Болезнь меланома: Важно знать! Меланома. — Онкологический кабинет — Отделения

Содержание

Важно знать! Меланома. — Онкологический кабинет — Отделения

Рак кожи сегодня является самым распространённым из всех видов рака. Меланома – злокачественная опухоль из пигментных клеток, составляет менее 5,0% всех случаев рака кожи, но имеет высокую смертность из-за агрессивности течения, быстрого роста и метастазирования, плохо поддаётся медикаментозному лечению, поэтому основным методом является хирургическое лечение.

По месту расположения меланома в 50,0% случаев возникает на ногах, 10,0 — 15,0% — руках, 20,0 -30,0% — туловище, 15,0 – 20,0% — лице и шее. У 50,0 – 80,0% больных меланома формируется на месте пигментных невусов. В 90,0% случаев развитие меланомы связано с воздействием ультрафиолетового излучения (солнечного и соляриев).

Причины и факторы риска возникновения меланомы:

Основная причина – появление дефекта в молекуле ДНК пигментной клетки (меланоците), что запускает механизм перерождения здоровой клетки в опухолевую.

Факторы риска:
  • воздействие ультрафиолетовых лучей. Имеет значение как длительность, так и интенсивность воздействия, кроме этого, имеют значения солнечные ожоги (даже перенесенные в детском возрасте)
  • генетическая предрасположенность у людей со светлой кожей: из-за недостатка синтеза меланина, у таких людей кожа плохо приспособлена к инсоляции
  • перенесённая в прошлом меланома у самого пациента, или у кровных родственников: отец, мать, братья или сёстры
  • возраст: чем старше человек, тем выше у него риск заболеть меланомой, т.к. в течение жизни на кожу оказывается многократное нежелательное воздействие и накапливаются клеточные поломки
  • половая принадлежность: по статистике мужчины страдают меланомой чаще, чем женщины. Болезнь у них протекает тяжелее, прогноз хуже, т.к. мужские половые гормоны андрогены стимулируют рост опухолевых клеток. Для женщин – риск длительный приём гормональных противозачаточных таблеток
  • пациенты с иммунодефицитом
  • частые травмы здоровых (доброкачественных) невусов
  • предраковые заболевания: меланоз Дюбрея, пигментная ксеродерма
  • особенности питания: риск увеличивается при употреблении в пищу большого количества животных жиров и белков.

Особые трудности в диагностике возникают при обследовании пациентов с подозрением на меланому глаза и беспигментную меланому.

Симптомы меланомы:
  • зуд, жжение, покалывание в области пигментного образования
  • выпадение волос с поверхности невуса
  • изменение цвета (быстрое): усиление пигментации, неравномерное окрашивание, участки разрушения пигмента (просветление)
  • увеличение в размере
  • появление эрозии на поверхности, трещин, выделение влаги, крови с поверхности невуса
  • появление «дочерних» родинок рядом
  • неровность краёв и уплотнение родинки
  • исчезновение рисунка
  • асимметрия невуса
  • неправильные границы
  • появление вокруг пигментного образования покраснения.
Диагностика меланомы:

Включает несколько обязательных этапов:

  • осмотр у врача (онколога или дерматолога)
  • дерматоскопия кожи
  • забор из подозрительного участка материала для цитологического исследования (при наличии раневой поверхности).

Дерматоскопия – исследование, которое делает прозрачным роговой слой эпидермиса и даёт увеличение в 10 раз. Врач может рассмотреть симметричность расположения пигмента, оценить границы, контуры, однородность образования.

Цитограмма – клеточный состав пигментного образования. Информативная ценность метода до 85,0%.

При получении данных за наличие меланомы, пациент в короткие сроки обследуется по стандартам для определения глубины поражения кожи (УЗИ кожи) и исключения отдалённого метастазирования (УЗИ/МРТ печени, КТ лёгких и т.д.) с последующей госпитализацией в специализированный стационар для лечения.

 

Меланома — диагностика и лечение заболевания, а также удаление меланомы в Саратове в Клинике доктора Парамонова.

Меланома – это вид онкологического заболевания кожи и считается одной из самых злокачественных опухолей. Меланоцит – пигментные клетки, из которых развивается меланома. По статистике в год происходит более 200 тыс. заболеваний и 65 тыс. смертей. В случае, когда болезнь обнаруживается на ранней стадии, ее лечение имеет благоприятный исход в 100% случаев.

Классификация меланом, её симптомы и причины возникновения

У меланомы существуют разные формы и симптомы. Если пациент увидел кровоточащую родинку или появился зуд в области ее расположения, то необходимо проконсультироваться с онкологом.

К формам меланомы относят коричневые или черные точки на коже, синяки или полоски под ногтевыми пластинами. Могут располагаться по всему телу: на лице, шее (злокачественные), на кистях и стопах (акральные лентигинозные). Отдельным формой являются беспигментные меланомы.

К основным симптомам меланомы относят зуд, кровотечение и боль в области родинки.

Также выявить меланому можно при помощи правила ABCDE, то есть распознание меланомы по асимметрии, границе, цвету и возвышению. Если один из этих показателей не в порядке необходимо обратиться к врачу.

Данное заболевание может появиться у любого человека, однако небольшая часть людей все же имеет повышенный риск для заболевания.

Меланома опасна для людей:

  • Со светлой кожей, у которой повышена чувствительность к ультрафиолетовым лучам;
  • при наличии на коже более 30 больших родинок;
  • если они получали солнечные ожоги, злоупотребляли солярием или долго находились под солнцем;
  • со слабой иммунной системой;
  • подвергшихся раку груди или щитовидной железы.

Стоит принять во внимание тот факт, что меланома — наследственное заболевание. Одной из главных причин возникновения этой болезни являются ультрафиолетовые лучи или солярий.

Лечение и профилактика меланомы

Чтобы понять на какой стадии находиться болезнь и каким способом её лучшего всего лечить, необходимо пройти тщательное обследование. Детальный осмотр всех родинок и пятен проходит при помощи специального оборудования – цифрового дерматоскопа. При обнаружении врачом меланомы родинка или пятно удаляется, при этом проводится биопсия удаленного материала. Ставит окончательный диагноз врач-патогистолог.

Биопсия совершенно безболезненная и быстрая процедура, которая может проводиться повторно. Помимо этого исследования пациент может пройти рентгенографию, компьютерную томографии, сдать необходимые анализы.

Для того чтобы определится с методикой лечения нужно учитывать глубину новообразования, наличие или отсутствие метастаз и общее здоровье больного.

Удаление новообразования производится хирургическим путем – эксцизионной биопсией. Помимо этого врач при лечении больного может назначить:

  • лимфаденэктомию (удаление лимфатических узлов),
  • иммунотерапию (поддержание при помощи лекарств иммунитета),
  • химиотерапию (использование лекарств, которые борются с раком),
  • лучевую терапию,
  • паллиативную помощь, которую используют на последней стадии раковой опухоли.

Чтобы обезопасить себя от возникновения меланомы необходимо выполнять несколько простых правил:

  • Не находится долгое время под прямыми лучами солнца или в солярии.
  • Не находится долго в жарких странах.
  • Не травмировать и не царапать родинки.
  • Регулярно консультироваться у врача дерматоонколога.

Записаться на консультацию по вопросам диагностики или лечения меланомы можно по телефону 8 (8452) 66-03-03. Наши специалисты всегда готовы прийти вам на помощь.

Что такое меланома: понятие, виды и правила определения

06.06.2019

Диагностика родинок: Современный подход

«Чем больше на коже человека родинок, тем он счастливее»-это высказывание мы неоднократно слышали, не так ли ? Но правда ли это?…

На сегодняшний день современная медицина полностью отрицает данный постулат. Если же человек имеет на коже больше 50 родинок,он имеет риск заболеть раком кожи или меланомой. Каждый человек  на теле имеет родинки(невусы), но не все они безопасны. Любое видоизменение родинки должно насторожить и является причиной обратиться к врачу дерматологу-онкологу.

Обладая определенными знаниями и навыками диагностики с точностью на 95 % можно определить доброкачественная ли родинка или это уже заболевание.

Каждый врач в своей практике встречает диагнозы,  предположив которые хочется ошибиться. В моей специализации — это меланома. Агрессивная ,непредсказуемая ,злокачественная опухоль кожи. Она уносит тысячи жизней, тем самым заставляя задуматься над новыми методами диагностики и лечения. Заболеваемость меланомой одна из наиболее изучаемых научных тем в медицинском мире.

Итак, в чем же причина возникновения меланомы? Как ее предотвратить и во время выявить у себя и своих близких.

Кожа — это визуальный орган, поэтому каждый человек способен обнаружить на своем теле подозрительные симптомы. Меланома может образоваться на здоровом участке кожи или перерождаться из родинки (невуса).

Основная причина этого заболевания-воздействие ультрафиолетовых лучей (солнечного света). Чаще болеют мужчины. Излюбленная локализация этой опухоли у женщин-голени и бедра, а у мужчин-верхний плечевой пояс и спина.

Существует алгоритм осмотра новообразования кожи, который поможет каждому человеку самостоятельно выявить у себя опасною родинку.

Алгоритм ABCDE:

  • A (asymmetry) -асcиметрия новообразования (родинки)
  • B (borders)-неровные края с зазубринами
  • С (color)-цвет (неоднородный)
  • D (diametr)-размер родинки более 0,6 см
  • E (evolution)-изменения размера,цвета,формы
  • Если вы обнаружуили у себя подобные признаки, следует обратиться к врачу дерматологу-онкологу.

Наиболее современными методами диагностики является дерматоскопия и ультразвуковое исследование новообразований кожи. Эти методы позволяют доктору поставить наиболее правильный диагноз.

Итак, подробнее..

Дерматоскопия-это метод диагностики, позволяющий рассмотреть родинку под большим увеличением и увидеть в ее структуре атипичные элементы. Этот метод не имеет противопоказаний, не требует повреждения кожи , можно проводить беременным и детям. Имеет достоверность 90 %.

Ультразвуковое исследование кожи(УЗИ)- совершенно новая методика, позволяющая абсолютно точно определить, на какой глубине расположена родинка (невус) и особенности ее структуры.

Эти два метода позволяют обследовать кожу пациента безболезненно, не нанося вред здоровью, достоверно поставить диагноз и определиться с тактикой ведения пациента.

Поставив предварительный диагноз принимается решение либо наблюдать новообразование кожи, либо удалять. На сегодняшний день существуют следующий методы удаления: хирургическое иссечение, лазерная и радиоволновая деструкция.

Также следует отметить , что необходимо проводить гистологическое исследование для подтверждения диагноза. Современная статистика «кричит» о росте онкопатологии кожи с каждым днем во всем мире, поэтому ранняя диагностика и профилактика рака кожи-это единственный способ уберечь себя и свою семью от болезни.

Запомните, диагностировать и удалять новообразования кожи имеет право только ВРАЧ, владеющий специальными навыками.

День диагностики меланомы — БУЗОО Городская поликлиника №9

В мае уже в 8-й раз в России пройдет День диагностики меланомы. Дни ме­лано­мы приз­ва­ны об­ра­тить вни­мание об­щест­ва на по­тен­ци­аль­но смер­тель­ное за­боле­вание, ко­торое очень лег­ко из­ле­чить на ран­ней ста­дии его раз­ви­тия.

 Де­визом этой ак­ции впол­не мог­ло бы стать из­ре­чение Гип­покра­та: «За­боле­вание лег­че пре­дотв­ра­тить, чем из­ле­чить». Прив­лечь вни­мание об­щест­ва к сво­ему здо­ровью, к про­филак­ти­ке и ран­ней ди­аг­ности­ке гроз­но­го он­ко­логи­чес­ко­го за­боле­вания — ос­новная за­дача.

Заболеваемость меланомой постоянно растет. В 1999 году при поддержке Европейской Академии дерматологии и венерологии был создан комитет «Евромеланома». Его миссией стало активное выявление людей, страдающих меланомой или подверженных факторам риска ее развития. С 2000 года в 14-ти европейских странах стартовал проект «День диагностики меланомы», во время проведения которого дерматологи проводят бесплатные осмотры пациентов. Россия присоединилась к проекту в 2007 году.

Прак­ти­ка сви­детель­ству­ет о том, что жи­тели ма­ло ин­форми­рова­ны о при­чинах и пер­вых приз­на­ках за­боле­вания, а так­же о воз­можнос­ти его про­филак­ти­ки.

Меланома – одна из самых злокачественных опухолей человека, обладающая быстрым и агрессивным течением. В случае несвоевременной диагностики она может привести к летальному исходу. Опухоль возникает из меланоцитов – пигментных клеток кожи.

Это за­боле­вание в он­ко­логии счи­та­ет­ся нас­то­ящей «ра­ковой ца­рицей», бес­по­щад­ной и ко­вар­ной. Лю­бая ро­дин­ка (не­вус) или пиг­мент­ное пят­но – это сла­бые мес­та ко­жи. Имен­но их и вы­бира­ет в 80 % слу­ча­ев ме­лано­ма, что­бы за­мас­ки­ровать­ся, спря­тать­ся. Лю­бая ро­дин­ка мо­жет стать плац­дармом для воз­никно­вения ме­лано­мы ко­жи.

Ме­лано­ма ко­жи предс­тав­ля­ет со­бой за­боле­вание, ко­торое мож­но ди­аг­ности­ровать на ран­них ста­ди­ях при обыч­ном ос­мотре кож­ных пок­ро­вов. Но сто­ит за­пус­тить бо­лезнь, и из­ле­чить ее прак­ти­чес­ки не удаст­ся.

Нес­мотря на всю опас­ность это­го смер­тель­но­го за­боле­вания, ме­лано­му очень лег­ко из­ле­чить на ран­ней ста­дии его раз­ви­тия. 

 

Единс­твен­ная стра­тегия борь­бы с ме­лано­мой — ка­чест­вен­ная про­филак­ти­ка!


 

Меланома — ИнтраМед

Несколько слов о раке кожи!

Тревожная статистика нескольких последних лет: на Северо-Западе России стабильно растет заболеваемость раком кожи. Такие его виды, как меланома, базалиома и плоскоклеточный рак, начали диагностировать у молодых пациентов самого активного и трудоспособного возраста.

 

Что собой представляет рак кожи, в частности, самая известная его форма – меланома?

Рак кожи – одна из наиболее распространённых форм среди всех видов рака, а в случае с меланомой – и самой опасной. Это обусловлено высокой скоростью развития меланомы, образованием метастазов уже через короткое время. После этого победить болезнь становится крайне сложно. Из отличительных особенностей современного рака кожи следует выделить тот факт, что меланома стала чаще диагностироваться у людей в возрасте 15-40 лет, то есть в том возрасте, когда человек совсем не ждет беды.

Главным фактором риска являются пигментные родинки, которые есть на теле практически каждого человека. Именно они в процессе жизни могут переродиться в меланому. Это происходит под действием ряда негативных процессов:

Традиционно, это воздействие ультрафиолетового излучения. Особенно оно опасно в дневные часы, когда сила излучения максимальна. И будет заблуждением считать, что эта проблема касается только тех, кто много и неумеренно загорает. Установлено, что меланома очень часто развивается в тех местах, которые основную часть времени находятся под одеждой (в том числе спина, грудь, бедра, подошвы ног и другие). Объясняется это просто – УФ излучение имеет свойство как бы аккумулироваться в организме человека, впоследствии проявляя себя злокачественным новообразованием.

В этом смысле очень опасны солнечные ожоги, в том числе и те, которые были получены в детском возрасте.

Кроме того, в последнее время особенно остро встает вопрос питания. Современный ритм жизни накладывает отпечатки на то, что и как мы едим. Здесь стоит насторожиться тем, кто употребляет в пищу много мяса (животных жиров), чей рацион беден свежими фруктами, овощами и зеленью (источниками витаминов А и С).

Также к факторам риска относятся любые, даже незначительные, механические травмы родимых пятен.

Пока еще нет достоверных сведений, что прием оральных контрацептивов и эстрогенных препаратов (при женской менопаузе) повышает риск меланомы и других форм кожного рака, но такая точка зрения тоже существует.

 

Кто находится в «группе риска» заболеванием раком кожи?

Обратить особое внимание на эту проблему рекомендовано в первую очередь тем людям, у кого присутствует так называемый наследственный фактор. Если у близких родственников (прежде всего родителей) диагностировалась меланома – это повышает риск ее развития и у вас, к сожалению.

Дальше – все, у кого низкий уровень пигментации. Это блондины, люди с голубыми глазами, бледной кожей, которая практически мгновенно краснеет при загаре. Обычно они знают о своей особенности и ограничивают пребывание на открытом солнце. Сюда же относятся и обладатели большого количества веснушек и рыжеволосые.

Из биологических факторов необходимо отметить сниженный уровень иммунитета (когда это носит системный характер, а не вследствие краткосрочной болезни) и расстройства эндокринной системы (аномально высокое содержание половых гормонов и мелатонина).

Из социальных причин стоит выделить место работы человека. Повышенный уровень образования рака кожи характерен для лиц, занятых во вредном производстве: химическая и нефтеперерабатывающая промышленность, лакокрасочное производство, также электронная промышленность и сфера телекоммуникаций. Всё, что связано с производством разного рода пластмасс, резины.

 

Можно ли как-то предупредить развитие рака кожи?

Безусловно. В этом состоит одна из его особенностей – высокие возможности по профилактике образования. Исходя из основных факторов риска (УФ излучение и «перерождение» родинок), профилактику можно разделить на две основные группы:

Внимательно относится к пребыванию на открытом солнце. Максимально ограничить его (а лучше вообще исключить) в пик излучения ультрафиолета – с 11 утра и до 4-5 часов дня. Если находиться на солнце все же приходится – пользуйтесь специальными средствами с высоким уровнем защиты (индекс SPF30-50+). Людям с очень светлой, бледной кожей загар лучше вообще исключить. Это же относится и к солярию – в умеренных дозах ультрафиолет даже полезен, а при переизбытке наносит непоправимый вред. Пользуйтесь солярием строго ограниченное время, соблюдая все правила.

Вторая группа – это профилактика изменений в родимых пятнах. Здесь следует стараться избегать механических повреждений, трения об одежду, отрыва выступающих над поверхностью кожи папиллом. Ни в коем случае нельзя самостоятельно пытаться удалить родинку! Это должен делать только специалист в медицинском учреждении. Кроме того, необходимо проводить регулярный осмотр своего тела на предмет новых образований или изменения уже существующих. Особо опасно резкое увеличение в размерах старых родинок и пятен, а также изменение их формы, цвета или рельефа. Лучше всего проходить осмотр у дерматолога хотя бы раз в год, ведь врач сможет назначить дополнительные исследования при подозрении на какие-либо негативные процессы. Пациентам с большим количеством родинок следует посещать дерматолога не реже 2-х раз в год.

 

На какие изменения человек должен обратить внимание в первую очередь при самостоятельном осмотре?

Насторожиться (вернее, сразу обратиться к специалисту) следует в том случае, когда происходит рост старой родинки в размерах или новая родинка растет ускоренными темпами. Меланому, среди прочего, отличает неровный контур, прерывистые края, неравномерная окраска (когда родинка или пятно в одних местах темнее, чем в других).

Естественно, следует бить тревогу, если вы обнаружите кровоточивость, образование язвочек или узелков вокруг или в теле родинки. Кроме того, при злокачественных процессах отмечаются выпадение волосков из этой области, зуд и воспаление кожи по краям образования.

Самыми распространенными частями тела, на которых образуется меланома, являются голова, спина (в первую очередь у мужчин), подошвы стоп, грудь, ноги (особенно голени у женщин), руки и ладони. Для осмотра труднодоступных мест лучше воспользоваться помощью близкого человека, а ещё правильнее будет обратиться к врачу.

В заключение необходимо сказать, что рак кожи, как никакое другое заболевание, подпадает под определение: предупредить легче, чем вылечить. Если вы обнаружили, что ваша старая родинка изменилась в размерах, заметили покраснение кожи или кровоточивость, чувствуете какие-то неприятные ощущения в месте образования – не тяните, обращайтесь к специалисту. Визуальный осмотр опытного врача, а при необходимости и проведение метода дерматоскопии (исследование глубоких структур родинки специальным прибором, не видимых глазом) в нашем медицинском центре, а также проведение необходимых исследований и анализов способны своевременно диагностировать заболевание на начальной стадии, когда лечение будет наиболее эффективным!

Плахов В. Н.

Меланома – лечение в клинике Майо

Лечение меланомы в клинике Мэйо

Почему стоит выбрать клинику Мэйо

Врачи клиники Мэйо имеют большой опыт в оказании комплексной помощи людям с меланомой.

Группа медицинского обслуживания вашей клиники Мэйо

В клинике Мэйо вы получите скоординированную помощь от группы врачей и медицинских работников. Врачи клиники Майо работают вместе, чтобы предоставить вам наилучший уход, соответствующий вашим потребностям.

В состав вашей команды по уходу могут входить дерматологи, онкологи, патологоанатомы, общие хирурги, пластические и реконструктивные хирурги и другие специалисты, если это необходимо.

Усовершенствованная диагностика и лечение

Врачи клиники Мэйо имеют доступ к новейшим методам диагностики и инновациям в лечении, чтобы улучшить уход за людьми с меланомой.

Хирургические патологоанатомы и дерматопатологи клиники Майо пользуются уважением за их опыт в определении стадии, глубины и тяжести меланомы, что имеет решающее значение для выбора наиболее подходящей комбинации лечения.

Врачи клиники Майо будут работать с вами, чтобы рассмотреть все ваши варианты лечения и выбрать лечение, которое лучше всего соответствует вашим потребностям и целям. Спектр лечения, предлагаемого людям с меланомой, включает хирургию, химиотерапию, лучевую терапию, таргетную терапию и иммунотерапию.

Программа исследования меланомы в клинике Майо объединяет научные открытия и клиническое воплощение в единое целое, направленное на улучшение жизни людей с меланомой.

Опыт клиники Майо и истории пациентов

Наши пациенты говорят нам, что качество их взаимодействия, наше внимание к деталям и эффективность их посещений означают заботу о здоровье, которой они никогда не испытывали.Посмотрите истории довольных пациентов клиники Майо.

Экспертиза и рейтинги

Врачи клиники Мэйо обладают знаниями и опытом для оказания всесторонней помощи людям с меланомой. В клинике Майо вы можете ожидать:

  • Индивидуальный уход. В клинике Мэйо междисциплинарная группа экспертов формирует команду по уходу за больными меланомой. Это гарантирует, что все ваши потребности будут удовлетворены.
  • Опыт, которому можно доверять. Врачи клиники Майо имеют большой опыт диагностики и лечения меланомы.
  • Экспертиза, признанная на национальном уровне. Онкологический центр Mayo Clinic соответствует строгим стандартам всестороннего онкологического центра Национального института рака, которые признают научное превосходство и многопрофильный подход, ориентированный на профилактику, диагностику и лечение рака.

Клиника Мэйо в Рочестере, штат Миннесота, клиника Мэйо в Фениксе/Скоттсдейле, штат Аризона, и клиника Мэйо в Джексонвилле, штат Флорида., входят в число лучших онкологических больниц по версии US News & World Report.

Местоположение, проезд и проживание

Клиника Мэйо имеет основные кампусы в Фениксе и Скоттсдейле, штат Аризона; Джексонвилл, Флорида; и Рочестер, Миннесота. Система здравоохранения клиники Мэйо имеет десятки отделений в нескольких штатах.

Для получения дополнительной информации о посещении клиники Майо выберите свое местоположение ниже:

Расходы и страхование

Клиника Мэйо сотрудничает с сотнями страховых компаний и является сетевым поставщиком медицинских услуг для миллионов людей.

В большинстве случаев клиника Майо не требует направления врача. Некоторые страховщики требуют направлений или могут иметь дополнительные требования к определенному медицинскому обслуживанию. Все назначения назначаются в соответствии с медицинской необходимостью.

Узнайте больше о приемах в клинике Майо.

Пожалуйста, свяжитесь со своей страховой компанией, чтобы проверить медицинское страхование и получить все необходимые разрешения до вашего визита. Часто номер службы поддержки клиентов вашей страховой компании указан на обратной стороне вашей страховой карты.

Дополнительная информация о выставлении счетов и страховании:

Клиника Майо в Аризоне, Флориде и Миннесоте

Система здравоохранения клиники Мэйо

20 января 2022 г.

Меланома | Nature Reviews Disease Primers

  • Schadendorf, D. & Hauschild, A. Меланома в 2013 г.: Меланома — успех продолжается. Nature Rev. Clin. Онкол. 11 , 75–76 (2014).

    Артикул КАС Google ученый

  • Лоуренс М.С. и др. . Мутационная гетерогенность при раке и поиск новых генов, ассоциированных с раком. Природа 499 , 214–218 (2013).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Si, L., Wang, X. & Guo, J. Генотипирование меланомы слизистой оболочки. Подбородок. клин. Онкол. 3 , 27 (2014).

    Google ученый

  • Де Анджелис, Р. и др. . Выживаемость при раке в Европе в 1999–2007 гг. по странам и возрастным группам: результаты EUROCARE—5 — популяционное исследование. Ланцет Онкол. 15 , 23–34 (2014).

    Артикул Google ученый

  • Пфлюгфельдер, А. и др. . Злокачественная меланома S3-руководство «Диагностика, терапия и последующее наблюдение меланомы». Дж. Дтч. Дерматол. Гэс. 11 (Прил. 6), 1–116, 1–126 (2013).

    ПабМед Google ученый

  • Garbe, C. & Bauer, J. in Dermatology 3rd edn (eds Bolognia, JL, Jorizzo, JL & Schaffer, JV) 1885–1914 (Elsevier, 2012).

    Google ученый

  • Эрдманн, Ф. и др. . Международные тенденции заболеваемости злокачественной меланомой за 1953–2008 гг. — последние поколения подвержены более высокому или более низкому риску? Междунар.Дж. Рак 132 , 385–400 (2013). Документ, описывающий уровень заболеваемости меланомой в мире.

    Артикул КАС Google ученый

  • Геллер, А. С. и др. . Эпидемия меланомы: анализ данных регистра опухолей Коннектикута за шесть десятилетий. Дж. Клин. Онкол. 31 , 4172–4178 (2013).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Гарбе, К.& Leiter, U. Эпидемиология и тенденции меланомы. клин. Дерматол. 27 , 3–9 (2009).

    Артикул Google ученый

  • Макки, Р. М., Хаушильд, А. и Эггермонт, А. М. Эпидемиология инвазивной меланомы кожи. Энн. Онкол. 20 (Прил. 6), vi1–vi7 (2009).

    ПабМед Google ученый

  • Хаузауэр, А.К., Светтер, С. М., Кокберн, М. Г. и Кларк, К. А. Рост заболеваемости меланомой среди девочек-подростков и молодых женщин в Калифорнии: тенденции в зависимости от социально-экономического статуса и воздействия УФ-излучения. Арх. Дерматол. 147 , 783–789 (2011).

    Артикул Google ученый

  • Breitbart, E.W. и др. . Систематический скрининг рака кожи в Северной Германии. Дж. Ам. акад. Дерматол. 66 , 201–211 (2012).

    Артикул Google ученый

  • Яннакон, М. Р., Юлден, Д. Р., Бааде, П. Д., Эйткен, Дж. Ф. и Грин, А. С. Тенденции заболеваемости меланомой и выживаемость среди подростков и молодых людей в Квинсленде, Австралия. Междунар. Дж. Рак 136 , 603–609 (2014).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Czarnecki, D. Заболеваемость меланомой растет среди восприимчивого молодого населения Австралии. Акта Дерм. Венереол. 94 , 539–541 (2014).

    Артикул Google ученый

  • Downing, A., Yu, X. Q., Newton-Bishop, J. & Forman, D. Тенденции в прогностических факторах и выживаемости при кожной меланоме в Йоркшире, Великобритания, и Новом Южном Уэльсе, Австралия, в период с 1993 по 2003 год. Int . Дж. Рак 123 , 861–866 (2008).

    Артикул КАС Google ученый

  • Ливингстон, Э. и др. . Первый проспективный популяционный анализ, посвященный реальной практике диагностики, лечения и наблюдения меланомы. евро. Дж. Рак 47 , 1977–1989 (2011).

    Артикул Google ученый

  • Гандини С. и др. . Метаанализ факторов риска меланомы кожи: II. Воздействие солнца. евро. Дж. Рак 41 , 45–60 (2005).

    Артикул Google ученый

  • Гандини, С. и др. . Метаанализ факторов риска меланомы кожи: I. Распространенные и атипичные невусы. евро. Дж. Рак 41 , 28–44 (2005). Документ, описывающий связь воздействия УФ-излучения, количества меланоцитарных родинок и развития меланомы.

    Артикул Google ученый

  • Boniol, M., Autier, P., Boyle, P. & Gandini, S. Меланома кожи, связанная с использованием солярия: систематический обзор и метаанализ. БМЖ 345 , е4757 (2012). Систематический обзор и метаанализ, который связывает использование солярия с развитием меланомы кожи.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Гандини С. и др. . Меланома, связанная с использованием солярия и поведением в поисках загара: итальянское исследование. евро. Дж. Дерматол. 24 , 35–40 (2014).

    ПабМед Google ученый

  • Бернет, Н.G., Jefferies, S.J., Benson, R.J., Hunt, D.P. & Treasure, F.P. Годы жизни, потерянные из-за рака, являются важным показателем бремени населения и должны учитываться при распределении средств на исследования. Бр. Дж. Рак 92 , 241–245 (2005).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Joosse, A. и др. . Превосходный исход у женщин с меланомой кожи I/II стадии: объединенный анализ четырех исследований фазы III Европейской организации по исследованию и лечению рака. Дж. Клин. Онкол. 30 , 2240–2247 (2012).

    Артикул Google ученый

  • Joosse, A. и др. . Пол является независимым прогностическим показателем выживаемости и выживаемости без рецидивов/без прогрессирования меланомы с метастазами III–IV стадий: объединенный анализ пяти европейских организаций по изучению и лечению рака, рандомизированных контролируемых испытаний. Дж. Клин. Онкол. 31 , 2337–2346 (2013).

    Артикул Google ученый

  • Bastian, B.C. Молекулярная патология меланомы: интегрированная таксономия меланоцитарной неоплазии. год. Преподобный Патол. 9 , 239–271 (2014).

    Артикул КАС Google ученый

  • Фитцджеральд, М. Г. и др. . Распространенность мутаций зародышевой линии в p16, 19ARF и CDK4 при семейной меланоме: анализ клинической популяции. Проц. Натл акад. науч. США 93 , 8541–8545 (1996).

    Артикул КАС Google ученый

  • Гольдштейн, А. М. и др. . Гены предрасположенности к меланоме высокого риска и рак поджелудочной железы, опухоли нервной системы и увеальная меланома в GenoMEL. Рак Res. 66 , 9818–9828 (2006).

    Артикул КАС Google ученый

  • Чин, Л., Garraway, L.A. & Fisher, D.E. Злокачественная меланома: генетика и терапия в геномную эру. Гены Дев. 20 , 2149–2182 (2006).

    Артикул КАС Google ученый

  • Шеппард, К. Э. и Макартур, Г. А. Регулятор клеточного цикла CDK4: новая терапевтическая мишень при меланоме. клин. Рак рез. 19 , 5320–5328 (2013).

    Артикул КАС Google ученый

  • Цзо Л. и др. . Мутации зародышевой линии в связывающем домене p16INK4a CDK4 при семейной меланоме. Нац. Жене. 12 , 97–99 (1996).

    Артикул КАС Google ученый

  • Визнер, Т. и др. . Мутации зародышевой линии в BAP1 предрасполагают к меланоцитарным опухолям. Нац. Жене. 43 , 1018–1021 (2011).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Роблес-Эспиноза, К.Д. и др. . POT1 варианты с потерей функции предрасполагают к семейной меланоме. Нац. Жене. 46 , 478–481 (2014).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ши, Дж. и др. . Редкие миссенс-варианты в POT1 предрасполагают к семейной злокачественной меланоме кожи. Нац. Жене. 46 , 482–486 (2014).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Эггермонт, А.М. М., Спатц А. и Роберт К. Меланома кожи. Ланцет 383 , 816–827 (2014).

    Артикул КАС Google ученый

  • Гаврилюк, Э. Б. и Цао, Х. Меланома: клинические особенности и понимание генома. Гавань Колд Спринг. Перспектива. Мед. 4 , a015388 (2014).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Уорд, К.А., Лазович Д. и Хордински М.К. Восприимчивость к меланоме зародышевой линии и прогностические гены: обзор литературы. Дж. Ам. акад. Дерматол. 67 , 1055–1067 (2012).

    Артикул Google ученый

  • Раймонди, С. и др. . Варианты MC1R, меланома и фенотип рыжего цвета волос: метаанализ. Междунар. Дж. Рак 122 , 2753–2760 (2008).

    Артикул КАС Google ученый

  • Гарсия-Боррон, Х.C., Санчес-Лаорден, Б.Л. и Хименес-Сервантес, C. Структура рецептора меланокортина-1 и функциональная регуляция. Пигментная ячейка Res. 18 , 393–410 (2005).

    ПабМед Google ученый

  • Garraway, L. A. и др. . Интегративный геномный анализ идентифицирует MITF как онкоген выживания линии, амплифицированный при злокачественной меланоме. Природа 436 , 117–122 (2005).

    Артикул КАС Google ученый

  • Ходис, Э. и др. . Ландшафт драйверных мутаций меланомы. Cell 150 , 251–263 (2012).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Александров Л.Б. и др. . Признаки мутационных процессов при раке человека. Природа 500 , 415–421 (2013).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Бергер, М. Ф. и др. . Секвенирование генома меланомы выявило частые мутации PREX2 . Природа 485 , 502–506 (2012).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Краутхаммер, М. и др. . Секвенирование экзома идентифицирует повторяющиеся соматические мутации RAC1 при меланоме. Нац. Жене. 44 , 1006–1014 (2012). Ссылки 39, 41 и 42 являются знаковыми документами, описывающими мутационный ландшафт меланомы.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Флаэрти, К. Т., Ходи, Ф. С. и Фишер, Д. Э. От генов к лекарствам: целевые стратегии лечения меланомы. Нац. Преподобный Рак 12 , 349–361 (2012).

    Артикул КАС Google ученый

  • Камб А.Роль регулятора клеточного цикла при наследственном и спорадическом раке. Гавань Колд Спринг. Симп. Квант. биол. 59 , 39–47 (1994).

    Артикул КАС Google ученый

  • Hussussian, CJ et al . Мутации p16 зародышевой линии при семейной меланоме. Нац. Жене. 8 , 15–21 (1994).

    Артикул КАС Google ученый

  • Квонг, Л.N. и др. . Онкогенная передача сигналов NRAS по-разному регулирует выживаемость и пролиферацию при меланоме. Нац. Мед. 18 , 1503–1510 (2012).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Якоб, Дж. А. и др. . Статус мутации NRAS является независимым прогностическим фактором при метастатической меланоме. Рак 118 , 4014–4023 (2012).

    Артикул КАС Google ученый

  • Гриванк, К.Г. и др. . Генетические изменения и персонализированная медицина при меланоме: прогресс и перспективы на будущее. Дж. Натл. Рак инст. 106 , djt435 (2014).

    Артикул Google ученый

  • Van Raamsdonk, CD и др. . Мутации GNA11 при увеальной меланоме. Н. англ. Дж. Мед. 363 , 2191–2199 (2010).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Нунан, Ф. П. и др. . Для индукции меланомы ультрафиолетовым излучением А, но не ультрафиолетовым излучением В, требуется пигмент меланин. Нац. коммун. 3 , 884 (2012).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Лито, П., Розен Н. и Солит Д. Б. Адаптация опухоли и резистентность к ингибиторам RAF. Нац. Мед. 19 , 1401–1409 (2013).

    Артикул КАС Google ученый

  • МакАртур, Г. А. и др. . Безопасность и эффективность вемурафениба при BRAF V600E и BRAF V600K с положительной мутацией меланомы (BRIM-3): расширенное наблюдение фазы 3, рандомизированное, открытое исследование. Ланцет. Онкол. 15 , 323–332 (2014).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хаушильд, А. и др. . Дабрафениб в метастатической меланоме с мутацией BRAF : многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование 3 фазы. Ланцет 380 , 358–365 (2012).

    Артикул КАС Google ученый

  • Флаэрти, К.Т. и др. . Комбинированное ингибирование BRAF и MEK при меланоме с мутациями BRAF V600. Н. англ. Дж. Мед. 367 , 1694–1703 (2012).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Рибас А. и др. . Комбинация вемурафениба и кобиметиниба у пациентов с распространенной меланомой с мутацией BRAF V600: исследование фазы 1b. Ланцет. Онкол. 15 , 954–965 (2014).

    Артикул КАС Google ученый

  • Hartsough, E., Shao, Y. & Aplin, A.E. Повторный взгляд на устойчивость к ингибиторам RAF. Дж. Инвест. Дерматол. 134 , 319–325 (2014).

    Артикул КАС Google ученый

  • Roesch, A. Неоднородность и пластичность опухоли как неуловимые факторы устойчивости к ингибированию пути MAPK при меланоме. Онкоген http://dx.doi.org/10.1038/onc.2014.249 (2014).

  • Ши, Х. и др. . Секвенирование полного экзома меланомы идентифицирует V600E B-RAF приобретенную резистентность к ингибитору B-RAF, опосредованную амплификацией. Нац. коммун. 3 , 724 (2012).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Пуликакос П.И. и др. . Резистентность к ингибиторам RAF опосредуется димеризацией аберрантно сплайсированного BRAF(V600E). Природа 480 , 387–390 (2011).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Йоханнессен, К. М. и др. . COT стимулирует устойчивость к ингибированию RAF посредством реактивации киназного пути MAP. Природа 468 , 968–972 (2010).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Монтагут, К. и др. . Повышенный уровень CRAF как потенциальный механизм приобретенной устойчивости к ингибированию BRAF при меланоме. Рак Res. 68 , 4853–4861 (2008).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Назарян Р. и др. . Меланомы приобретают устойчивость к ингибированию B-RAF(V600E) за счет активации RTK или N-RAS. Природа 468 , 973–977 (2010).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Сан, К. и др. . Обратимая и адаптивная устойчивость к ингибированию BRAF(V600E) при меланоме. Природа 508 , 118–122 (2014).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Вильянуэва, Дж. и др. . Приобретенная устойчивость к ингибиторам BRAF, опосредованная переключением киназы RAF при меланоме, может быть преодолена путем совместного нацеливания на MEK и IGF-1R/PI3K. Раковая клетка 18 , 683–695 (2010).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Михалоглу, К. и др. . BRAF E600 — связанная со старением остановка клеточного цикла невусов человека. Природа 436 , 720–724 (2005).

    Артикул КАС Google ученый

  • Гаффал, Э. и др. . Воздействие УФ-В на новорожденных ускоряет рост меланомы и усиливает отдаленные метастазы у мышей Hgf-Cdk4 R24C C57BL/6. Междунар. Дж. Рак 129 , 285–294 (2011).

    Артикул КАС Google ученый

  • Лысый, Т. и др. . Индуцированное ультрафиолетовым излучением воспаление способствует ангиотропизму и метастазированию меланомы. Природа 507 , 109–113 (2014).

    Артикул КАС Google ученый

  • Вирос, А. и др. . Ультрафиолетовое излучение ускоряет меланомагенез, вызванный BRAF, воздействуя на TP53. Природа 511 , 478–482 (2014).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Митра, Д. и др. . Независимый от ультрафиолетового излучения путь к канцерогенезу меланомы на фоне светлой кожи с рыжими волосами. Природа 491 , 449–453 (2012).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Данкорт, Д. и др. . Braf V600E взаимодействует с потерей Pten, вызывая метастатическую меланому. Нац. Жене. 41 , 544–552 (2009).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Цао, Х., Goel, V., Wu, H., Yang, G. & Haluska, F.G. Генетическое взаимодействие между мутациями NRAS и BRAF и инактивацией PTEN/MMAC1 при меланоме. Дж. Инвест. Дерматол. 122 , 337–341 (2004).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Натансон К.Л. и др. . Генетический анализ опухолей у пациентов с метастатической меланомой, получавших ингибитор BRAF дабрафениб (GSK2118436). клин. Рак рез. 19 , 4868–4878 (2013).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Пардолл, Д. М. Блокада иммунных контрольных точек при иммунотерапии рака. Нац. Преподобный Рак 12 , 252–264 (2012).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Топалян С.Л. и др. . Выживаемость, длительная ремиссия опухоли и долгосрочная безопасность у пациентов с запущенной меланомой, получающих ниволумаб. Дж. Клин. Онкол. 32 , 1020–1030 (2014).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Волчок, Дж. Д. и др. . Ниволумаб плюс ипилимумаб при распространенной меланоме. Н. англ. Дж. Мед. 369 , 122–133 (2013).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Уманский В.и Севко А. Иммуносупрессия, вызванная меланомой, и ее нейтрализация. Семин. Рак биол. 22 , 319–326 (2012).

    Артикул КАС Google ученый

  • Перепел, Д. Ф. и Джойс, Дж. А. Микроокружающая регуляция прогрессирования опухоли и метастазирования. Нац. Мед. 19 , 1423–1437 (2013).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Дамский В.Э., Теодосакис, Н. и Бозенберг, М. Метастаз меланомы: новые концепции и развивающиеся парадигмы. Онкоген 33 , 2413–2422 (2014).

    Артикул КАС Google ученый

  • Хюземанн, Ю. и др. . Системное распространение является ранней стадией рака молочной железы. Раковая клетка 13 , 58–68 (2008).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кляйн, К.А. Параллельное прогрессирование первичных опухолей и метастазов. Нац. Преподобный Рак 9 , 302–312 (2009).

    Артикул КАС Google ученый

  • Бернардс, Р. и Вайнберг, Р. А. Головоломка с прогрессом. Природа 418 , 823 (2002).

    Артикул КАС Google ученый

  • Gartner, J. J. и др. . Сравнительное экзомное секвенирование метастатических поражений дает представление о мутационном прогрессировании меланомы. BMC Genomics 13 , 505 (2012).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Pleasance, E. D. и др. . Полный каталог соматических мутаций генома рака человека. Природа 463 , 191–196 (2010).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Турайлич, С. и др. . Полногеномное секвенирование первичных и метастатических акральных меланом. Рез. генома. 22 , 196–207 (2012).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Мичем, К. Э. и Моррисон, С. Дж. Неоднородность опухоли и пластичность раковых клеток. Природа 501 , 328–337 (2013).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Реш, А. и др. . Для непрерывного роста опухоли требуется временно обособленная субпопуляция клеток меланомы с медленным циклом. Cell 141 , 583–594 (2010).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Реш, А. и др. . Преодоление внутренней множественной лекарственной устойчивости при меланоме путем блокирования митохондриальной дыхательной цепи медленно циклирующих клеток JARID1B high . Раковая клетка 23 , 811–825 (2013).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Рамирес, Р. Д. и др. . Прогрессирующее увеличение активности теломеразы от доброкачественных меланоцитарных состояний до злокачественной меланомы. Неоплазия 1 , 42–49 (1999).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Рудольф П. и др. . Активность теломеразы в меланоцитарных поражениях: потенциальный маркер биологии опухоли. утра. Дж. Патол. 156 , 1425–1432 (2000).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хорн, С. и др. . Мутации промотора TERT при семейной и спорадической меланоме. Наука 339 , 959–961 (2013).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хуанг Ф.W. и др. . Часто повторяющиеся мутации промотора TERT при меланоме человека. Наука 339 , 957–959 (2013).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Гриванк, К. Г. и др. . Статус мутации промотора TERT как независимого прогностического фактора меланомы кожи. Дж. Натл. Рак инст. 106 , дю246 (2014).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хартман М.L. & Czyz, M. Антиапоптотические белки на страже выживания клеток меланомы. Рак Летт. 331 , 24–34 (2013).

    Артикул КАС Google ученый

  • Лю Дж., Фукунага-Калабис М., Ли Л. и Херлин М. Активация путей развития меланоцитов и меланомы. Арх. Биохим. Биофиз. 563C , 13–21 (2014).

    Артикул КАС Google ученый

  • Кертин Дж.А. и др. . Различные наборы генетических изменений при меланоме. Н. англ. Дж. Мед. 353 , 2135–2147 (2005).

    Артикул КАС Google ученый

  • Макферсон, М. и др. . Представление и обнаружение инвазивной меланомы в группе высокого риска. Дж. Ам. акад. Дерматол. 54 , 783–792 (2006).

    Артикул Google ученый

  • Брэди, М.С. и др. . Закономерности выявления у больных меланомой кожи. Рак 89 , 342–347 (2000).

    Артикул КАС Google ученый

  • Criscione, V.D. & Weinstock, MA. Тенденции толщины меланомы в США, 1988–2006 гг. Дж. Инвест. Дерматол. 130 , 793–797 (2010).

    Артикул КАС Google ученый

  • Ардженциано, Г. и др. . Точность обнаружения меланомы: 10-летнее многоцентровое исследование. Дж. Ам. акад. Дерматол. 67 , 54–59 (2012).

    Артикул Google ученый

  • Маргхуб, А. А. и Скоуп, А. Сложность диагностики меланомы. Дж. Инвест. Дерматол. 129 , 11–13 (2009).

    Артикул КАС Google ученый

  • Вестергаард, М.Э., Макаскилл П., Холт П.Е. и Мензис С.В. Дерматоскопия в сравнении с осмотром невооруженным глазом для диагностики первичной меланомы: метаанализ исследований, проведенных в клинических условиях. Бр. Дж. Дерматол. 159 , 669–676 (2008). После исключения двух исключительных исследований этот метаанализ семи проспективных исследований с последовательно набранными пациентами показал, что дерматоскопия имеет относительное диагностическое отношение шансов 9,0 (95% ДИ 1,5–54,6; P = 0.03) для выявления первичной меланомы по сравнению с осмотром невооруженным глазом.

    КАС пабмед Google ученый

  • Карли, П. и др. . Добавление дерматоскопии к обычному осмотру невооруженным глазом при скрининге меланомы: рандомизированное исследование. Дж. Ам. акад. Дерматол. 50 , 683–689 (2004).

    Артикул Google ученый

  • Карли, П. и др. . Улучшение соотношения злокачественных и доброкачественных образований в иссеченных меланоцитарных поражениях в «эру дерматоскопии»: ретроспективное исследование 1997–2001 гг. Бр. Дж. Дерматол. 150 , 687–692 (2004).

    Артикул КАС Google ученый

  • Тромм, И. и др. . Доступность цифровой дерматоскопии в повседневной практике резко снижает количество удаленных меланоцитарных поражений: результаты обсервационного исследования. Бр. Дж. Дерматол. 167 , 778–786 (2012).

    Артикул КАС Google ученый

  • Киттлер Х. и др. . Идентификация клинически невыразительной начальной меланомы с помощью последовательной дерматоскопии. Арх. Дерматол. 142 , 1113–1119 (2006).

    Артикул Google ученый

  • Хенссле, Х. А. и др. . Результаты наблюдательного исследования: последующее наблюдение за атипичными невусами с помощью цифровой эпилюминесцентной микроскопии повышает чувствительность и шансы на успех традиционной дерматоскопии в обнаружении меланомы. Дж. Инвест. Дерматол. 126 , 980–985 (2006).

    Артикул КАС Google ученый

  • Kelly, JW, Yeatman, JM, Regalia, C., Mason, G. & Henham, A.P. Высокая заболеваемость меланомой обнаружена у пациентов с множественными диспластическими невусами при фотонаблюдении. Мед. Дж. Ост. 167 , 191–194 (1997).

    Артикул КАС Google ученый

  • Feit, N.E., Dusza, S.W. & Marghob, A.A. Меланомы, обнаруженные с помощью тотальной кожной фотографии. Бр. Дж. Дерматол. 150 , 706–714 (2004).

    Артикул КАС Google ученый

  • Гудсон, А. Г., Флорелл, С.Р., Хайд, М., Боуэн, Г. М. и Гроссман, Д. Сравнительный анализ всего тела и дерматоскопический фотографический мониторинг невусов в аналогичных группах пациентов с риском меланомы кожи. Дерматол. Surg. 36 , 1087–1098 (2010).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Rhodes, A. R. Стратегия вмешательства для предотвращения летальной меланомы кожи: использование дерматологической фотографии для помощи в наблюдении за лицами с высоким риском. Дж. Ам. акад. Дерматол. 39 , 262–267 (1998).

    Артикул КАС Google ученый

  • Молони, Ф. Дж. и др. . Выявление первичной меланомы у лиц с крайне высоким риском: проспективное 5-летнее наблюдение. JAMA Дерматол. 150 , 819–827 (2014).

    Артикул Google ученый

  • Салерни, Г. и др. . Преимущества полной фотографии тела и цифровой дерматоскопии («двухэтапный метод цифрового наблюдения») в ранней диагностике меланомы у пациентов с высоким риском развития меланомы. Дж. Ам. акад. Дерматол. 67 , e17–e27 (2012).

    Артикул Google ученый

  • Гитера, П. и др. . In vivo отражательная конфокальная микроскопия улучшает вторичную оценку меланоцитарных поражений. Дж. Инвест. Дерматол. 129 , 131–138 (2009).

    Артикул КАС Google ученый

  • Pellacani, G., Pepe, P., Casari, A. & Longo, C. Отражательная конфокальная микроскопия как исследование второго уровня в онкологии кожи повышает точность диагностики и избавляет от ненужных иссечений: продольное проспективное исследование. Бр. Дж. Дерматол. http://dx.doi.org/10.1111/bjd.13148 (2014 г.).

  • Монхейт, Г. и др. . Эффективность MelaFind: проспективное многоцентровое исследование. Арх. Дерматол. 147 , 188–194 (2011).

    Артикул Google ученый

  • Малвехи, Дж. и др. . Клиническая эффективность системы Nevisense при обнаружении меланомы кожи: международное, многоцентровое, проспективное и слепое клиническое исследование эффективности и безопасности. Бр. Дж. Дерматол. 171 , 1099–1107 (2014).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Томас, Н. Э. и др. . Сравнение клинико-патологических особенностей и выживаемости гистопатологически амеланотических и пигментированных меланом: популяционное исследование. JAMA Дерматол. 150 , 12 (2014).

    Артикул Google ученый

  • Лодха С., Саггар С., Селеби, Дж. Т. и Сильверс, Д. Н. Несоответствие гистопатологического диагноза сложных меланоцитарных новообразований в клинических условиях. Дж. Кутан. Патол. 35 , 349–352 (2008).

    Артикул Google ученый

  • Шу, Б. А., Сагебиэль, Р. В. и Кашани-Сабет, М. Несоответствие гистопатологического диагноза меланомы в специализированном центре меланомы. Дж. Ам. акад. Дерматол. 62 , 751–756 (2010).

    Артикул Google ученый

  • Черрони, Л. и др. . Меланоцитарные опухоли с неопределенным злокачественным потенциалом: результаты учебного курса, проведенного на XXIX симпозиуме Международного общества дерматопатологов в Граце, октябрь 2008 г. Am. Дж. Сур. Патол. 34 , 314–326 (2010).

    Артикул Google ученый

  • Левелл, Н.J., Beattie, CC, Shuster, S. & Greenberg, D.C. Эпидемия меланомы: сон в летнюю ночь? Бр. Дж. Дерматол. 161 , 630–634 (2009).

    Артикул КАС Google ученый

  • Ози, С.Дж., Сарантопулос, Г.П., Кокран, А.Дж. и Биндер, С.В. Иммуногистохимические характеристики меланомы. Дж. Кутан. Патол. 35 , 433–444 (2008).

    Артикул Google ученый

  • Бауэр, Дж.и Бастиан, Б. С. Отличие меланоцитарных невусов от меланомы по изменению числа копий ДНК: сравнительная геномная гибридизация как исследовательский и диагностический инструмент. Дерматол. тер. 19 , 40–49.

  • Луо, С., Сепер, А. и Цао, Х. Невусы шпица и другие шпицоидные поражения, часть I. Предыстория и диагностика. Дж. Ам. акад. Дерматол. 65 , 1073–1084 (2011).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Джерами, П. и др. . Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) в качестве вспомогательного диагностического инструмента при диагностике меланомы. утра. Дж. Сур. Патол. 33 , 1146–1156 (2009).

    Артикул Google ученый

  • Масси, Д. и др. . Атипичные шпицоидные меланоцитарные опухоли: морфологический, мутационный и FISH-анализ. Дж. Ам. акад. Дерматол. 64 , 919–935 (2011).

    Артикул Google ученый

  • Вержье, Б. и др. . Гибридизация Fluorescence in situ , диагностическая помощь при неоднозначных меланоцитарных опухолях: европейское исследование 113 случаев. мод. Патол. 24 , 613–623 (2011).

    Артикул КАС Google ученый

  • Раскин Л. и др. . Вариации числа копий и клинический исход при атипичных опухолях шпица. утра. Дж. Сур. Патол. 35 , 243–252 (2011).

    Артикул Google ученый

  • Гайзер, Т. и др. . Классификация неоднозначных меланоцитарных поражений с помощью FISH и корреляция с долгосрочным клиническим наблюдением. мод. Патол. 23 , 413–419 (2010).

    Артикул КАС Google ученый

  • Джерами, П. и др. .Чувствительность флуоресцентной гибридизации in situ для диагностики меланомы с использованием зондов RREB1, MYB, Cep6 и 11q13 в подтипах меланомы. Арх. Дерматол. 146 , 273–278 (2010).

    Артикул Google ученый

  • Пурязданпараст, П. и др. . Отличительные клинические и гистологические особенности меланомы кожи с увеличением числа копий в 8q24. утра. Дж. Сур. Патол. 36 , 253–264 (2012).

    Артикул Google ученый

  • Gammon, B., Beilfuss, B., Guitart, J. & Gerami, P. Расширенное обнаружение шпицоидных меланом с использованием флуоресценции гибридизации in situ с 9p21 в качестве дополнительного зонда. утра. Дж. Сур. Патол. 36 , 81–88 (2012).

    Артикул Google ученый

  • Джерами, П. и др. . Fluorescence Гибридизация in situ для отличия невоидных меланом от митотически активных невусов. утра. Дж. Сур. Патол. 33 , 1783–1788 (2009).

    Артикул Google ученый

  • Busam, KJ Молекулярная патология меланоцитарных опухолей. Семин. Диагн. Патол. 30 , 362–374 (2013).

    Артикул Google ученый

  • Рок, К. и др. . Разработка и проверка сигнатуры экспрессии генов для отличия злокачественной меланомы от доброкачественных невусов. Знакомство с ASCO. Абстр. 32 , 9021 (2014).

    Google ученый

  • Van Kempen, L.C. & Spatz, A. От разработки биомаркеров к внедрению многомерных панелей биомаркеров в клинических условиях. Мол. Онкол. 8 , 781–782 (2014).

    Артикул Google ученый

  • Целевая группа профилактических служб США.Скрининг рака кожи. Рекомендательное заявление Целевой группы по профилактическим услугам США. Энн. Стажер Мед. 150 , 188–193 (2009).

    Артикул Google ученый

  • Феррини Р. Л., Перлман М. и Хилл Л. Заявление о политике Американского колледжа профилактической медицины: скрининг рака кожи. утра. Дж. Прев. Мед. 14 , 80–82 (1998).

    Артикул КАС Google ученый

  • Кеффорд, Р. и др. . Генетическое тестирование меланомы. Ланцет. Онкол. 3 , 653–654 (2002).

    Артикул Google ученый

  • Hansen, C.B., Wadge, L.M., Lowstuter, K., Boucher, K. & Leachman, S.A. Клиническое генетическое тестирование зародышевой линии меланомы. Ланцет. Онкол. 5 , 314–319 (2004).

    Артикул КАС Google ученый

  • Уэлч, Х.G. & Black, WC Гипердиагностика рака. J. Natl Cancer Inst. 102 , 605–613 (2010).

    Артикул Google ученый

  • Beddingfield, F. C. Эпидемия меланомы: res ipsa loquitur. Онколог 8 , 459–465 (2003).

    Артикул Google ученый

  • Welch, H.G., Woloshin, S. & Schwartz, L.M. Частота биопсии кожи и заболеваемость меланомой: популяционное экологическое исследование. БМЖ 331 , 481 (2005).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Сверлик, Р. А. и Чен, С. Эпидемия меланомы: скорее видимость, чем реальность? Мейо Клин. проц. 72 , 559–564 (1997).

    Артикул КАС Google ученый

  • Эпштейн Д. С., Ланге Дж. Р., Грубер С. Б., Мофид М.& Koch, S.E. Связано ли обнаружение врачом с более тонкими меланомами? JAMA 281 , 640–643 (1999).

    Артикул КАС Google ученый

  • Каталиник А. и др. . Спасает ли скрининг рака кожи жизни?: обсервационное исследование, сравнивающее тенденции смертности от меланомы в регионах со скринингом и без него. Рак 118 , 5395–5402 (2012). В этой статье сообщается, что смертность от меланомы снизилась на 47% за годы, прошедшие после того, как в немецкой земле Шлезвиг-Гольштейн с июля 2003 г. по июнь 2004 г. была проведена программа скрининга населения на рак кожи.

    Артикул Google ученый

  • Целевая группа профилактических служб США. Рак кожи: скрининг. Резюме рекомендаций и доказательств. [онлайн], (2009).

  • Министерство здравоохранения и социальных служб США. Призыв Главного хирурга к действиям по предотвращению рака кожи. [онлайн], (2014).

  • Лу, К. и др. . Геномный ландшафт детской и подростковой меланомы. Дж. Инвест. Дерматол. 135 , 816–823 (2014).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Эль Гиссасси, Ф. и др. . Обзор канцерогенов человека — часть D: радиация. Ланцет Онкол. 10 , 751–752 (2009).

    Артикул Google ученый

  • Колантонио, С., Бракен, М.Б. и Бикер Дж. Связь загара в помещении и меланомы у взрослых: систематический обзор и метаанализ. Дж. Ам. акад. Дерматол. 70 , 847–857.e1-18 (2014).

    Артикул Google ученый

  • Green, A.C., Williams, G.M., Logan, V. & Strutton, G.M. Уменьшение меланомы после регулярного использования солнцезащитного крема: рандомизированное исследование. Дж. Клин. Онкол. 29 , 257–263 (2011). В этом проспективном рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном в Квинсленде, Австралия, ежедневное нанесение солнцезащитного крема на голову и руки снижало риск всех меланом на 50% ( P = 0,051) и инвазивных меланом на 73% ( P). = 0,045) по сравнению с необязательным применением солнцезащитного крема.

    Артикул КАС Google ученый

  • Гольденхерш, М. А. и Козловски, М.Увеличение меланомы после регулярного использования солнцезащитного крема? Дж. Клин. Онкол. 29 , e557–e558 (2011 г.).

    Артикул Google ученый

  • Bigby, M. & Kim, C.C. Проспективное рандомизированное контролируемое исследование показывает, что использование солнцезащитного крема снижает риск развития меланомы. Арх. Дерматол. 147 , 853–854 (2011).

    Артикул Google ученый

  • Мацуока Л.Ю., Вортсман Дж., Ханифан Н. и Холик М.Ф. Постоянное использование солнцезащитного крема снижает циркулирующие концентрации 25-гидроксивитамина D. Предварительное исследование. Арх. Дерматол. 124 , 1802–1804 (1988).

    Артикул КАС Google ученый

  • Холик, М. Ф. и Чен, Т. С. Дефицит витамина D: всемирная проблема с последствиями для здоровья. утра. Дж. Клин. Нутр. 87 , 1080S–1086S (2008 г.).

    Артикул КАС Google ученый

  • Маркс, Р. и др. . Влияние регулярного использования солнцезащитного крема на уровень витамина D у населения Австралии. Результаты рандомизированного контролируемого исследования. Арх. Дерматол. 131 , 415–421 (1995).

    Артикул КАС Google ученый

  • Холик М.Ф., Мацуока Л.Ю. и Вортсман Дж.Регулярное использование солнцезащитного крема на уровне витамина D. Арх. Дерматол. 131 , 1337–1339 (1995).

    Артикул КАС Google ученый

  • Vieth, R. Добавки витамина D, концентрации 25-гидроксивитамина D и безопасность. утра. Дж. Клин. Нутр. 69 , 842–856 (1999).

    Артикул КАС Google ученый

  • Мошер, К.Э. и Данофф-Бург С. Пристрастие к солярию в помещении: связь с тревогой, депрессией и употреблением психоактивных веществ. Арх. Дерматол. 146 , 412–417 (2010).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Harrington, C.R. и др. . Привыкание к ультрафиолетовому излучению среди тех, кто часто загорает в помещении. клин. Эксп. Дерматол. 36 , 33–38 (2011).

    Артикул КАС Google ученый

  • Фелл, Г.Л., Робинсон, К.С., Мао, Дж., Вульф, С.Дж. и Фишер, Д.Е. Кожный β-эндорфин опосредует зависимость от ультрафиолетового света. Cell 157 , 1527–1534 (2014).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Исследовательская группа по предотвращению рака альфа-токоферола и бета-каротина. Влияние витамина Е и бета-каротина на заболеваемость раком легких и другими видами рака у курящих мужчин. Н.англ. Дж. Мед. 330 , 1029–1035 (1994).

    Артикул Google ученый

  • Соломон, С. Д. и др. . Сердечно-сосудистый риск, связанный с целекоксибом в клинических испытаниях по профилактике колоректальной аденомы. Н. англ. Дж. Мед. 352 , 1071–1080 (2005).

    Артикул КАС Google ученый

  • Боновас С. и др. .Может ли терапия статинами снизить риск меланомы? Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. евро. Дж. Эпидемиол. 25 , 29–35 (2010).

    Артикул КАС Google ученый

  • Фриман, С. Р. и др. . Статины, фибраты и риск меланомы: систематический обзор и метаанализ. J. Natl Cancer Inst. 98 , 1538–1546 (2006).

    Артикул КАС Google ученый

  • Кук, Н.R. и др. . Низкие дозы аспирина в первичной профилактике рака: исследование женского здоровья: рандомизированное контролируемое исследование. JAMA 294 , 47–55 (2005).

    Артикул КАС Google ученый

  • Джейкобс, Э. Дж. и др. . Большое когортное исследование долгосрочного ежедневного употребления аспирина взрослыми дозами и заболеваемости раком. J. Natl Cancer Inst. 99 , 608–615 (2007).

    Артикул КАС Google ученый

  • Асгари, М.М., Марути С.С. и Уайт Э. Большое когортное исследование использования нестероидных противовоспалительных препаратов и заболеваемости меланомой. J. Natl Cancer Inst. 100 , 967–971 (2008).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Фрэнсис, С.О., Малберг, М.Дж., Джонсон, К.Р., Мин, М.Е. и Деллаваль, Р.П. Химиопрофилактика меланомы. Дж. Ам. акад. Дерматол. 55 , 849–861 (2006).

    Артикул Google ученый

  • Узарская М. и др. . Химиопрофилактика меланомы кожи: факты и мифы. Меланома Рез. 23 , 426–433 (2013).

    Артикул КАС Google ученый

  • Гершенвальд, Дж. Э. и Росс, М. И. Биопсия сигнального лимфатического узла при меланоме кожи. Н. англ. Дж. Мед. 364 , 1738–1745 (2011). Обзор текущей практики СНБ.

    Артикул КАС Google ученый

  • Мортон, Д. Л. и др. . Технические детали интраоперационного лимфатического картирования меланомы на ранней стадии. Арх. Surg. 127 , 392–399 (1992).

    Артикул КАС Google ученый

  • Вонг, С. Л. и др. . Биопсия сигнального лимфатического узла при меланоме: Совместное руководство по клинической практике Американского общества клинической онкологии и Общества хирургической онкологии. Энн. Surg. Онкол. 19 , 3313–3324 (2012).

    Артикул Google ученый

  • Гершенвальд, Дж. Э., Койт, Д. Г., Сондак, В. К. и Томпсон, Дж. Ф. Проблема определения рекомендаций по биопсии сигнальных лимфатических узлов у пациентов с тонкими первичными кожными меланомами. Энн. Surg. Онкол. 19 , 3301–3303 (2012).

    Артикул Google ученый

  • Клинические рекомендации NCCN по онкологии: меланома. Национальная комплексная онкологическая сеть [онлайн], (2012).

  • Гершенвальд, Дж. Э. и др. . Опыт лимфатического картирования меланомы в нескольких учреждениях: прогностическое значение состояния сигнальных лимфатических узлов у 612 пациентов с меланомой стадии I или II. Дж. Клин. Онкол. 17 , 976–983 (1999).

    Артикул КАС Google ученый

  • Мортон, Д. Л. и др. .Заключительный отчет о клиническом исследовании биопсии сторожевого лимфатического узла по сравнению с узловым наблюдением при меланоме. Н. англ. Дж. Мед. 370 , 599–609 (2014).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Моцеллин С., Ленс М. Б., Паскуали С., Пилати П. и Киарион Силени В. Интерферон-альфа для адъювантного лечения меланомы кожи. Кокрановская система базы данных. Ред. 6 , CD008955 (2013 г.). Мета-анализ использования IFNα в адъювантных исследованиях.

    Google ученый

  • Гроб, Дж. Дж. и др. . Адъювантная терапия пегилированным интерфероном альфа-2b (36 месяцев) по сравнению с низкими дозами интерферона альфа-2b (18 месяцев) у пациентов с меланомой без макрометастатических узлов: открытое рандомизированное исследование фазы 3 Европейской ассоциации дерматоонкологии (EADO) . евро. Дж. Рак 49 , 166–174 (2013).

    Артикул КАС Google ученый

  • Ascierto, P. A. и др. . Адъювантный интерферон-альфа при злокачественной меланоме: междисциплинарный и многонациональный экспертный обзор. Крит. Преподобный Онкол. Гематол. 85 , 149–161 (2013).

    Артикул Google ученый

  • Эггермонт, А.М.М. и др. . Изъязвление и стадия являются предикторами эффективности интерферона при меланоме: результаты адъювантных исследований фазы III EORTC 18952 и EORTC 18991. евро. Дж. Рак 48 , 218–225 (2012). В этом исследовании изъязвление описывается как важный биомаркер лечения интерфероном и его клинической пользы.

    Артикул КАС Google ученый

  • Джемал, А. и др. . Последние тенденции заболеваемости и смертности от меланомы кожи в США, 1992–2006 гг. Дж. Ам. акад. Дерматол. 65 , S17–S25.e1–e3 (2011).

    Артикул Google ученый

  • Корри П.Г. и др. . Адъювантный бевацизумаб у пациентов с меланомой с высоким риском рецидива (AVAST-M): заранее запланированные промежуточные результаты многоцентрового открытого рандомизированного контролируемого исследования 3 фазы. Ланцет Онкол. 15 , 620–630 (2014).

    Артикул КАС Google ученый

  • Эггермонт, А. М. и др. . Ипилимумаб по сравнению с плацебо после полной резекции меланомы III стадии: первоначальные результаты эффективности и безопасности исследования фазы III EORTC 18071. Знакомство с ASCO. Абстр. 32 , LBA9008 (2014).

    Google ученый

  • Garraway, L. A. & Baselga, J. Полногеномное секвенирование и лечение рака: слишком много или достаточно? Рак Дисков. 2 , 766–768 (2012).

    Артикул Google ученый

  • Сюэ, Э. К., Фаматига, Э., Гупта, Р. К., Ци, К. и Мортон, Д. Л.Усиление комплемент-зависимой цитотоксичности поливалентной клеточной вакциной против меланомы (CancerVax): корреляция с выживаемостью. Энн. Surg. Онкол. 5 , 595–602.

  • Ходи, Ф. С. и др. . Улучшение выживаемости при применении ипилимумаба у пациентов с метастатической меланомой. Н. англ. Дж. Мед. 363 , 711–723 (2010).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Роберт, К. и др. . Ипилимумаб плюс дакарбазин при ранее нелеченой метастатической меланоме. Н. англ. Дж. Мед. 364 , 2517–2526 (2011).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Бристоль-Майерс Сквибб. ЕРВОЙ ® (ипилимумаб). [онлайн], (2013).

  • Ribas, A. & Flaherty, K.T. Таргетная терапия BRAF меняет парадигму лечения меланомы. Нац. Преподобный Клин. Онкол. 8 , 426–433 (2011).

    Артикул КАС Google ученый

  • МакАртур, Г. А. и Рибас, А. Ориентация на онкогенные факторы и иммунную систему при меланоме. Дж. Клин. Онкол. 31 , 499–506 (2013).

    Артикул КАС Google ученый

  • Чепмен, П. Б. и др. . Улучшение выживаемости при применении вемурафениба при меланоме с мутацией BRAF V600E. Н. англ. Дж. Мед. 364 , 2507–2516 (2011). Первая статья, описывающая общее улучшение выживаемости при использовании таргетной терапии (селективный ингибитор BRAF вемурафениб) по сравнению с химиотерапией при нелеченой метастатической меланоме.

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Hauschild, A. 1092PD: обновленная информация об общей выживаемости (ОВ) и последующей терапии в BREAK-3, рандомизированном исследовании фазы III: дабрафениб (D) по сравнению с дакарбазином (DTIC) у пациентов (pts) с Метастатическая меланома (ММ) с положительной мутацией BRAF V600E. Энн. Онкол. 25 (Прил. 4), iv374–iv393 (2014).

    Google ученый

  • Хаушильд, А. и др. . Обновленная информация о рандомизированном исследовании III фазы BREAK-3: дабрафениб (DAB) по сравнению с дакарбазином (DTIC) у пациентов с метастатической меланомой (ММ) с мутацией BRAF V600E. Знакомство с ASCO. Абстр. 31 , 9013 (2013).

    Google ученый

  • Сосман Дж.А. и др. . Выживаемость при распространенной меланоме с мутацией BRAF V600, получавшей вемурафениб. Н. англ. Дж. Мед. 366 , 707–714 (2012).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Циммер, Л. и др. . Атипичные меланоцитарные пролиферации и новые первичные меланомы у пациентов с прогрессирующей меланомой, подвергающихся селективному ингибированию BRAF. Дж. Клин. Онкол. 30 , 2375–2383 (2012).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Oberholzer, P. A. и др. . Мутации RAS связаны с развитием кожных плоскоклеточных опухолей у пациентов, получавших ингибиторы RAF. Дж. Клин. Онкол. 30 , 316–321 (2012).

    Артикул КАС Google ученый

  • Вс, Ф. и др. . Мутации RAS при плоскоклеточном раке кожи у пациентов, получавших ингибиторы BRAF. Н. англ. Дж. Мед. 366 , 207–215 (2012).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Солит, Д. Б. и др. . Мутация BRAF предсказывает чувствительность к ингибированию MEK. Природа 439 , 358–362 (2006).

    Артикул КАС Google ученый

  • Фон Эйв, Э. и др. . Противоопухолевые эффекты исследуемого селективного ингибитора MEK TAK733 в отношении клеточных линий кожной и увеальной меланомы. Мол. Рак 11 , 22 (2012).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Флаэрти, К. Т. и др. . Улучшение выживаемости при ингибировании MEK при меланоме с мутацией BRAF. Н. англ. Дж. Мед. 367 , 107–114 (2012).

    Артикул КАС Google ученый

  • Ван Аллен, Э. М. и др. . Генетический ландшафт клинической резистентности к ингибированию RAF при метастатической меланоме. Рак Дисков. 4 , 94–109 (2014).

    Артикул КАС Google ученый

  • Ши, Х. и др. . Приобретенная резистентность и клональная эволюция меланомы во время терапии ингибитором BRAF. Рак Дисков. 4 , 80–93 (2014).

    Артикул КАС Google ученый

  • Лонг, Г. В. и др. . Комбинированное ингибирование BRAF и MEK по сравнению с ингибированием только BRAF при меланоме. Н. англ. Дж. Мед. 371 , 1877–1888 (2014).

    Артикул КАС Google ученый

  • Ларкин Дж. и др. . Комбинация вемурафениба и кобиметиниба при меланоме с мутацией BRAF. Н. англ. Дж. Мед. 371 , 1867–1876 (2014).

    Артикул КАС Google ученый

  • Роберт, К. и др. . Улучшение общей выживаемости при меланоме при применении комбинации дабрафениба и траметиниба. Н.Инж. Дж. Мед. 372 , 30–39 (2015). Первое исследование, демонстрирующее общее улучшение выживаемости у пациентов с мутантной меланомой BRAF V600 при применении комбинации ингибитора BRAF и ингибитора MEK по сравнению с монотерапией ингибитором BRAF.

    Артикул КАС Google ученый

  • Карвахаль, Р. Д. и др. . KIT как терапевтическая мишень при метастатической меланоме. JAMA 305 , 2327–2334 (2011).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Брамер, Дж. Р. и др. . Безопасность и активность антитела против PD-L1 у пациентов с распространенным раком. Н. англ. Дж. Мед. 366 , 2455–2465 (2012).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Топалян С.Л. и др. . Безопасность, активность и иммунные корреляты антитела против PD-1 при раке. Н. англ. Дж. Мед. 366 , 2443–2454 (2012).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хамид О. и др. . Безопасность и ответ опухоли на ламбролизумаб (анти-PD-1) при меланоме. Н. англ. Дж. Мед. 369 , 134–144 (2013).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Роберт, К. и др. . Лечение пембролизумабом против рецептора запрограммированной смерти-1 при прогрессирующей меланоме, рефрактерной к ипилимумабу: когорта рандомизированного сравнения доз исследования фазы 1. Ланцет 384 , 1109–1117 (2014).

    Артикул КАС Google ученый

  • Роберт, К. и др. . Ниволумаб при ранее нелеченой меланоме без мутации BRAF. Н.Инж. Дж. Мед. 372 , 320–330 (2015). Первое клиническое исследование, демонстрирующее клинически значимое преимущество использования PD1-специфического антитела у нелеченых пациентов с меланомой без мутации BRAF по сравнению с химиотерапией дакарбазином, что привело к увеличению 1-летней выживаемости с 43% до 73%.

    Артикул КАС Google ученый

  • Tumeh, PC и др. . Блокада PD-1 вызывает ответы путем ингибирования адаптивного иммунного сопротивления. Природа 515 , 568–571 (2014).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Розенберг, С. А. Иммунотерапия с переносом клеток при метастатическом солидном раке — что нужно знать клиницистам. Нац. Преподобный Клин. Онкол. 8 , 577–585 (2011).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Розенберг, С. А. и др. . Устойчивые полные ответы у пациентов с метастатической меланомой, получавших интенсивное предварительное лечение с использованием иммунотерапии с переносом Т-клеток. клин. Рак рез. 17 , 4550–4557 (2011).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Херш, Э.М. и др. . Клинические испытания фазы 2 наб-паклитаксела у пациентов с метастатической меланомой, ранее леченных и не получавших химиотерапию. Рак 116 , 155–163 (2010).

    КАС пабмед Google ученый

  • Хаушильд, А. и др. . Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы III сорафениба в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в качестве терапии второй линии у пациентов с нерезектабельной меланомой стадии III или стадии IV. Дж. Клин. Онкол. 27 , 2823–2830 (2009).

    Артикул КАС Google ученый

  • Аткинс, М. Б. и др. . Терапия высокими дозами рекомбинантного интерлейкина 2 у пациентов с метастатической меланомой: анализ 270 пациентов, получавших лечение в период с 1985 по 1993 год. J. Clin. Онкол. 17 , 2105–2116 (1999).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Андтбака Р.HI и др. . OPTiM: рандомизированное исследование фазы III талимогена лагерпарепвека (T-VEC) по сравнению с подкожным (п/к) гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF) для лечения (tx) нерезецированной меланомы стадии IIIB/C и IV. Знакомство с ASCO. Абстр. 31 , LBA9008 (2013).

    Google ученый

  • Бертон, А. В., Чай, Т. и Смит, Л. С. Оценка боли при раке. Курс. мнение Поддерживать.Паллиат. Care 8 , 112–116 (2014).

    Артикул Google ученый

  • Клиланд, К. С. и Райан, К. М. Оценка боли: глобальное использование Краткой инвентаризации боли. Энн. акад. Мед. Сингапур 23 , 129–138 (1994).

    КАС пабмед Google ученый

  • Кваал, К., Ульстейн, И., Нордхус, И. Х. и Энгедал, К. Опросник состояния и тревожности Спилбергера (STAI): шкала состояния при выявлении психических расстройств у гериатрических пациентов. Междунар. Дж. Гериатр. Психиатрия 20 , 629–634 (2005).

    Артикул Google ученый

  • Spielberger, C.D., Gorsuch, R.L. & Lushene, R.E. Руководство по инвентаризации состояния и тревожности. (Пало-Альто, Калифорния: Consulting Psychologists Press, 1970).

    Google ученый

  • Маноккья, М. и др. . SF-36 Health Survey Аннотированная библиография: второе издание (1988–1996) .(Лаборатория оценки здоровья, Медицинский центр Новой Англии, 1998 г.).

    Google ученый

  • Ааронсон, Н. К. и др. . Европейская организация по исследованию и лечению рака QLQ-C30: инструмент оценки качества жизни для использования в международных клинических исследованиях в области онкологии. J. Natl Cancer Inst. 85 , 365–376 (1993).

    Артикул КАС Google ученый

  • Холтерхьюс, К. и др. . Влияние меланомы на жизнь пациентов среди 562 выживших: голландское популяционное исследование. Арх. Дерматол. 147 , 177–185 (2011).

    Артикул Google ученый

  • De Vries, M., Hoekstra, HJ & Hoekstra-Weebers, J.E.H.M. Качество жизни после биопсии подмышечных или паховых сторожевых лимфатических узлов с завершенной диссекцией лимфатических узлов или без нее у пациентов с меланомой кожи. Энн. Surg. Онкол. 16 , 2840–2847 (2009).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хамиду, З., Дабакуйо, Т. С. и Боннетайн, Ф. Влияние изменения ответа на продольную оценку качества жизни в клинических испытаниях рака. Эксперт преподобный Фармакоэкон. Результаты Рез. 11 , 549–559 (2011).

    Артикул Google ученый

  • Брандберг Ю. и др. . Качество жизни, связанное со здоровьем, у пациентов с меланомой высокого риска, рандомизированных в скандинавском исследовании фазы 3 с адъювантной интерфероном альфа-2b в промежуточных дозах. евро. Дж. Рак 48 , 2012–2019 (2012).

    Артикул КАС Google ученый

  • Мор, П., Хаушильд, А., Трефцер, У. и Вейхенталь, М. Качество жизни пациентов, получающих высокие дозы интерферона альфа-2b после резекции меланомы высокого риска. Дж. Клин. Онкол. 27 , е70; ответ автора e71 (2009).

    Артикул Google ученый

  • Боттомли, А. и др. . Адъювантная терапия пегилированным интерфероном альфа-2b по сравнению с наблюдением при резецированной меланоме III стадии: рандомизированное контролируемое исследование III фазы качества жизни и симптомов, связанных со здоровьем, проведенное Европейской организацией по исследованию и лечению рака. Дж. Клин. Онкол. 27 , 2916–2923 (2009).

    Артикул КАС Google ученый

  • Де Кок, И. и др. . Преобразование функционального статуса Карновского (KPS) и функционального статуса Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) в паллиативную шкалу эффективности (PPS), а также взаимозаменяемость PPS и KPS в прогностических инструментах. Дж. Паллиат. Care 29 , 163–169 (2013).

    Артикул Google ученый

  • Мор, В., Лалиберте, Л., Моррис, Дж. Н. и Виманн, М. Шкала рабочего статуса Карновски. Проверка его надежности и валидности в условиях исследования. Рак 53 , 2002–2007 (1984).

    Артикул КАС Google ученый

  • Hatswell, A.J. и др. . Сообщаемые пациентами полезности при распространенной или метастатической меланоме, включая анализ полезности по времени до смерти. Качество здоровья.Итоги жизни 12 , 140 (2014).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Шадендорф, Д. и др. . 1091PD COMBI-D: влияние на качество жизни (КЖ) комбинации дабрафениба и траметиниба (D + T) по сравнению с монотерапией дабрафенибом (D) у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой BRAF V600E/K в исследовании фазы III. Энн. Вкл. 25 (Прил. 4), iv377–iv393 (2014).

    Артикул Google ученый

  • Гроб, Ж.-Ж. и др. . Восприятие пациентом пользы ингибитора BRAF при метастатической меланоме: анализ качества жизни исследования BREAK-3, сравнивающего дабрафениб с дакарбазином. Энн. Онкол. 25 , 1428–1436 (2014).

    Артикул Google ученый

  • Шадендорф, Д. и др. .Функциональное и симптоматическое влияние траметиниба по сравнению с химиотерапией при распространенной или метастатической меланоме BRAF V600E: анализ качества жизни в исследовании METRIC. Энн. Онкол. 25 , 700–706 (2014).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Флаэрти, К. Т. и др. . Суррогатные конечные точки для общей выживаемости при метастатической меланоме: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Ланцет. Онкол. 15 , 297–304 (2014).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Айвс, Н. Дж., Стоу, Р. Л., Лориган, П. и Уитли, К. Химиотерапия по сравнению с биохимиотерапией для лечения метастатической меланомы: метаанализ 18 испытаний с участием 2621 пациента. Дж. Клин. Онкол. 25 , 5426–5434 (2007).

    Артикул КАС Google ученый

  • Циммер, Л. и др. . DeCOG-исследование фазы II ипилимумаба у пациентов с метастатической увеальной меланомой, получавших лечение и ранее не получавших лечения. PLoS ONE (в печати).

  • Чен, X. и др. . Комбинированное ингибирование PKC и MEK при увеальной меланоме с мутациями GNAQ и GNA11. Онкоген 33 , 4724–4734 (2014).

    Артикул КАС Google ученый

  • Фэн, X. и др. .Гиппо-независимая активация YAP онкогеном увеальной меланомы GNAQ через трио-регулируемую сигнальную схему rho GTPase. Раковая клетка 25 , 831–845 (2014).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ю, Ф.-Х. и др. . Мутантный Gq/11 способствует онкогенезу увеальной меланомы путем активации YAP. Раковая клетка 25 , 822–830 (2014).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Мартин, М. и др. . Секвенирование экзома идентифицирует повторяющиеся соматические мутации в EIF1AX и SF3B1 при увеальной меланоме с дисомией 3. Nat. Жене. 45 , 933–936 (2013).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Харбор, JW и др. . Частая мутация BAP1 при метастазировании увеальной меланомы. Наука 330 , 1410–1413 (2010).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Прешер, Г. и др. . Прогностические последствия моносомии 3 при увеальной меланоме. Ланцет 347 , 1222–1225 (1996).

    Артикул КАС Google ученый

  • Мататол, К. А. и др. . Дефицит BAP1 вызывает потерю идентичности меланоцитарных клеток при увеальной меланоме. BMC Cancer 13 , 371 (2013).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ландревиль, С. и др. . Ингибиторы гистондеацетилазы вызывают остановку роста и дифференцировку увеальной меланомы. клин. Рак рез. 18 , 408–416 (2012).

    Артикул КАС Google ученый

  • Шадендорф, Д. и др. . Объединенный анализ данных о долгосрочной выживаемости из исследований фазы II и фазы III ипилимумаба при нерезектабельной или метастатической меланоме. Дж. Клин. Онкол. http://дх.doi.org/10.1200/JCO.2014.59.5041 (2015 г.). Анализ почти 5000 пациентов с меланомой на поздних стадиях, получавших ипилимумаб, впервые показал долгосрочную клиническую пользу лечения и 5-летнюю выживаемость 20%.

  • Шадендорф, Д. и др. . Обновление общей выживаемости (ОВ) по данным METRIC (NCT01245062), рандомизированного исследования фазы 3 для оценки эффективности траметиниба (Т) по сравнению с химиотерапией (С) у пациентов (pts) с мутацией BRAFV600E/K-положительной (+) распространенной или метастатической меланомой (ММ). Pigment Cell Melanoma Res , 26 , 997 (2013).

    Google ученый

  • Майо, М. и др. . Показатели пятилетней выживаемости для ранее не получавших лечения пациентов с прогрессирующей меланомой, получавших ипилимумаб плюс дакарбазин в исследовании фазы III. Дж. Клин. Онкол. http://dx.doi.org/10.0.4.176/JCO.2014.56.6018 (2015 г.).

  • Дауд, А. и др. . Обновление общей выживаемости для BRF113220, часть C, рандомизированное исследование II фазы с тремя группами, в котором дабрафениб отдельно (D) по сравнению с комбинацией дабрафениба и траметиниба (D+T) у пациентов с метастатической меланомой с положительной мутацией BRAF V600. Общество исследования меланомы, 2013 г., Международный конгресс (17–20 ноября 2013 г.).

  • Справочное руководство по заболеваниям меланомой — Drugs.com

    Медицинская проверка на сайте Drugs.com. Последнее обновление: 20 января 2022 г.

    Обзор

    Меланома, наиболее серьезный тип рака кожи, развивается в клетках (меланоцитах), вырабатывающих меланин — пигмент, придающий коже ее цвет. Меланома также может образоваться в глазах и, реже, внутри тела, например, в носу или горле.

    Точная причина всех меланом не ясна, но воздействие ультрафиолетового (УФ) излучения от солнечного света или соляриев и соляриев повышает риск развития меланомы. Ограничение воздействия излучения UV может помочь снизить риск развития меланомы.

    Риск меланомы увеличивается у людей моложе 40 лет, особенно у женщин. Знание предупредительных признаков рака кожи может помочь выявить раковые изменения и вылечить их до того, как рак распространится.Меланому можно успешно лечить, если она обнаружена на ранней стадии.

    Меланома

    Меланома — это форма рака кожи, которая начинается в клетках (меланоцитах), которые контролируют пигмент кожи. На этой иллюстрации показаны клетки меланомы, распространяющиеся с поверхности кожи в более глубокие слои кожи.

    Симптомы

    Меланомы могут развиваться на любом участке тела. Чаще всего они развиваются на участках, подвергшихся воздействию солнца, таких как спина, ноги, руки и лицо.

    Меланомы также могут возникать на участках, которые мало подвергаются воздействию солнца, например, на подошвах ног, ладонях и ногтевых пластинах. Эти скрытые меланомы чаще встречаются у людей с более темной кожей.

    Первыми признаками и симптомами меланомы часто являются:

    • Изменение существующей родинки
    • Развитие нового пигментного или необычного новообразования на коже

    Меланома не всегда начинается с родинки. Это также может произойти на нормальной коже.

    Нормальные родинки

    Нормальные родинки, как правило, имеют однородный цвет — например, рыжевато-коричневый, коричневый или черный — с четкой границей, отделяющей родинку от окружающей кожи. Они овальные или круглые и обычно меньше 1/4 дюйма (около 6 миллиметров) в диаметре — размером с ластик для карандашей.

    Большинство родинок начинают появляться в детстве, а новые родинки могут образовываться примерно до 40 лет. К тому времени, когда они становятся взрослыми, у большинства людей бывает от 10 до 40 родинок. Родинки могут со временем меняться по внешнему виду, а некоторые могут даже исчезнуть с возрастом.

    Необычные родинки, которые могут указывать на меланому

    Чтобы помочь вам определить характеристики необычных родинок, которые могут указывать на меланому или другие виды рака кожи, подумайте о буквах ABCDE:

    • A для асимметричной формы. Ищите родинки неправильной формы, например две очень разные половинки.
    • B для неправильной границы. Ищите родинки с неровными, зазубренными или фестончатыми краями — признаки меланомы.
    • C для изменения цвета. Ищите многоцветные новообразования или неравномерное распределение цвета.
    • D для диаметра. Ищите новый рост в родинке размером более 1/4 дюйма (около 6 миллиметров).
    • E для эволюции. Ищите изменения с течением времени, такие как родинка, которая увеличивается в размерах или меняет цвет или форму. Родинки также могут эволюционировать, чтобы развить новые признаки и симптомы, такие как новый зуд или кровотечение.

    Раковые (злокачественные) родинки сильно различаются по внешнему виду.У некоторых могут проявляться все перечисленные выше изменения, а у других может быть только одна или две необычные характеристики.

    Скрытые меланомы

    Меланомы также могут развиваться на участках тела, которые мало или совсем не подвергаются воздействию солнца, например, между пальцами ног и на ладонях, подошвах, коже головы или половых органах. Их иногда называют скрытыми меланомами, потому что они возникают в местах, которые большинство людей не подумали бы проверить. Когда меланома возникает у людей с более темной кожей, она, скорее всего, возникает в скрытой области.

    К скрытым меланомам относятся:

    • Меланома под ногтем. Акрально-лентигинозная меланома — это редкая форма меланомы, которая может возникать под ногтями рук или ног. Его также можно найти на ладонях рук или подошвах ног. Это чаще встречается у людей азиатского происхождения, чернокожих и других людей с темным пигментом кожи.
    • Меланома полости рта, пищеварительного тракта, мочевыводящих путей или влагалища. Меланома слизистой оболочки развивается на слизистой оболочке носа, рта, пищевода, заднего прохода, мочевыводящих путей и влагалища.Меланомы слизистых оболочек особенно трудно обнаружить, потому что их легко спутать с другими гораздо более распространенными состояниями.
    • Меланома глаза. Меланома глаза, также называемая глазной меланомой, чаще всего возникает в сосудистой оболочке глаза — слое под белой частью глаза (склера). Меланома глаза может вызывать изменения зрения и может быть диагностирована во время осмотра глаз.

    Когда обратиться к врачу

    Запишитесь на прием к врачу, если заметите какие-либо изменения кожи, которые кажутся необычными.

    Кроты

    Родинки обычно безвредны. Они могут содержать волосы, становиться приподнятыми или морщинистыми. Поговорите со своим врачом о любом изменении цвета или размера родинки или о появлении зуда, боли, кровотечения или воспаления.

    Меланома

    Первым признаком меланомы часто является родинка, которая меняет размер, форму или цвет. Эта меланома имеет вариации цвета и неравномерную границу, что является предупредительным признаком меланомы.

    Причины

    Меланома возникает, когда что-то идет не так в клетках, вырабатывающих меланин (меланоцитах), которые придают цвет вашей коже.

    В норме клетки кожи развиваются контролируемым и упорядоченным образом — новые здоровые клетки вытесняют старые клетки к поверхности кожи, где они умирают и в конечном итоге отпадают. Но когда в некоторых клетках развивается повреждение ДНК, новые клетки могут начать бесконтрольно расти и в конечном итоге могут образовать массу раковых клеток.

    Неясно, что именно повреждает ДНК в клетках кожи и как это приводит к меланоме. Вполне вероятно, что меланому вызывает сочетание факторов, включая экологические и генетические факторы.Тем не менее, врачи считают, что воздействие ультрафиолетового (УФ) излучения солнца, ламп и кроватей для загара является основной причиной меланомы.

    УФ-излучение вызывает не все меланомы, особенно те, которые возникают на участках тела, не подвергающихся воздействию солнечного света. Это указывает на то, что другие факторы могут способствовать риску развития меланомы.

    Где развивается рак кожи

    Рак кожи начинается в клетках, составляющих внешний слой (эпидермис) кожи.Один тип рака кожи, называемый базально-клеточной карциномой, начинается в базальных клетках, которые производят клетки кожи, которые постоянно выталкивают старые клетки к поверхности. По мере того, как новые клетки движутся вверх, они становятся уплощенными плоскоклеточными клетками, где может возникнуть рак кожи, называемый плоскоклеточным раком. Меланома, другой тип рака кожи, возникает в пигментных клетках (меланоцитах).

    Факторы риска

    Факторы, которые могут увеличить риск развития меланомы, включают:

    • Светлая кожа. Меньшее количество пигмента (меланина) в коже означает, что у вас меньше защиты от вредного УФ-излучения . Если у вас светлые или рыжие волосы, светлые глаза, веснушки или солнечные ожоги, у вас больше шансов заболеть меланомой, чем у человека с более темным цветом лица. Но меланома может развиться у людей с более темным цветом лица, в том числе у латиноамериканцев и чернокожих.
    • История солнечных ожогов. Один или несколько серьезных солнечных ожогов с образованием волдырей могут увеличить риск развития меланомы.
    • Чрезмерное воздействие ультрафиолетового (УФ) излучения. Воздействие УФ-излучения , которое исходит от солнца, а также от соляриев и соляриев, может увеличить риск развития рака кожи, включая меланому.
    • Живут ближе к экватору или на большей высоте. Люди, живущие ближе к экватору Земли, где солнечные лучи более прямые, испытывают большее количество УФ-излучения , чем люди, живущие севернее или южнее.Кроме того, если вы живете на большой высоте, вы подвергаетесь большему воздействию УФ-излучения .
    • Много родинок или необычные родинки. Наличие более 50 обычных родинок на теле свидетельствует о повышенном риске развития меланомы. Кроме того, наличие родинок необычного типа увеличивает риск развития меланомы. Известные с медицинской точки зрения как диспластические невусы, они, как правило, крупнее обычных родинок, имеют неровные границы и смешанные цвета.
    • Меланома в семейном анамнезе. Если у близкого родственника, например, у родителей, детей или братьев и сестер, была меланома, у вас также больше шансов заболеть меланомой.
    • Ослабленная иммунная система. Люди с ослабленной иммунной системой имеют повышенный риск развития меланомы и других видов рака кожи. Ваша иммунная система может быть нарушена, если вы принимаете лекарства для подавления иммунной системы, например, после трансплантации органов, или если у вас есть заболевание, которое ослабляет иммунную систему, например, СПИД .

    Профилактика

    Вы можете снизить риск развития меланомы и других видов рака кожи, если:

    • Избегайте пребывания на солнце в середине дня. Для многих людей в Северной Америке солнечные лучи наиболее сильны между 10:00 и 16:00. Запланируйте мероприятия на свежем воздухе на другое время дня, даже зимой или когда небо пасмурное.

      Вы поглощаете УФ радиацию круглый год, а облака плохо защищают от вредных лучей. Избегание сильного солнца помогает избежать солнечных ожогов и загара, которые вызывают повреждение кожи и повышают риск развития рака кожи. Солнечное воздействие, накопленное с течением времени, также может вызвать рак кожи.

    • Используйте солнцезащитный крем круглый год. Используйте солнцезащитный крем широкого спектра действия с SPF не менее 30 даже в пасмурные дни. Обильно наносите солнцезащитный крем и обновляйте каждые два часа или чаще, если вы плаваете или потеете.
    • Носите защитную одежду. Наденьте на кожу темную одежду из плотной ткани, закрывающую руки и ноги, и шляпу с широкими полями, которая обеспечивает большую защиту, чем бейсболка или козырек.

      Некоторые компании также продают защитную одежду. Дерматолог может порекомендовать подходящую марку. Не забудьте солнцезащитные очки. Ищите те, которые блокируют оба типа излучения UV — UVA и UVB-лучи.

    • Избегайте соляриев и кроватей. Лампы и кровати для загара излучают УФ-лучей и могут увеличить риск развития рака кожи.
    • Познакомьтесь со своей кожей, чтобы заметить изменения. Часто осматривайте кожу на наличие новообразований или изменений существующих родинок, веснушек, бугорков и родимых пятен.С помощью зеркал проверьте свое лицо, шею, уши и кожу головы.

      Осмотрите грудь и туловище, а также верхнюю и нижнюю стороны рук и кистей. Осмотрите переднюю и заднюю часть ног и ступни, включая подошвы и промежутки между пальцами ног. Также проверьте область половых органов и область между ягодицами.

    Диагностика

    Тесты и процедуры, используемые для диагностики меланомы, включают:

    • Медицинский осмотр. Ваш врач задаст вопросы о вашей истории болезни и осмотрит вашу кожу, чтобы найти признаки, которые могут указывать на меланому.
    • Взятие образца ткани для исследования (биопсия). Чтобы определить, является ли подозрительное поражение кожи меланомой, врач может порекомендовать взять образец кожи для исследования. Образец отправляется в лабораторию для исследования.

      Какой тип процедуры биопсии порекомендует ваш врач, зависит от вашей конкретной ситуации. Чаще всего врачи рекомендуют удалить весь нарост, когда это возможно. Один из распространенных методов, пункционная биопсия, выполняется с помощью круглого лезвия, которое вдавливается в кожу вокруг подозрительной родинки.Другой метод, называемый эксцизионной биопсией, использует скальпель, чтобы срезать всю родинку и небольшой участок здоровой ткани вокруг нее.

    Определение степени меланомы

    Если вам поставили диагноз меланома, следующим шагом будет определение степени (стадии) рака. Чтобы определить стадию меланомы, врач:

    • Определите толщину. Толщина меланомы определяется путем тщательного изучения меланомы под микроскопом и измерения ее специальным инструментом.Толщина меланомы помогает врачам определиться с планом лечения. Как правило, чем толще опухоль, тем серьезнее заболевание.

      Более тонкие меланомы могут потребовать хирургического вмешательства только для удаления рака и некоторой нормальной ткани вокруг него. Если меланома толще, ваш врач может порекомендовать дополнительные тесты, чтобы увидеть, распространился ли рак, прежде чем определять варианты лечения.

    • Проверьте, не распространилась ли меланома на лимфатические узлы. Если существует риск распространения рака на лимфатические узлы, врач может порекомендовать процедуру, известную как биопсия сторожевого узла.

      Во время биопсии сигнального лимфатического узла краситель вводится в область, где была удалена меланома. Краситель попадает в близлежащие лимфатические узлы. Первые лимфатические узлы, впитавшие краситель, удаляются и проверяются на наличие раковых клеток. Если эти первые лимфатические узлы (сторожевые лимфатические узлы) свободны от рака, есть большая вероятность, что меланома не распространилась за пределы области, где она была впервые обнаружена.

    • Ищите признаки рака вне кожи. Людям с более поздними стадиями меланомы врачи могут порекомендовать визуализирующие тесты для выявления признаков распространения рака на другие части тела.Визуальные тесты могут включать рентген, сканирование CT и сканирование позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Эти визуализирующие тесты обычно не рекомендуются для небольших меланом с меньшим риском распространения за пределы кожи.

    На определение риска распространения рака (метастазирования) могут влиять и другие факторы, в том числе наличие на коже открытой раны (изъязвление) и количество делящихся раковых клеток (митозов), обнаруженных при осмотре под микроскопом .

    Меланому определяют стадии с использованием римских цифр от 0 до IV.На стадии 0 и стадии I меланома имеет небольшой размер и очень успешно лечится. Но чем выше цифра, тем меньше шансов на полное выздоровление. На стадии IV рак распространился за пределы вашей кожи на другие органы, такие как легкие или печень.

    Эксцизионная биопсия

    Во время эксцизионной биопсии врач удаляет всю опухоль или весь участок аномальной кожи, включая часть нормальной кожи. Швы обычно используются для закрытия места биопсии после этой процедуры.

    Пункционная биопсия

    Во время пункционной биопсии ваш лечащий врач использует специальное круглое лезвие, чтобы удалить более глубокие слои кожи для исследования. В зависимости от размера раны может потребоваться наложение швов.

    Лечение

    Наилучшее лечение меланомы зависит от размера и стадии рака, общего состояния здоровья и личных предпочтений.

    Лечение мелких меланом

    Лечение меланом на ранней стадии обычно включает хирургическое вмешательство по удалению меланомы.Очень тонкая меланома может быть полностью удалена во время биопсии и не требует дальнейшего лечения. В противном случае ваш хирург удалит рак, а также границу нормальной кожи и слой ткани под кожей. Для людей с меланомой на ранней стадии это может быть единственным необходимым лечением.

    Лечение меланомы, распространившейся за пределы кожи

    Если меланома распространилась за пределы кожи, варианты лечения могут включать:

    • Операция по удалению пораженных лимфатических узлов. Если меланома распространилась на близлежащие лимфатические узлы, хирург может удалить пораженные узлы. Также могут быть рекомендованы дополнительные процедуры до или после операции.
    • Иммунотерапия. Иммунотерапия — это медикаментозное лечение, которое помогает иммунной системе бороться с раком. Иммунная система вашего тела, борющаяся с болезнями, может не атаковать рак, потому что раковые клетки вырабатывают белки, которые помогают им скрываться от клеток иммунной системы. Иммунотерапия работает, вмешиваясь в этот процесс.

      Иммунотерапия часто рекомендуется после операции по поводу меланомы, распространившейся на лимфатические узлы или другие участки тела. Когда меланому нельзя полностью удалить хирургическим путем, иммунотерапевтические препараты могут быть введены непосредственно в меланому.

    • Таргетная терапия. Целенаправленное медикаментозное лечение направлено на устранение специфических слабых мест в раковых клетках. Воздействуя на эти слабости, целенаправленное лекарственное лечение может привести к гибели раковых клеток.Клетки вашей меланомы могут быть проверены, чтобы определить, может ли таргетная терапия быть эффективной против вашего рака.

      При меланоме может быть рекомендована таргетная терапия, если рак распространился на лимфатические узлы или другие области тела.

    • Лучевая терапия. Этот метод лечения использует мощные энергетические лучи, такие как рентгеновские лучи и протоны, для уничтожения раковых клеток. Лучевая терапия может быть направлена ​​на лимфатические узлы, если там распространилась меланома.Лучевая терапия также может быть использована для лечения меланомы, которую нельзя полностью удалить хирургическим путем.

      При меланоме, которая распространяется на другие участки тела, лучевая терапия может помочь облегчить симптомы.

    • Химиотерапия. Химиотерапия использует лекарства для уничтожения раковых клеток. Химиотерапию можно вводить внутривенно, в виде таблеток или и того, и другого, чтобы она распространялась по всему телу.

      Химиотерапию также можно вводить в вену руки или ноги в рамках процедуры, называемой изолированной перфузией конечности.Во время этой процедуры кровь в вашей руке или ноге не может попасть в другие части вашего тела в течение короткого времени, чтобы химиотерапевтические препараты попали непосредственно в область вокруг меланомы и не повлияли на другие части вашего тела.

    Козырек и опора

    Диагноз «рак» может навсегда изменить вашу жизнь. Каждый человек находит свой собственный способ справиться с эмоциональными и физическими изменениями, которые приносит рак. Но когда у вас впервые диагностируют рак, иногда трудно понять, что делать дальше.

    Вот несколько идей, которые помогут вам справиться с ситуацией:

    • Узнайте о меланоме достаточно, чтобы принимать решения о своем лечении. Спросите своего врача о своем раке, в том числе о вариантах лечения и, если хотите, о своем прогнозе. По мере того, как вы узнаете больше о раке, вы можете стать более уверенными в принятии решений о лечении.
    • Держите друзей и семью рядом. Поддержание крепких близких отношений поможет вам справиться с раком. Друзья и родственники могут оказать вам необходимую практическую поддержку, например помочь позаботиться о вашем доме, если вы находитесь в больнице.И они могут служить эмоциональной поддержкой, когда вы чувствуете себя подавленным раком.
    • Найдите кого-нибудь, с кем можно поговорить. Найдите хорошего слушателя, который готов слушать, как вы говорите о своих надеждах и страхах. Это может быть друг или член семьи. Забота и понимание консультанта, медицинского социального работника, представителя духовенства или группы поддержки больных раком также могут быть полезными.

      Узнайте у своего врача о группах поддержки в вашем районе. Другие источники информации включают Национальный институт рака и Американское онкологическое общество.

    Подготовка к встрече

    Начните с визита к семейному врачу, если заметите какие-либо изменения кожи, которые вас беспокоят. В зависимости от вашей ситуации и результатов любых анализов вас могут направить к врачу, специализирующемуся на кожных заболеваниях (дерматологу), или к врачу, специализирующемуся на лечении рака (онкологу).

    Поскольку встречи могут быть краткими и часто приходится обсуждать многое, рекомендуется хорошо подготовиться к встрече.Вот некоторая информация, которая поможет вам подготовиться и узнать, чего ожидать от врача.

    Что вы можете сделать

    • Помните о любых ограничениях перед записью на прием. Во время записи на прием обязательно спросите, нужно ли вам что-то сделать заранее, например, ограничить диету.
    • Запишите любые симптомы, которые вы испытываете, , даже если они кажутся не связанными с причиной, по которой вы записались на прием.
    • Составьте список всех лекарств, витаминов или добавок, которые вы принимаете.
    • Возьмите с собой члена семьи или друга. Иногда бывает трудно запомнить всю информацию, предоставленную во время встречи. Кто-то, кто сопровождает вас, может вспомнить что-то, что вы пропустили или забыли.
    • Составьте список вопросов , которые нужно задать своему врачу.

    Время, проведенное с врачом, ограничено, поэтому составление списка вопросов поможет вам максимально эффективно проводить время вместе. Перечислите свои вопросы от самого важного к наименее важному на случай, если время закончится.В отношении меланомы некоторые основные вопросы, которые следует задать врачу, включают:

    • У меня меланома?
    • Насколько велика моя меланома?
    • Насколько глубока моя меланома?
    • Распространилась ли моя меланома за пределы области кожи, где она была впервые обнаружена?
    • Какие дополнительные анализы мне нужны?
    • Каковы мои варианты лечения?
    • Может ли какое-либо лечение вылечить мою меланому?
    • Каковы потенциальные побочные эффекты каждого варианта лечения?
    • Есть ли какое-то лечение, которое, по вашему мнению, лучше всего подходит для меня?
    • Как долго я могу принять решение о лечении?
    • Должен ли я обратиться к специалисту? Сколько это будет стоить, и покроет ли это моя страховка?
    • Есть ли брошюры или другие печатные материалы, которые я могу взять с собой? Какие сайты вы рекомендуете?
    • Что будет определять, следует ли мне планировать последующий визит?

    В дополнение к вопросам, которые вы приготовили задать своему врачу, не стесняйтесь задавать другие вопросы во время приема.

    © 1998-2022 Фонд медицинского образования и исследований Мэйо (MFMER). Все права защищены. Условия эксплуатации.

    Узнайте больше о меланоме

    Варианты лечения
    Руководства по уходу
    Симптомы и лечение

    Модель молекулярного заболевания меланомы

    Образец цитирования: Видванс С.Дж., Флаэрти К.Т., Фишер Д.Е., Тененбаум Дж.М., Трэверс М.Д., Шрагер Дж. (2011) Модель молекулярного заболевания меланомы. ПЛОС ОДИН 6(3): е18257.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0018257

    Редактор: Тимоти Раваси, Университет науки и технологий имени короля Абдаллы, Саудовская Аравия

    Получено: 11 ноября 2010 г.; Принято: 1 марта 2011 г.; Опубликовано: 30 марта 2011 г.

    Авторское право: © 2011 Vidwans et al. Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания оригинального автора и источника.

    Финансирование: SJV, JMT, MDT и JS являются или были сотрудниками CollabRx, Inc., коммерческой корпорации. Они сыграли важную роль в исследовании и подготовке рукописи. Других внешних источников финансирования данного исследования не было.

    Конкурирующие интересы: SJV, JMT, MDT и JS являются или были сотрудниками CollabRx, Inc., коммерческой корпорации. Они сыграли важную роль в исследовании и подготовке рукописи. KTF был консультантом Roche/Genentech и GlaxoSmithKline.DEF не имеет финансовых или конкурирующих интересов. Нет никаких патентов, продуктов в разработке или продаваемых продуктов, которые нужно декларировать. Это не меняет приверженности авторов всем политикам PLoS ONE в отношении обмена данными и материалами, как подробно описано в онлайн-руководстве для авторов. растут во всем мире [1]. В то время как ранние стадии меланомы можно успешно лечить хирургическим удалением, поздние стадии однозначно не поддаются современным методам лечения.Однако теперь мы признаем, что меланомы гораздо более изменчивы на молекулярном уровне, чем они выглядят под микроскопом. Поэтому вместо того, чтобы лечить меланому как отдельное заболевание, имеет смысл стратифицировать опухоли на молекулярные подтипы и лечить каждый из них наиболее подходящей терапией. Этот подход поддерживается впечатляющим успехом PLX4032 для опухолей меланомы, обладающих мутацией BRAF V600E [2], и иматиниба для опухолей, обладающих мутациями C-KIT [3]–[5].

    С сотнями методов молекулярной диагностики и целевых методов лечения настало время для разработки формального процесса классификации меланомы по молекулярным подтипам и разработки рекомендаций по лечению для каждого подтипа, включая конкретные анализы, лекарства и клинические испытания.Этот процесс создает формальную «Модель молекулярного заболевания» (MDM), которую клиницисты могут использовать для принятия решений о лечении, и уточнять исследователи на основе клинических результатов и лабораторных данных.

    В этом документе описывается такая модель молекулярного заболевания для меланомы. Модель состоит из набора действенных молекулярных подтипов и предлагаемых практических рекомендаций по лечению каждого подтипа: какие методы лечения (утвержденные или экспериментальные) следует рассматривать, а какие противопоказаны (см. Таблицы 1 и 2).Молекулярный подтип меланомы в общих чертах определяется как опухоли, содержащие один и тот же набор молекулярных (преимущественно генетических) дефектов и связанных с ними путей (см. рис. 1). Подтип считается требующим принятия мер, если существует как одобренный CLIA анализ для определения того, соответствует ли данная опухоль этой классификации, так и по крайней мере одно утвержденное FDA или экспериментальное таргетное лечение с потенциальной эффективностью для этого подтипа. Примером могут служить опухоли меланомы, содержащие мутацию BRAF V600E, для которых в настоящее время доступны коммерческие анализы и таргетные агенты.Последнюю версию модели молекулярного заболевания меланомы можно найти в Интернете здесь: http://mmdm.cancercommons.org/smw/index.php/A_Melanoma_Molecular_Disease_Model.

    Рисунок 1. Два основных сигнальных пути, связанных с меланомой, — это путь MAPK (красный) и путь AKT/PI3K (зеленый), которые регулируют рост, пролиферацию и гибель клеток.

    Существует множество взаимосвязей между этими путями и их нижестоящими эффекторами, которые мы классифицировали на 8 путей для простоты, чтобы учесть различия в методах лечения (например,грамм. передача сигналов через NRAS может влиять на пути как MAPK, так и AKT/PI3K). Дополнительные 6 путей: c-KIT (розовый), CDK (синий), GNAQ/GNA11 (коричневый), MITF (оранжевый), NRAS (желтый) и P53/BCL (фиолетовый). Сложная взаимосвязь между BRAF, ARF/INK4A (пунктирная линия), p16 и p14ARF указывает на взаимосвязь альтернативного сплайсинга.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0018257.g001

    Онлайн-версия содержит дополнительную подробную информацию о соответствующих генах, генетических тестах, путях, лекарствах, мишенях и клинических испытаниях, все они связаны гиперссылками и организованы в формат, похожий на Википедию.Учитывая развивающееся состояние знаний, мы ожидаем, что эту базовую модель необходимо будет пересмотреть с учетом новых клинических и научных данных. Существующие типы, вероятно, будут разделены на новые подтипы, соответствующие респондерам и нереспондерам, и, вероятно, будут добавлены новые типы, соответствующие ранее неизвестным типам опухолей. Со временем эта модель будет определяться с большей и большей специфичностью и будет связана с более эффективными методами лечения.

    Методы

    Исходные подтипы и связанные с ними практические рекомендации, определенные здесь, были определены консенсусом группы признанных экспертов по меланоме и подтверждены подробным анализом рецензируемой научной литературы.Подтипы определяются на основе статуса ключевых генов/путей меланомы и их комбинаций. Каждый подтип определяется одним ключевым онкогеном/опухолевым супрессором (таким как BRAF для подтипов 1.1–1.4 и c-KIT для подтипа 2.1) либо сам по себе, либо в сочетании с другими, играющими вспомогательную роль (такими как PTEN, AKT и CDK4 в случае подтипов 1.2, 1.3 и 1.4).

    Результаты

    В таблицах 1 и 2 обобщены типы меланомы, примерно в порядке важности ассоциированного онкогена/опухолевого супрессора, распространенности и возможности терапевтического вмешательства.Мы считаем, что онкогены, которые определяют подтипы в таблице 1, способны служить доминирующим онкогеном и предполагаемой точкой вмешательства для терапии, тогда как онкогены и гены-супрессоры опухолей, которые определяют подтипы в таблице 2, играют вспомогательную роль и обычно сосуществуют. с мутациями, указанными в таблице 1.

    В таблице S1 представлены препараты, их производители и их предполагаемые мишени для каждого подтипа, а также соответствующие клинические испытания и их статус. Мы надеемся, что настоящая модель поможет сфокусировать трансляционные исследования на вопросах, которые могут напрямую повлиять на уход за пациентами, и что результирующая деятельность приведет к обновлению модели.Например, меланомы, которые соответствуют одному из этих подтипов, но не реагируют так, как предполагалось, могут потребовать разделения этого подтипа в будущем пересмотре модели.

    Подтип 1

    Подтип 1 содержит аберрации в пути MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа) либо сам по себе, либо в сочетании с другими, такими как пути AKT/PI3K и CDK. Путь MAPK представляет собой каскад передачи сигнала, управляемый фосфорилированием, который связывает внутриклеточные ответы со связыванием факторов роста с рецепторами клеточной поверхности.Этот путь регулирует несколько процессов, включая пролиферацию и дифференцировку клеток, и часто нарушается при различных видах рака. Классический путь MAPK состоит из RAS, RAF, MEK и ERK, где RAS запускает образование киназного комплекса RAF/MEK/ERK, который затем управляет транскрипцией ключевых регуляторов посредством фосфорилирования белков. Каждый из этих компонентов кодируется несколькими генами, которые играют слегка различающиеся роли в передаче сигнала. Например, семейство киназ RAF состоит из трех членов: ARAF, BRAF и CRAF, каждый из которых может активировать передачу сигналов MEK/ERK [6].Молекулярные тесты, связанные с подтипами 1.1–1.4, включают: целевое секвенирование BRAF на наличие мутации V600E, иммуногистохимические (IHC) тесты на снижение уровня белка PTEN, тесты, исследующие увеличение количества копий AKT, и IHC, указывающий на увеличение CCND1/Cyclin Уровень белка D.

    Обзор подтипа 1.1

    Подтип 1.1 характеризуется мутацией в гене BRAF. BRAF кодирует серин/треонин-протеинкиназу и является наиболее часто мутировавшим геном при меланоме (наблюдается, что он мутирует в 40–70% случаев меланомы) [7].В то время как в BRAF картировано более 60 мутаций, замена валина на глутаминовую кислоту в кодоне 600 (V600E) происходит более чем в 90% случаев. Эта мутация приводит к конститутивной активации BRAF, обходя необходимость активации NRAS и АТФ. Кроме того, этот мутантный белок более чем в 10 раз более активен, чем BRAF дикого типа. В совокупности эти данные указывают на важность BRAF в качестве терапевтической мишени при меланоме. При некоторых меланомах мутации BRAF встречаются наряду с другими мутациями в таких генах, как PTEN и CDK4.Эти комбинации двойных мутантов описаны ниже. Однако, поскольку меланомы обычно не проверяются на наличие этих генов, некоторые меланомы, принадлежащие к этим подтипам, могут быть ошибочно классифицированы как 1.1.

    Возможный терапевтический подход к подтипу 1.1

    Существует несколько потенциальных мишеней для терапевтического воздействия на этот путь, включая BRAF, MEK, ERK и Hsp90. Препараты, воздействующие на BRAF, MEK и Hsp90 (но не на ERK), находятся в разработке, и продолжаются клинические испытания для оценки их эффективности при меланоме.

    Ингибиторы BRAF

    Ингибитор BRAF, сорафениб/нексавар, был первым ингибитором киназы RAF, испытанным на людях. Это широкий ингибитор киназы RAF, который конкурирует с АТФ за связывание с RAF. Сорафениб подавляет BRAF, а также CRAF с одинаковой эффективностью, стабилизируя неактивные конформации, хотя он менее эффективен в отношении формы BRAF V600E, чем в отношении дикого типа. Сорафениб сам по себе не продемонстрировал эффективности против меланомы, но может быть несколько эффективен при химиотерапии, хотя и независимо от статуса BRAF.

    Несколько ингибиторов второго поколения с большей специфичностью, чем сорафениб, находятся в разработке, и один из них, PLX4032, представляется очень многообещающим. Этот препарат очень специфичен для версии V600E BRAF. Результаты исследования фазы I, объявленные в 2009 году на ежегодной конференции ASCO, показали ответ почти у 80% участников, а уменьшение опухоли наблюдалось почти у всех пациентов [8]. Дальнейшее тестирование продолжается у пациентов с мутацией BRAF V600E.

    Другим захватывающим ингибитором BRAF V600E является GSK2118436, который представляет собой сильнодействующий и селективный АТФ-конкурентный ингибитор BRAF с более чем 100-кратной селективностью в отношении мутантного (mut) BRAF по сравнению с диким типом (wt) в клеточных линиях.В фазе I/II клиническая активность с минимальной токсичностью наблюдалась при множественных дозах в мутантных опухолях BRAF [9]. Возможно, наиболее захватывающей характеристикой этого препарата является его способность контролировать метастазы в головной мозг у пациентов с меланомой, которые, как известно, устойчивы к медикаментозной терапии. Из 10 участников исследования с ранее нелеченными метастазами в головной мозг у всех наблюдался контроль над метастазами меланомы в головной мозг, а у 9 из 10 пациентов наблюдалось уменьшение общего размера метастазов в головной мозг [10].

    Другие селективные ингибиторы BRAF, проходящие клинические испытания, включают RAF265 (ингибитор ARAF, CRAF, мутантного BRAF и BRAF дикого типа) и XL281 (ингибитор CRAF, а также BRAF дикого типа и V600E). Результаты исследования фазы I XL281, представленные на ежегодной конференции ASCO в 2009 г., показали клиническую пользу у 43% участников [11], однако была отмечена некоторая системная токсичность, которая могла снизить его терапевтический потенциал. RAF265 в настоящее время оценивается в условиях фазы I меланомы.

    Хотя есть большая надежда, что эти препараты успешно остановят прогрессирование у пациентов с меланомой с мутацией BRAF, новые данные свидетельствуют о том, что они могут быть контрпродуктивными для пациентов с BRAF дикого типа.Обработка клеток дикого типа BRAF этими ингибиторами, по-видимому, индуцирует путь MAPK посредством нескольких механизмов [12]–[14]. Эти результаты позволяют предположить, что PLX4032 и другие могут быть показаны только пациентам, опухоли которых содержат активирующие мутации в BRAF.

    Ингибиторы МЕК

    Ингибитор MEK, AZD6244/ARRY-142886, представляет собой неконкурентный АТФ аллостерический ингибитор MEK1/MEK2. В исследовании фазы II при меланоме AZD6244 не показал превосходства по сравнению с темозоломидом.Однако это исследование не ограничивалось пациентами с мутациями BRAF [15]. Текущие исследования отбирают пациентов на основе их статуса BRAF. Другой ингибитор MEK1/2, GSK1120212, находится во II фазе лечения меланомы с мутацией BRAF, а также меланомы с мутациями GNAQ и GNA11. Несколько других также находятся в фазах I и II для запущенных злокачественных новообразований и опухолей.

    Ингибиторы Hsp90

    Hsp90 представляет собой молекулярный шаперон, который управляет укладкой и стабилизацией различных клеточных белков, включая BRAF.Hsp90 обладает преимущественной активностью в отношении активированного BRAF по сравнению с нормальным BRAF [16]. Кроме того, фармакологическое ингибирование функции Hsp90 приводит к деградации активированного BRAF, ингибированию активности МАРК и пролиферации клеток, а также индукции апоптоза [17]. Несколько ингибиторов Hsp90 в настоящее время проходят клинические испытания при меланоме.

    Обзор подтипов 1.2 и 1.3

    Эти подтипы характеризуются аномалиями путей как MAPK, так и AKT/PI3K.В то время как текущие программы лечения и разработки лекарств в основном сосредоточены на отдельных мутациях и путях, появляется все больше свидетельств того, что меланома требует множественных путей для развития и метастазирования. По-видимому, наиболее широкое сотрудничество наблюдается между путями AKT/PI3K и MAPK, а именно: 1. Мутации BRAF часто сопровождаются потерей PTEN или активацией AKT [18]–[19], 2. Сайленсинг PTEN необходим для злокачественной трансформации. BRAF-мутантных меланоцитов на мышиной модели [20] и 3.фармакологическое ингибирование обоих, но не отдельных путей, является высокоэффективным в подавлении меланомы в доклинических моделях [21]–[25].

    Возможный терапевтический подход к подтипам 1.2 и 1.3

    Существует несколько потенциальных мишеней для терапевтического вмешательства для обоих путей (например, BRAF и MEK для пути MAPK и PI3K, AKT и mTOR для пути AKT/PI3K). Общий подход для этого подтипа заключается в комбинированной терапии с использованием ингибиторов каждого пути.Было начато или планируется несколько исследований двойного ингибирования этих путей (см. ниже). В частности, NCT00349206 (онкологический центр доктора медицины Андерсона) тестирует сорафениб плюс темсиролимус, а NCT01021748 (Merck & Astrazeneca) тестирует MK2206 плюс AZD6244.

    Обзор подтипа 1.4

    Подтип 1.4 связан с аберрациями путей как MAPK, так и CDK, в частности активацией BRAF и сверхэкспрессией CCND1/Cyclin D. Предполагается, что путь CDK способствует метастазированию меланомы с мутациями BRAF.Куртин и его коллеги показали, что первичные меланомы, возникающие в результате хронических солнечных повреждений кожи и слизистых оболочек, последние из которых обычно не содержат мутаций BRAF и NRAS, имеют увеличенное число копий CCND1 [26]. В отличие от первичных меланом, >15% образцов метастатической меланомы с мутациями BRAF демонстрируют амплификацию CCND1. Эти меланомы устойчивы к ингибиторам BRAF, что подчеркивает необходимость комбинированной терапии [27].

    Возможный терапевтический подход к подтипу 1.4

    Подход к лечению подтипа 1.4 представляет собой комбинацию ингибиторов CDK и BRAF. Несколько текущих исследований изучают влияние этих отдельных классов препаратов на прогрессирующую меланому, но ни одно из них в настоящее время не фокусируется на обоих путях одновременно. Учитывая роль амплификации CCND1 в устойчивости к ингибиторам BRAF, комбинированные испытания, вероятно, не за горами. Между тем потенциальным терапевтическим подходом является последовательное введение ингибиторов BRAF и CDK или, возможно, даже лечение химиотерапевтическими агентами для потенциального ингибирования путей CDK/клеточного цикла.

    Подтип 2

    Этот подтип характеризуется мутациями пути/комплекса c-KIT, рецепторной тирозинкиназы (RTK), которая регулирует внутриклеточные процессы, такие как рост, деление и миграция клеток, в ответ на активность фактора стволовых клеток (SCF). Передача сигнала c-KIT, по-видимому, по крайней мере частично опосредована активацией путей MAPK, AKT/PI3K и/или MITF [28]–[29]. Активирующие мутации c-KIT вовлечены в различные виды рака [30], начиная с GIST (желудочно-кишечные стромальные опухоли) и CML (хронический миелогенный лейкоз).Из-за этого существуют как одобренные препараты, так и препараты, находящиеся в стадии клинической разработки, нацеленные на c-KIT, включая иматиниб, сунитиб, нилотиниб и дасатаниб. Мутации в экзоне 11 (L576P) и экзоне 13 c-KIT можно обнаружить с помощью целевого секвенирования.

    Обзор подтипа 2.1

    В настоящее время 2.1 является единственным подтипом в этой категории и характеризуется генетическими аберрациями в c-KIT, обычно включая мутации и/или увеличение числа копий [31]. В 2006 году Бастиан и его коллеги провели систематическое исследование по оценке частоты аберраций c-KIT при меланоме, обнаружив мутации и/или увеличение количества копий в 39% слизистых оболочек, 36% акралей и 28% меланом на хронически поврежденной солнцем коже. , но не при меланомах на коже без хронического солнечного повреждения [32].Этот вывод согласуется с выводами нескольких дополнительных исследований, в которых также изучалась частота аберраций c-KIT [33]. Однако большинство этих исследований было проведено на небольших выборках пациентов, и для определения более точных случаев c-KIT при различных типах меланомы потребуются большее количество, а также последовательные исследования пациентов. Аберрации c-KIT, по-видимому, обычно не перекрываются с такими мутациями, как B-RAF и NRAS, даже несмотря на то, что они являются одними из наиболее распространенных мутаций при меланоме [32].

    Возможный терапевтический подход к подтипу 2.1

    Общей стратегией лечения подтипа 2.1 являются ингибиторы c-KIT, некоторые из которых либо одобрены, либо находятся в разработке (см. ниже). В начале 2000-х годов в трех клинических испытаниях фазы II не удалось показать значимого ответа метастатической меланомы на лечение Гливеком, однако пациенты в этих испытаниях не были отобраны на основе их статуса c-KIT. Единственный респондент в этом испытании имел очень высокую экспрессию белка KIT, что подтверждает гипотезу о том, что аберрантные меланомы c-KIT реагируют на ингибиторы c-KIT, такие как Gleevec.

    Дополнительную поддержку получили отдельные тематические исследования:

    • У пациента с меланомой слизистой оболочки заднего прохода и метастазами в лимфатические узлы обнаружена амплифицированная мутация KIT K642E. Полное разрешение подкожной меланомы и узелков было достигнуто после увеличения дозы гливека [34].
    • У пациента с мутантной анальной меланомой KIT V560D с изолированными метастазами в легкие наблюдался полный ответ на комбинацию нексавара и темозоломида [35].
    • Пациент с меланомой прямой кишки с дупликацией KIT PYDHKWE продемонстрировал значительный клинический ответ после 4 недель лечения Гливеком [36].
    • Пациентка с меланомой слизистой оболочки влагалища KIT L576P и обширными метастазами в лимфатические узлы продемонстрировала резкое снижение метаболической активности при приеме Sprycel [37].

    Существует множество дополнительных клинических испытаний, в которых проверяется эффективность ингибиторов c-KIT при меланоме (см. Таблицу S1). Хотя окончательные результаты этих исследований ожидаются, некоторые промежуточные результаты оказались весьма полезными. На конференции ASCO в 2009 г. были представлены результаты продолжающегося исследования фазы II терапии гливеком у пациентов с метастатической меланомой [38].Все пациенты в этом исследовании имели специфические мутации в c-KIT и/или амплификацию c-KIT, а также меланому акральной области, слизистой оболочки или хронического солнечного повреждения (которые часто демонстрируют аберрации c-KIT). Из двенадцати субъектов у двоих был полный ответ, у двух — частичный ответ, у шести — стабилизация заболевания, а у двоих — прогрессирование. Оба полных респондента имели мутации, а также амплификацию. Дифференциальные ответы коррелировали с различными аберрациями c-KIT, что свидетельствует о том, что реакция на ингибиторы c-KIT зависит от генотипа (см. Таблицу 3).

    Промежуточные результаты еще одного межведомственного клинического исследования фазы II были представлены на Международном конгрессе по меланоме в ноябре 2009 г. [39]. В этом исследовании оценивалась эффективность Гливека у пациентов с слизистой, акральной/лентигинозной кожей или кожей с хроническим повреждением солнцем. Ни у одного из 10 пациентов с диким типом/амплифицированным KIT не было клинического ответа, хотя у двух из этих пациентов заболевание было стабильным в течение 6–7 месяцев. Пять из 10 пациентов с мутациями KIT продемонстрировали частичный ответ на лечение иматинибом, трое из которых также имели амплифицированный KIT.

    Подтип 3

    Подтип 3 содержит мутации в белках G, GNAQ и GNA11.

    Обзор подтипа 3.1

    Подтип 3.1 характеризуется мутацией в гене GNAQ, которая затрагивает кодон 209 и может управлять конститутивной активностью пути МАРК. GNAQ кодирует альфа-субъединицу класса q гетеротримерных GTP-связывающих белков (Gq), которые обеспечивают передачу сигналов с клеточной поверхности на белок протеинкиназы C (PKC) и, наконец, путь MAPK.Мутации в GNAQ были обнаружены в >85 голубых невусах, >50% злокачественных голубых невусов и ~50% глазной меланомы сосудистой оболочки глаза [39]. Хотя GNAQ в первую очередь рассматривается как относящийся к увеальной меланоме, в отдельных сообщениях были обнаружены мутации в этом гене и у пациентов с неувеальной меланомой. Исследования до сих пор не выявили других молекулярных аберраций, которые сегрегируют с GNAQ.

    Обзор подтипа 3.2

    Подтип 3.2 характеризуется мутацией в гене GNA11, которая затрагивает кодон 209 и, как и GNAQ, может управлять конститутивной активностью пути MAPK.GNA11 был идентифицирован в прямом генетическом скрининге у мышей вместе с GNAQ при поиске аберрантных симптомов пигментации в меланоцитах. Подобно GNAQ, GNA11 кодирует альфа-субъединицу класса q гетеротримерных GTP-связывающих белков (Gq). Также как и GNAQ, хотя GNA11 в первую очередь рассматривается как имеющий отношение к увеальной меланоме, в отдельных сообщениях были обнаружены мутации в этом гене у пациентов без увеальной меланомы [40]–[41]. Мутации в кодоне 209 в GNAQ или GNAQ11, приводящие к конститутивной активации, могут быть обнаружены с помощью целенаправленного секвенирования.

    Возможный терапевтический подход для подтипов 3.1 и 3.2

    Несколько ингибиторов MEK в настоящее время находятся в стадии разработки и потенциально применимы для лечения этих подтипов.

    Подтип 4

    Подтип 4 связан с аномалиями гена RAS. Белки Ras представляют собой небольшие ГТФазы, которые регулируют клеточное поведение в ответ на внеклеточные стимулы. Ras-регулируемые сигнальные пути контролируют такие процессы, как целостность актинового цитоскелета, пролиферацию, дифференцировку, клеточную адгезию, апоптоз и миграцию клеток посредством путей MAPK и AKT/PI3K.

    Ras имеет множество изоформ, из которых NRas и KRas наиболее важны для рака человека. По оценкам, они мутируют в 20–30% всех случаев рака [42]. Хотя эти изоформы функционально схожи, их роли могут быть тканеспецифичными [43]. Например, аберрации KRas часто обнаруживаются при раке поджелудочной железы [44], тогда как аберрации HRas часто наблюдаются при раке мочевого пузыря [45]. Мутации Q61R и Q61L NRAS можно обнаружить с помощью целевого секвенирования.

    Обзор подтипа 4.1

    Подтип 4.1 характеризуется мутациями в NRAS, которые наблюдаются примерно в 20% меланом [46], [19].

    Возможный терапевтический подход к подтипу 4.1

    Несмотря на обширные знания о причастности Ras к инициации и продвижению опухоли, Ras не лечили успешно. Были рассмотрены два подхода. Первый подход включает блокирование фарнезилирования. Однако небольшое клиническое исследование ингибитора фарнезилтрансферазы не смогло продемонстрировать эффективность в когорте меланомы, которая не была отобрана на основании статуса NRas [47].Более тщательно отобранная когорта могла быть более отзывчивой.

    Второй подход включает одновременное воздействие на нижележащие пути, такие как пути MAPK и AKT/PI3K. Это доказало свою эффективность на доклинических моделях [48] и в ближайшем будущем будет клинически протестировано Merck и Astrazeneca (NCT01021748: MK2206 и AZD6244 для солидных опухолей).

    Подтип 5

    Этот подтип характеризуется аномалиями в пути развития и выживания меланоцитов.В рамках этого пути меланоцитарный транскрипционный фактор MITF (микрофтальм-ассоциированный транскрипционный фактор) регулирует развитие, дифференцировку и поддержание меланоцитов [49]–[50]. MITF активируется путем MAPK, а также путем цАМФ и приводит к транскрипции генов, участвующих в пигментации (таких как TYR и DCT), а также к прогрессированию клеточного цикла и выживанию. Например, MITF может способствовать повышению активности Bcl-2 [51] и управлять транскрипцией регулятора клеточного цикла CDK2.

    Обзор подтипа 5.1

    Для этого подтипа характерны отклонения в MITF. Полногеномный анализ изменений количества копий при раке идентифицировал MITF как амплифицированный локус при меланоме. Кроме того, усиление MITF коррелировало со снижением общей выживаемости пациентов. Кроме того, усиление MITF было связано с повышенной устойчивостью к химиотерапии [52], что позволяет предположить, что он может служить хорошей мишенью для терапевтического вмешательства. Аберрации количества копий в MIFT можно обнаружить с помощью коммерческих тестов.

    Возможный терапевтический подход к подтипу 5.1

    Хотя MITF не обладает лекарственной активностью, было показано, что его экспрессия ослабляется лекарственными средствами, ингибиторами множественной гистоновой деацетилазы (HDAC) [53]. Основываясь на этой работе, недавно началось клиническое испытание для оценки эффективности ингибитора HDAC LBH589 при меланоме (NCT01065467 – см. также ниже). Это исследование также определит, эффективно ли LBH589 подавляет MITF в образцах биопсии пролеченных пациентов с метастатической меланомой.

    Подтип 6

    Этот подтип связан с аномалиями сигнального пути AKT/PI3K, который играет ключевую роль в модулировании клеточных функций, таких как пролиферация, рост, выживание и метаболизм, в ответ на внеклеточные сигналы, опосредованные рецепторами клеточной поверхности и G-белками. В отсутствие внешних раздражителей PTEN генерирует матричный фосфолипид PIP2 путем дефосфорилирования PIP3. PIP2 не может стимулировать фосфорилирование белка PI3K, который, в свою очередь, поддерживает подавление роста и деления клеток.Баланс между PIP2 и PIP3 поддерживается PTEN (гомолог фосфатазы и TENsin) и PI3K, киназой, которая превращает PIP2 в PIP3. При стимуляции фактором роста активируется PI3K, что приводит к повышению уровня PIP3. PIP3 связывается с Akt и затем перемещается на плазматическую мембрану, где Akt активируется путем фосфорилирования. Активированный Akt фосфорилирует свои субстраты, включая серин/треонинкиназу mTOR, которая затем фосфорилирует киназы S6 (S6K) и ингибирует 4E-BP, что приводит к увеличению трансляции белка, а также к другим мишеням, которые регулируют клеточное деление и апоптоз [54].Соответствующие аберрации уровней PTEN и PI3K могут быть обнаружены с помощью IHC. Отклонения в уровнях AKT можно обнаружить с помощью анализа числа копий.

    Обзор подтипа 6.1

    Подтип 6.1 содержит аберрации в PTEN, липидной фосфатазе, которая негативно регулирует рост посредством пути AKT/PI3K. Как описано выше, PTEN действует антагонистически с липидкиназой, PI3K, чтобы изменить баланс между двумя сигнальными молекулами, PIP2 и PIP3. При стимуляции фактором роста активируется PI3K, повышая уровень PIP3, который управляет фосфорилированием AKT и последующими процессами, такими как более высокая трансляция белка, деление клеток и снижение апоптоза.

    Инактивация PTEN связана с различными видами рака, включая глиобластому, меланому и карциному предстательной железы, молочной железы и эндометрия. Потеря (или снижение) белка PTEN наблюдается с помощью иммуногистохимии (ИГХ) в 20–40% образцов опухолей меланомы [55]–[57], [19]. Соматические точечные мутации PTEN и гомозиготные делеции встречаются редко [58]. В соответствии с его ролью в пути AKT/PI3K, 82% образцов с потерей PTEN имели измеримое увеличение экспрессии pAKT [59].

    Нарушение регуляции PTEN часто происходит в сочетании с мутациями в BRAF, и эта комбинация классифицируется как подтип 1.2. Относительная частота этих подтипов не ясна, хотя мы надеемся узнать больше на основе отчетов пациентов и научных исследований. Подтип 6.1 конкретно связан с нарушением регуляции PTEN при отсутствии мутаций BRAF, что заставляет нас рассматривать ингибиторы AKT/PI3K в качестве потенциальной терапии для этого подтипа.

    Обзор подтипа 6.2

    Подтип 6.2 состоит из аберраций Akt, протеинкиназы семейства Protein Kinase B (PKB), которая играет центральную роль в координации клеточного поведения с сигналами от различных внеклеточных путей. Как описано выше, Akt регулируется липидной сигнальной молекулярной PIP3, уровни которой определяются взаимодействием между PTEN и PI3K. У человека есть три гена AKT: Akt1, Akt2 и Akt3 [60]. Akt1 участвует в апоптозе и синтезе белка, Akt2 участвует в метаболизме глюкозы, а Akt3 может участвовать в нескольких процессах.

    Akt участвует во многих видах рака, включая меланому. Более 70% первичных и метастатических меланом проявляют более высокую активность Akt, что подтверждается иммуноокрашиванием остатка Akt серином-473 [61], [56]. Кроме того, часто амплифицируется геномная область 1q43–44, содержащая Akt3 [62].

    Нарушение регуляции AKT наблюдалось в сочетании с мутациями в BRAF, и эта комбинация была классифицирована как подтип 1.3. Относительная частота этих подтипов не ясна, хотя мы надеемся узнать больше на основе отчетов пациентов и научных исследований.Подтип 6.2 конкретно связан с нарушением регуляции Akt при отсутствии мутаций BRAF, что заставляет нас рассматривать ингибиторы AKT/PI3K в качестве потенциальной терапии для этого подтипа.

    Обзор подтипа 6.3

    Подтип 6.3 характеризуется аберрациями в PI3K, липидкиназах, которые регулируют рост посредством пути AKT/PI3K. Как описано выше, PI3K действует антагонистически с липидной фосфатазой, PTEN, чтобы изменить баланс между двумя сигнальными молекулами, PIP2 и PIP3. При стимуляции фактора роста активируется PI3K, что повышает уровень PIP3 и способствует фосфорилированию AKT и последующим процессам, таким как повышенная трансляция белка, деление клеток и снижение апоптоза.

    Семейство белков PI3K делится на три класса и несколько подклассов на основе первичной структуры, регуляции и специфичности липидного субстрата in vitro. Из них лучше всего изучен класс Ia, отчасти из-за его роли в развитии рака. Эти белки состоят из каталитической субъединицы (р110) и регуляторной субъединицы (р85).

    Экспрессия

    PI3K выше при злокачественных меланомах (по сравнению с голубыми невусами) и коррелирует с худшим прогнозом [63]. Напротив, активирующие мутации, обнаруженные примерно в 1% первичных меланом, и сравнительная геномная гибридизация не выявили геномной амплификации [59].

    Возможный терапевтический подход для подтипов 6.1, 6.2 и 6.3

    Существуют три потенциальных мишени для терапевтического воздействия на этот путь: AKT, PI3K и mTOR. Оба подтипа 6.1 и 6.3 потенциально можно лечить всеми тремя классами препаратов, но ожидается, что подтип 6.2 не будет реагировать на ингибиторы PI3K. В стадии клинической разработки находится несколько препаратов, нацеленных на все три, и несколько препаратов против mTOR, которые в настоящее время одобрены для лечения других типов рака (см. Таблицу S1).Результаты этих испытаний ожидаются с нетерпением, хотя они могут быть неоднозначными, поскольку ни одно из них не ориентировано исключительно на пациентов с аберрациями PTEN (или аберрациями в пути AKT/PI3K). Даже в выбранной популяции пациентов результаты могут быть неоднозначными. Это наблюдалось в клиническом испытании фазы I, изучающем влияние ингибитора mTOR, рапамицина, на глиобластому с дефицитом PTEN; препарат оказался эффективным в подавлении прогрессирования заболевания у некоторых пациентов, но, по-видимому, ускорил течение заболевания у других [64].

    В ожидании результатов испытаний появилось несколько сообщений о случаях, предполагающих эффективность рапамицина в сочетании с химиотерапевтическими препаратами карбоплатином и паклитакселом при меланоме [65]. Эта тема также наблюдалась при нескольких видах рака, включая карциному яичников, молочной железы и поджелудочной железы, и указывает на универсальную роль этого пути в обеспечении химиорезистентности [66]. Несколько клинических испытаний, перечисленных ниже, посвящены изучению конкретных комбинаций ингибиторов mTOR и химиотерапевтических препаратов при лечении меланомы.

    Подтип 7 ​​

    Этот подтип характеризуется аберрациями в путях G1/S Cyclin/CDK. CDK принадлежат к семейству протеинкиназ, которые контролируют клеточную пролиферацию путем фосфорилирования белков, участвующих в регуляции и механике таких процессов, как рост, репликация ДНК и митоз. Белки циклины представляют собой регуляторные субъединицы, которые связывают и активируют CDK, обладающие каталитической киназной активностью.

    Было идентифицировано несколько различных типов циклинов и CDK, которые, по-видимому, управляют отдельными стадиями клеточного цикла.Например, комплексы Cyclin D/CDK4 управляют переходом от пререпликативной (G1) к фазе удвоения ДНК (S), комплексы Cyclin E/CDK2 управляют удвоением ДНК, а комплексы Cyclin B/CDK1 управляют вступлением в митоз. Помимо циклинов на клеточный цикл влияют многочисленные ингибиторы (такие как p16INK4) и активаторы, обеспечивающие взаимную зависимость репликации ДНК и митоза, а также связь с внеклеточными сигналами [67]. Анализы целевого секвенирования и сравнительной геномной гибридизации (CGH) доступны для ARF/INK4A, анализа числа копий для CDK4 и IHC для CCND1/Cyclin D.

    Обзор подтипа 7.1

    Этот подтип связан с аберрациями в ARF/INK4A, который кодирует p16INK4, регулятор клеточного цикла, и p14ARF, регулятор пути p53 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1029) . p16INK4 связывается с комплексами CyclinD и CDK4/6 и ингибирует их, что подавляет переход от G1 к S. p14ARF связывается с MDM2 и ингибирует его, что приводит к стабилизации p53.

    Ген ARF/INK4A является ключевым локусом предрасположенности к семейной меланоме [68], а также часто подвергается соматическим мутациям при меланоме.Мутации ARF/INK4A при меланоме обычно возникают в гене p16INK4 либо отдельно, либо в сочетании с p14ARF, что позволяет предположить, что p16INK4 является релевантным супрессором опухоли. p16INK4 удален примерно в 50% меланом и инактивирован точечными мутациями примерно в 10% случаев [69]. Кроме того, транскрипция этого гена часто подавляется гиперметилированием промотора [69]–[70]. Снижение уровня p16INK4 коррелирует с прогрессированием заболевания [71]–[72] и неблагоприятным прогнозом [70]. Однако в некоторых семьях имеются мутации только в p14ARF, что предполагает роль в прогрессировании меланомы [74]–[75].Исследования на мышах показывают, что любого из них достаточно для предрасположенности к меланоме и что они могут фактически взаимодействовать, чтобы стимулировать прогрессирование заболевания [76]–[77].

    Обзор подтипа 7.2

    Этот подтип характеризуется аберрациями в CDK4, который управляет переходом из фазы G1 в фазу S в комплексе с циклином D путем фосфорилирования и инактивации ингибитора белка ретинобластомы (RB). Амплификация CDK4 относительно часто встречается при акральной меланоме и меланоме слизистых оболочек [26], [78]. Кроме того, замена цистеина на аргинин в 24-м кодоне CDK4 наблюдается в небольшом проценте семей, предрасположенных к меланоме [79].Амплификация CCND1/циклина D наблюдается примерно в 4% меланом [26], [78], [80].

    Обзор подтипа 7.3

    Подтип 7.3 характеризуется аберрациями в циклине D, который управляет переходом от G1 к S в комплексе с CDK4 и CDK6. Циклин D обычно обнаруживается аберрантным при раке с точки зрения мутации, амплификации и/или сверхэкспрессии. Сверхэкспрессия наблюдалась при мантийноклеточной лимфоме, немелкоклеточном раке легкого и карциномах молочной железы, головы и шеи и пищевода.Амплификация гена циклина D наблюдалась в опухолях, таких как карциномы головы и шеи, опухоли гипофиза, плоскоклеточный рак пищевода и рак молочной железы [81].

    При меланоме геномные амплификации циклина D в основном обнаруживаются при акральной лентигинозной меланоме (∼44%) и в меньшей степени при других типах (11% при злокачественном лентиго и 6% при поверхностно распространяющейся меланоме) [82]. Антисмысловой нокдаун CCND1 запускает апоптоз in vitro и сморщивание ксенотрансплантатов у мышей [82], что свидетельствует о том, что Cyclin D играет роль в онкогенезе меланомы и поэтому может быть хорошей мишенью для терапевтического вмешательства.

    Возможный терапевтический подход к подтипу 7

    Любая терапевтическая стратегия для подтипа 7.1, вероятно, будет зависеть от конкретных мутаций в отдельных опухолях. Опухоли с мутациями, которые влияют только на p16INK4, потенциально могут быть устранены с помощью ингибиторов CDK4/6. В настоящее время нет утвержденных терапевтических вариантов для опухолей только с мутациями p14ARF. Для подтипов 7.2 и 7.3 в настоящее время разрабатываются несколько ингибиторов CDK4 для различных типов рака. UCN-01 в настоящее время участвует в продолжающихся испытаниях фазы II для метастатической меланомы.

    Подтип 8

    Этот подтип связан с аберрациями во внутреннем пути гибели клеток, регулируемом p53. Этот путь инициируется р53 в ответ на клеточный стресс, такой как лишение фактора роста, гипоксия, отслоение клеток или повреждение ДНК [83], и приводит к активации семейства проапоптотических генов Bcl-2. Путь Bcl-2 содержит активаторы и ингибиторы апоптоза, которые вместе влияют на судьбу клетки. IHC может обнаруживать аберрации на уровне BCL-2, а целевое секвенирование может обнаруживать мутации P53.

    Обзор подтипа 8.1

    Подтип 8.1 характеризуется аберрациями в Bcl-2, ключевом ингибиторе клеточного апоптоза. Семейство белков Bcl-2 содержит как про-, так и антиапоптотические члены, которые регулируют апоптоз посредством тонкого баланса [84]. Путь Bcl-2 активируется через p53 в ответ на клеточный стресс, такой как лишение фактора роста, гипоксия, отслоение клеток или повреждение ДНК. Несколько линий доказательств указывают на ключевую роль этого пути в патогенезе меланомы: 1.BCL-2 гиперэкспрессируется при меланоме [85]–[86]: факторы, включая NRas [87] и MITF, также могут способствовать повышению активности Bcl-2 [51]. 2. Антисмысловая супрессия Bcl-2 приводит к снижению выживаемости клеток меланомы и повышению чувствительности к химиотерапии [88]–[89], [51]. 3. Сверхэкспрессия Bcl-2 снижала апоптоз и чувствительность клеток меланомы к проапоптотическим стимулам.

    Обзор подтипа 8.2

    Подтип 8.2 характеризуется мутациями в супрессоре опухоли p53. р53 мутирует более чем в половине всех случаев рака человека, но только в 10% случаев меланомы [90].Однако исследования на мышах и исследования in vitro показывают, что путь р53 способствует развитию меланомы. В частности, оказалось, что путь р53 можно подавить путем прямой инактивации р53 или модулирования ингибитора р53, p19ARF. В соответствии с этим существуют спорадические примеры случаев меланомы человека с мутантным p19ARF. p53 также, по-видимому, играет роль в резистентности к химиотерапии, поскольку апоптоз считается основным механизмом, с помощью которого химиотерапевтические препараты вызывают гибель опухолевых клеток [91].Мутантные клеточные линии p53, по-видимому, устойчивы к таким препаратам, как цисплатин, винкристин и камптотецин [92]–[93].

    Возможный терапевтический подход к подтипу 8

    В настоящее время нет одобренных или находящихся в испытаниях лекарств, которые могли бы быть терапевтическими для этого подтипа меланомы. Однако некоторые из них, в том числе YM155, ABT-737, AT-101 и TW37, находятся в стадии доклинической разработки. Один антиапоптотический агент, Oblimersen, антисмысловой агент, нацеленный на ядерный Bcl-2, продемонстрировал смешанные результаты при меланоме.Ожидаются результаты исследования облимерсена фазы III AGENDA по выживаемости. Однако отсутствие экспрессии опухолевого Bcl-2 не может подтвердить механизм действия in vivo [94]. Недавно результаты исследования фазы I/II по оценке влияния комбинации облимерсена, темозоломида и абраксана на пациентов с прогрессирующей меланомой (NCT00518895) показали увеличение общей выживаемости по сравнению с предыдущим исследованием. Кроме того, фенотипические изменения наблюдались у Bcl-2 и родственных членов семьи и коррелировали с результатами лечения [95].

    Меланома &nbsp|&nbsp Американская кожная ассоциация

    ЗАЩИТА СОЛНЦА — самый простой и эффективный способ снизить риск развития рака кожи. Держитесь подальше от солнца, когда солнце самое сильное (с 10:00 до 16:00). Наносите достаточное количество солнцезащитного крема широкого спектра действия (с защитой от UVA/UVB и SPF 30+) круглый год на все открытые участки кожи. Выходя на улицу, надевайте защитную одежду, например головные уборы и солнцезащитные очки.

    Что такое меланома?

    Меланома представляет собой опасную для жизни злокачественную опухоль, которая возникает в клетках, называемых меланоцитами, которые являются клетками, продуцирующими пигмент.Большинство меланом имеют черный или коричневый цвет. Однако некоторые меланомы имеют цвет кожи, розовый, красный, фиолетовый, синий или белый.

    Меланома начинается на коже, где ее легко обнаружить и лечить. Однако он может прорастать в кожу, достигая кровеносных и лимфатических сосудов, а также может распространяться внутри тела на различные органы, что может привести к летальному исходу. Если его распознать и лечить на ранней стадии, шансы на выздоровление очень высоки. Но если его не обнаружить на ранней стадии, он может проникнуть глубже в кожу и распространиться на другие части тела.Как только меланома распространяется за пределы кожи на другие части тела, ее становится трудно лечить, и она может привести к летальному исходу.

    Заболеваемость меланомой растет во всем мире. Средний возраст постановки диагноза — 59 лет, а средний возраст смерти от меланомы — 67 лет.

    Кто подвержен риску развития меланомы?

    Каждый человек подвержен риску развития меланомы, но повышенный риск зависит от нескольких факторов. Это воздействие солнца, количество родинок на коже, тип кожи и семейный анамнез (генетика).

    1. Воздействие солнца — И UVA, и UVB лучи опасны для кожи и могут вызвать рак кожи, включая меланому. Солнечные ожоги в раннем детстве увеличивают риск, но кумулятивное воздействие также является фактором.
    2. Родинки — Люди с большим количеством родинок подвержены повышенному риску развития меланомы. Люди с более чем 50 родинками подвергаются большему риску. У некоторых людей есть родинки неправильной формы и необычного вида, называемые атипичными родинками или диспластическими невусами.Это увеличивает риск меланомы.
    3. Семейный анамнез — Любой человек, у которого есть родственники первой степени родства (мать, отец, братья, сестры или дети) с диагнозом меланома, имеет на пятьдесят процентов больше шансов на развитие меланомы, чем человек, у которого нет семейного анамнеза меланомы.
    4. Генетический риск — Мутация в гене BRAF может играть роль в возникновении меланомы. Мутации в этом гене могут привести к неконтролируемому росту клеток и раку. Мутации, наиболее часто наблюдаемые при семейной меланоме, происходят в другом гене, которым является p53.
    5. Личный анамнез — Лица с другими типами рака кожи, такими как базально-клеточная карцинома или плоскоклеточная карцинома, подвержены повышенному риску развития меланомы.
    6. Тип кожи — Более светлая кожа подвержена повышенному риску развития меланомы.
    7. Иммунная система — Любой человек с ослабленной иммунной системой имеет повышенный риск развития меланомы. Иммунная система может быть нарушена в результате химиотерапии, ВИЧ/СПИДа или трансплантации органов.

    Как диагностируется меланома?

    Родинки, также называемые невусами, представляют собой группы нормально выглядящих клеток меланоцитарного происхождения в дерме. Это безобидные коричневые пятна на коже. Меланома обычно внешне отличается от обычных родинок. Лучший способ найти любые подозрительные родинки на теле — это провести осмотр кожи, чтобы найти ABCDE меланомы. Первым признаком меланомы часто является изменение размера, формы или цвета родинки.

    Меланома также может проявляться в виде новой, черной, аномальной или «уродливой» родинки.В редких случаях меланома не пигментирована и ее труднее диагностировать. Он также может проявляться в виде незаживающей язвы или новой рубцовой шишки на коже.

    Контрольный список меланомы:
    Осмотрите себя с головы до ног и проверьте наличие следующих изменений в вашей родинке.

    Если вы видите один или несколько, немедленно запишитесь на прием к дерматологу.

    Какие существуют виды меланомы?

    Меланомы делятся на четыре основные категории.

    1. Поверхностно распространяющаяся меланома — это наиболее распространенный тип, на который приходится около 70 процентов всех случаев.Часто наблюдается у молодых людей. При этом типе меланома довольно долго перемещается по верхнему слою кожи, прежде чем проникнуть глубже.
    2. Lentigo Maligna — Этот тип меланомы чаще всего встречается у пожилых людей, возникает на хронически подвергающихся воздействию солнца поврежденных участках кожи лица, ушей, рук и верхней части туловища.
    3. Акральная лентигинозная меланома — обычно проявляется в виде черного или коричневого пятна под ногтями или на подошвах стоп или ладонях рук.Он распространяется поверхностно, прежде чем проникнуть глубже. Это наиболее распространенная меланома у афроамериканцев и азиатов и наименее распространенная у представителей европеоидной расы.
    4. Узловатая меланома — обычно является инвазивной на момент постановки первого диагноза. Обычно он черный, но иногда бывает синим, серым, белым, коричневым, коричневым, красным или телесным.

    Какая стадия меланомы?

    Меланома делится на 4 стадии в зависимости от глубины первичной опухоли и того, насколько далеко рак распространился от начальной точки.Система стадирования меланомы помогает определить лучший метод лечения для отдельных случаев, а также помогает определить прогноз. Меланомы in situ имеют отличный прогноз после хирургического иссечения с достаточным хирургическим краем. Инвазивные меланомы гораздо серьезнее. Толщина Бреслоу — это глубина меланомы, рассчитанная перпендикулярно поверхности кожи, в частности, от зернистого слоя эпидермиса до самого нижнего уровня меланомы (в мм).

    Какие существуют методы лечения?

    Раннее выявление — лучшее лечение, поскольку оно значительно повышает шансы на выживание.Любое подозрительное поражение должно быть немедленно осмотрено дерматологом, который затем подтвердит диагноз, выполнив биопсию кожи и ища наличие раковых клеток под микроскопом. Исследование поражения под увеличением с помощью дерматоскопа перед выполнением биопсии улучшило клиническую диагностику меланоцитарного поражения, но не заменяет диагноз гистопатологии. Если обнаружена меланома, следующим первым шагом обычно является хирургическое иссечение всего поражения с окружающими нормальными тканями.

    1. Хирургическое иссечение

      Хирургическое иссечение является первым шагом в лечении всех стадий меланомы. Исходя из патологических особенностей опухоли, ее удаляют полностью вместе с окружающими нормальными тканями. Эта процедура снижает вероятность того, что раковые клетки останутся позади. Поля для иссечения определяются инвазией опухоли. Эта процедура проводится под местной анестезией дерматологом или хирургом в амбулаторных условиях.

      При инвазивных меланомах может потребоваться биопсия сигнального лимфатического узла.Биопсия сигнального лимфатического узла — это процедура, при которой радиоактивное вещество вводится рядом с меланомой. Первый лимфатический узел (узлы), принимающий вещество, называется сигнальным лимфатическим узлом (узлами). (Это визуализирующее исследование называется лимфосцинтиграфией). Хирург удаляет сигнальные узлы, чтобы проверить наличие раковых клеток.

      Если меланома распространилась на близлежащие лимфатические узлы (сторожевые лимфатические узлы), пораженные лимфатические узлы удаляются хирургическим путем. Эта процедура называется диссекцией лимфатических узлов, при которой хирург удаляет все лимфатические узлы в области меланомы.

    2. Адъювантное лечение

      Обычно полное хирургическое иссечение меланомы является единственным лечением, которое необходимо людям с меланомой на ранней стадии (более тонкие меланомы, которые не распространяются на лимфатические узлы) при регулярных посещениях дерматолога.

      Для меланом на поздних стадиях (толстые меланомы или меланомы, распространившиеся на близлежащие лимфатические узлы) могут потребоваться другие методы лечения, помимо хирургического вмешательства. Это называется «адъювантным» лечением, и оно может принимать форму:

      1. Химиотерапия — В ней используются вещества, подобные тем, которые вырабатывает иммунная система организма для уничтожения раковых клеток.Двумя типами иммунотерапии, используемыми для лечения меланомы, являются интерферон-альфа и интерлейкин-2, которые могут назначаться после операции пациентам с метастатической меланомой или с высоким риском рецидива.
      2. Химиотерапия — использует лекарства для уничтожения раковых клеток. Обычно это дается циклами, когда за периодом лечения следует период восстановления. Некоторые химиотерапевтические агенты обладают умеренной активностью при меланоме. DTIC (дакарбазин) является единственным наиболее активным препаратом при меланоме с частотой ответа 15-20%.Подкожные поражения, лимфатические узлы и поражения легких наиболее вероятны в ответ на DTIC. Другие препараты, особенно цисплатин и кармустин, также обладают значительной активностью против меланомы.
      3. Лучевая терапия — использует лучи высокой энергии для уничтожения раковых клеток. Это помогает уменьшить опухоль и облегчить симптомы. Он используется при прогрессирующем заболевании (стадия IV), которое распространилось на мозг, кости или другие органы.

      Меланома, которая распространилась на отдаленные участки тела, такие как легкие или печень, не поддается лечению.В этих случаях лечение обычно направлено на облегчение симптомов и обеспечение максимального комфорта людей.

      Люди с прогрессирующей меланомой могут участвовать в клинических испытаниях новых и экспериментальных методов лечения, таких как интерлейкины, фактор некроза опухоли, генная терапия, вакцины против меланомы.

    Как предотвратить меланому?

    1. Уменьшение пребывания на солнце — Лучший способ предотвратить меланому — сократить время пребывания на солнце.Избегайте пребывания на солнце с 10:00 до 16:00.
    2. Носите солнцезащитную и защитную одежду — Нанесите большое количество солнцезащитного крема на все открытые участки тела, нанесите за 20–30 минут до выхода на солнце и наносите повторно каждые два часа. Используйте солнцезащитный крем широкого спектра действия с солнцезащитным фактором не менее 15. Носите защитную одежду, включая одежду с длинными рукавами, длинные брюки, широкополые шляпы и солнцезащитные очки.
    3. Самостоятельный осмотр кожи — следует проводить каждые 6–8 недель с головы до пят для выявления любых подозрительных родинок.Важно всегда осматривать кожу на наличие изменений в родинках (ABCDE) или появления новых родинок.

    Чтобы узнать больше о меланоме и клинических испытаниях, посетите следующие веб-сайты:

    Обзор — Программа исследования меланомы

    Улучшение ухода за пациентами

    Рост заболеваемости меланомой делает исследования еще более актуальными благодаря инновациям, самоотверженности и сотрудничеству в области биологии, диагностики и лечения меланомы.

    Обзор

    Программа исследований меланомы объединяет обширные исследовательские ресурсы, клинический опыт и научную изобретательность по всему спектру меланомы, от базовой биологии и профилактики до диагностики и передовой терапии.

    Опираясь на богатые традиции инноваций, Программа исследований меланомы в клинике Майо объединяет разнородную группу высококвалифицированных ученых, клиницистов, смежных медицинских работников и защитников интересов пациентов, которые разделяют общую цель разработки инновационных подходов к профилактике, диагностике и лечению. лечение меланомы.

    Наша программа основана на давних традициях модели лечения клиники Майо, объединяя научные открытия и клиническое воплощение в единое целое, направленное на улучшение жизни пациентов с меланомой.

    Исследовательская деятельность в рамках Программы исследований меланомы в основном организована в контексте междисциплинарной группы, ориентированной на заболевание меланомы онкологического центра клиники Майо, с активными членами в большинстве клинических и научных отделений клиники Мэйо.

    Эти усилия привели к развитию одной из крупнейших клинических практик запущенной меланомы в стране с постоянно расширяющейся сетью сотрудничающих врачей и ученых в Соединенных Штатах и ​​за их пределами.

    Разгадка биологических сложностей меланомы возможна только благодаря открытым совместным усилиям преданных своему делу экспертов, чьи дополнительные навыки позволяют по-новому взглянуть на естественное течение этого заболевания и расширить терапевтические возможности, которые могут привести к значимой клинической пользе для пациентов с меланомой.

    В руководство Программы исследований меланомы входят:

    .

    Риск рецидива меланомы после диагностики первичной опухоли высокого риска | Дерматология | JAMA Дерматология

    Ключевые моменты

    Вопрос Каков риск рецидива после диагностики локализованной меланомы при высоком риске метастазирования заболевания?

    Выводы В этом когортном исследовании 700 пациентов с первичной меланомой высокого риска 94 человека (13.у 4%) развился рецидив в течение 2 лет после постановки диагноза в местно-регионарных очагах (70,2%) и отдаленных очагах (29,8%). После хирургического вмешательства по поводу локорегионарного заболевания 57,8% пациентов оставались здоровыми через 2 года, у 10,9% развился новый локорегионарный рецидив и у 31,3% развилось отдаленное заболевание; Двухлетняя безрецидивная выживаемость составила 95% для меланом категории T1b и 67% для меланомы категории T4b.

    Значение Понимание закономерностей рецидива меланомы может дать информацию для клинических рекомендаций по последующему наблюдению.

    Важность С появлением новых системных методов лечения метастатической меланомы раннее выявление рецидива заболевания становится все более важным.

    Объектив Изучить риск рецидива меланомы у пациентов с локализованной меланомой с высоким риском метастазирования.

    Дизайн, настройка и участники В общей сложности 1254 пациента с недавно диагностированной, гистологически подтвержденной меланомой категории от T1b до T4b в Квинсленде, Австралия, были набраны проспективно в период с 1 октября 2010 г. по 1 октября 2014 г. для участия в когортном исследовании.Анализ данных проводился с 8 февраля 2018 г. по 20 февраля 2019 г. Мы использовали регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса для изучения связи между факторами пациента и опухоли и рецидивом меланомы.

    Воздействие Безрецидивная выживаемость (DFS) по категории опухоли меланомы, определенная в 7-м и 8-м изданиях Руководства по стадированию рака AJCC ( AJCC 7 против AJCC 8 ).

    Основные результаты и меры О рецидивах меланомы сообщали сами пациенты с помощью контрольных опросников, которые заполнялись каждые 6 месяцев и подтверждались гистологическими данными или данными визуализации.

    Результаты Из 1254 набранных пациентов 825 человек (65,8%) согласились участвовать. Было установлено, что 36 пациентов не соответствуют требованиям после предоставления согласия, а еще 89 пациентов были исключены после переклассификации опухолей с использованием AJCC 8 , в результате чего 700 участников остались с первичной меланомой высокого риска (средний возраст [SD] 62,2 [13,5] года; 410). [58,6%] мужчины). Независимыми предикторами рецидива были локализация первичной опухоли на голове или шее, изъязвление, толщина и скорость митозов более 3/мм 2 (отношение рисков 2.36; 95% ДИ, 1,19-4,71). У 94 пациентов (13,4%) развился рецидив в течение 2 лет после постановки диагноза: 66 опухолей (70,2%) были локорегионарными, а 28 опухолей (29,8%) развились отдаленно. После хирургического вмешательства по поводу локорегионарного заболевания у 37 из 64 пациентов (57,8%) не было заболевания в течение 2 лет, у 7 пациентов (10,9%) развился новый локорегионарный рецидив, а у 20 пациентов (31,3%) развилось отдаленное заболевание. Двухлетняя DFS была сходной при сравнении AJCC 7 и AJCC 8 для T1b (AJCC 7, 253 [93.3% DFS]; AJCC 8, 242 [93,0% DFS]) и T4b (опухоли категорий AJCC 7 и AJCC 8, 50 [68,0% DFS] в обоих изданиях. диагноз имел более низкий показатель DFS, чем пациенты с той же категорией опухоли и отрицательным SLNB (T2a: 136 [91,1%; 95% ДИ, 86,4-95,9] против 96 [96,9%; 95% ДИ, 93,4-100,0]; T4a: 33 [96,9%; 95% ДИ, 93,4-100,0]. 78,8%; 95% ДИ, 64,8–92,7] против 6 [83,3; 95% ДИ, 53,5–100,0]). Эти данные свидетельствуют о том, что 13.У 4% пациентов с первичной меланомой высокого риска возникает рецидив заболевания в течение 2 лет. Расположение начальной опухоли на голове или шее, позитивность SLNB и признаки быстрого роста опухоли могут быть связаны с первичным рецидивом меланомы.

    Заболеваемость меланомой продолжает расти в большинстве белых популяций во всем мире, 1 ,2 с наибольшим бременем, связанным с меланомой, встречающейся в популяциях Австралии, Северной Америки и Европы. 3 Прогноз первичной меланомы кожи в значительной степени зависит от характеристик опухоли, так что 10-летняя выживаемость составляет 98% для тонких (<0,8 мм) первичных меланом без изъязвлений и 75% для толстых (>4 мм) изъязвленных опухолей. 4 Исторически сложилось так, что прогноз метастатического заболевания был менее 10% выживаемости, 4 , хотя недавние достижения в области системной терапии привели к значительному улучшению результатов лечения пациентов. 5

    Для принятия решений по диагностике и лечению необходимо точно классифицировать стадию меланомы пациента на момент постановки диагноза.Руководство AJCC по стадированию рака по стадированию меланомы регулярно обновляется на основе новых данных, а в 8-м издании ( AJCC 8 ), выпущенном в январе 2018 г., 4 митоз был удален в качестве критерия стадирования, точка отсечения толщины для тонкие инвазивные меланомы были уменьшены с 1,0 до 0,8 мм, а измерения толщины были округлены до ближайших 0,1 мм для всех категорий опухолей. 4 Оценки выживаемости для меланом категории опухолей от T2 до T4 теперь основаны на когорте пациентов с отрицательной биопсией сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) в отличие от предыдущего AJCC 7 , в котором БСЛУ не требовалась.Распространение заболевания на лимфатические узлы, легкие и центральную нервную систему теперь дифференцировано от «всех других внутренних органов», чтобы обеспечить лучшую прогностическую информацию для пациентов и клиницистов.

    Хотя не существует универсальных рекомендаций по последующему наблюдению выживших после первичной меланомы, все согласны с тем, что для раннего выявления рецидива заболевания или последующих новых первичных опухолей необходимы регулярные исследования кожи и лимфатических узлов. 6 -8 С введением таргетной и иммунной терапии для лечения метастатической меланомы, включая возможную адъювантную терапию, детальное понимание риска рецидива меланомы может помочь клиницистам консультировать пациентов с первичной опухолью с высоким риском заболевания метастазы.

    Используя данные большой проспективной когорты пациентов с локализованными меланомами кожи с высоким риском рецидива заболевания, мы изучили частоту, сроки и предрасположенность к рецидивам меланомы в течение 2 лет после лечения, а также связанные с ними клинические и гистологические факторы. Мы также сравнили безрецидивную выживаемость (DFS) с использованием AJCC 8 и седьмого издания ( AJCC 7 ), чтобы оценить прогностические последствия нового руководства по стадированию.

    участников набирали в период с 1 октября 2010 г. по 1 октября 2014 г. из различных государственных специализированных больничных клиник в Квинсленде, Австралия; частные практики сотрудничающих хирургов; и через частные патологоанатомические лаборатории. Пациенты были приглашены для участия и подписали формы информированного согласия, если у них был гистологически подтвержденный новый диагноз меланомы кожи категории 1b-4b без клинических или рентгенологических признаков метастазов на момент постановки диагноза, они были старше 16 лет и могли завершить исследование. анкета.Подробности описаны в другом месте. 9 Исследование было одобрено комитетами по этике исследований на людях Службы здравоохранения Metro South и Медицинского исследовательского института QIMR Berghofer, Брисбен, Австралия. Денежной компенсации участники не получили.

    Все участники заполнили анкету для самостоятельного заполнения на исходном уровне, указав личные данные, включая пол, возраст и историю меланомы (позднее подтверждено получением отчетов о гистологических данных).Гистологические детали всех основных первичных меланом были извлечены из диагностических отчетов о патологических данных, включая толщину (в миллиметрах), наличие изъязвления (да/нет), регрессию (да/нет) или митозы (на квадратный миллиметр или в поле зрения) как а также место (голова или шея, туловище, верхняя конечность, нижняя конечность) и подтип. Результаты БСЛУ (если они проводились) были собраны из клинических записей и отчетов о патологических исследованиях.

    рецидивов меланомы (да/нет) были зарегистрированы с помощью заполняемых самостоятельно опросников каждые 6 месяцев.Количество и места зарегистрированных рецидивов затем были проверены на основе гистологических, визуализационных и клинических отчетов. Мы определили рецидив как гистологическое или рентгенологическое свидетельство метастатического отложения меланомы, диагностированное по крайней мере через 1 месяц после диагностики первичной опухоли. Больничные записи и Квинслендский раковый регистр также проверялись каждые 6 месяцев на предмет любой информации о рецидивах меланомы или смерти пациентов, выбывших из-под наблюдения. Очаги метастазирования были классифицированы как локальные (в пределах 5 см от первичного рубца) или регионарные (регионарные лимфатические узлы, транзитные и подкожные ткани дренирующих лимфатических узлов), которые в совокупности назывались локорегионарными, и отдаленные (отдаленные лимфатические узлы, легкие, центральные метастазы). нервной системы или других внутренних органов) в соответствии с AJCC 8 . 4 Если несколько рецидивов возникали в течение 30 дней друг от друга, они учитывались как одно и то же событие и им присваивалась дата самого раннего рецидива; место рецидива классифицировалось как отдаленное, когда возникали какие-либо отдаленные метастазы.

    Характеристики пациента и опухоли оценивали в связи со статусом рецидива с использованием частот и пропорций, а различия между группами оценивали с помощью тестов Пирсона χ 2 .Меланомы стадировали с использованием как AJCC 7 , так и AJCC 8 . 4 ,10 Клиническая стадия, но не классификация категории опухоли (T) включала информацию из БСЛУ при выполнении. Статистические методы были заданы заранее. Первичным интересующим исходом был первый рецидив меланомы, и пациенты, у которых не было рецидива или которые умерли в течение 2 лет, были подвергнуты цензуре. Чтобы выявить клинические и гистологические ассоциации с первым рецидивом, мы провели однофакторный, скорректированный по возрасту и полу, а также многомерный регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса, в свою очередь, с поправкой на переменные, значимо связанные с одномерным анализом (возраст, пол, толщина, изъязвление, подтип меланомы). и местонахождение первичной опухоли).Отношения рисков (ОР) с 95% ДИ были получены для каждого фактора: связанного с пациентом (возраст, пол, тип кожи, предыдущее возникновение меланомы и БСЛУ) и связанного с опухолью (толщина, изъязвление, регрессия, скорость митоза, подтип, категория Т, клиническая стадия и локализация тела). Окончательная модель была проверена на модификацию эффекта, и пропорциональность была оценена с использованием зависимых от времени ковариат.

    Для оценки чувствительности мы повторили регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса, исключая пациентов с ранее диагностированной меланомой.Мы получили оценки DFS за 2 года в соответствии с каждым изданием рекомендаций AJCC с использованием анализа Каплана-Мейера, сравнивая результаты всей когорты с результатами тех, кто не получил БСЛУ, и тех, у кого был отрицательный результат БСЛУ. Чтобы оценить частоту рецидивов заболевания по локализации, мы классифицировали все первые рецидивы, возникающие в течение 2 лет после постановки диагноза, как локальные, регионарные или отдаленные. Мы также оценили частоту последующих рецидивов у пациентов, достигших ремиссии после хирургического лечения их первого рецидива.Анализ данных проводился с 8 февраля 2018 г. по 20 февраля 2019 г. Результаты считались значимыми при P  < 0,05. Все анализы проводились с использованием SAS версии 9.4 (SAS Institute Inc).

    Из 1254 пациентов с первичной меланомой, приглашенных для участия, 825 человек (66%) согласились принять участие. Еще 36 пациентов (4%) были признаны непригодными после предоставления информированного согласия, в результате чего 789 и, в конечном счете, 700 пациентов с меланомами от T1b до T4b в соответствии с AJCC 7 и AJCC 8 , соответственно, подвергались хирургическому лечению с широким локальным лечением. иссечение 9 (еще 89 пациентов не соответствовали критериям AJCC 8 ).Средний (SD) возраст при постановке диагноза составил 62,2 (13,5) года, 410 пациентов (58,6%) были мужчинами. Среди пациентов, отвечающих критериям AJCC 8 для классификации от T1b до T4b, у 94 человек (13,4%) развился как минимум 1 рецидив в течение 2 лет после постановки диагноза. Опухолевыми факторами, значимо связанными с 2-летним рецидивом в скорректированном анализе, были наличие изъязвления (ОР, 1,55; 95% ДИ, 1,00–2,41), более 3/мм 2 митотических показателей (ОР, 2,36; 95% ДИ, 1.19-4.71), более запущенная стадия заболевания (клиническая стадия IIC: HR, 2.52; 95% ДИ 1,08–5,87) и неклассифицированный гистологический подтип (ОР 1,84; 95% ДИ 1,04–3,25) (таблица 1). Опухоли головы или шеи рецидивировали с большей вероятностью, чем опухоли туловища или нижних конечностей (ОР 1,67; 95% ДИ 1,01–2,76), в то время как опухоли верхних конечностей рецидивировали реже (ОР 0,42; 95% ДИ). , 0,18-0,97). Возраст, пол или наличие меланомы в анамнезе не были связаны с рецидивом, а анализ чувствительности, за исключением последнего, не показал изменений в скорректированных HR.

    Принимая во внимание всю когорту и независимо от того, выполнялась ли БСЛУ, 2-летняя безрецидивная выживаемость составляла 95 % для опухолей T1b и уменьшалась аналогичным образом с увеличением стадии T до 67 % для опухолей T4b, когда для стадирования использовались AJCC 7 и AJCC 8 . (Таблица 2).Безрецидивная выживаемость снижалась с увеличением толщины опухоли и при наличии изъязвления. Среди пациентов с опухолями T2a-T4a те, у кого не было БСЛУ на момент постановки диагноза, имели значительно более низкую 2-летнюю БСВ по сравнению с пациентами с отрицательным результатом БСЛУ той же стадии опухоли (все P  < ,05) (таблица 2). .

    Из 94 пациентов, у которых меланома прогрессировала в течение 2 лет, у 66 человек (70,2%) было локорегионарное заболевание, а у 28 человек (29.8%) имели отдаленное заболевание как место первого рецидива (у 14 пациентов было вовлечение нескольких локализаций) (рисунок). Первые рецидивы в виде отдаленных метастазов чаще всего возникали в легких (9 [47,4%]) или в центральной нервной системе (6 [31,6%]). Среднее время до первого рецидива составило 40 недель (рисунок). Из 64 пациентов, у которых локорегионарное заболевание было удалено (2 не оперированы из-за сопутствующих заболеваний), 37 пациентов (57,8%) оставались в ремиссии через 2 года после постановки диагноза, тогда как 7 пациентов (10.у 9%) развился новый локорегиональный рецидив, а у 20 пациентов (31,3%) развилось отдаленное заболевание. Среднее (SD) время от постановки диагноза до второго рецидива составило 57 (22) недель. Вторые рецидивы в отдаленных органах чаще возникали одновременно в нескольких органах (17 [77,3%]) по сравнению с первыми рецидивами в отдаленных органах (3 [15,8%]) ( P  < .05). Вторичные рецидивы были обнаружены в различных локализациях, включая кости (10 [12,2%]), органы брюшной полости (18 [24,4%]), щитовидную железу (2 [2,7%]) и околоушные железы (2 [2.7%]).

    Среди 94 пациентов с рецидивом в течение 2 лет после постановки диагноза количество метастатических очагов на пациента колебалось от 1 до 11, при этом наиболее часто поражаемыми местами в целом были регионарные лимфатические узлы (95 [38,0%]), легкие (35 [14,0%]). %), локальные участки (23 [9,2%]), отдаленные лимфатические узлы (23 [9,2%]) и центральная нервная система (23 [9,2%]).

    В этой когорте пациентов с первичной меланомой высокого риска, получавших широкое местное иссечение с или без БСЛУ, 2-летняя выживаемость составила 95% для опухолей T1b и 67% для опухолей T4b.Пациенты, которым не была проведена БСЛУ, имели значительно более низкую 2-летнюю БСВ по сравнению с пациентами с меланомой той же категории опухоли и отрицательным результатом БСЛУ. Наличие изъязвления значительно снижало выживаемость при любой толщине опухоли. Другие факторы, связанные с более неблагоприятным 2-летним прогнозом, включали скорость митоза более 3/мм 2 и расположение первичной опухоли на голове или шее. Большинство первых рецидивов возникали в местно-регионарных очагах (70,2%). Тридцать семь пациентов (57.8%), у которых была проведена хирургическая резекция их локорегионарного рецидива, оставались здоровыми через 2 года после постановки диагноза индексной меланомы, тогда как у 31,3% развился последующий рецидив в отдаленном участке.

    Толщина опухоли была признана единственным наиболее важным критерием для стадирования локализованных опухолей с тех пор, как в 1977 г. было опубликовано 1-е издание рекомендаций AJCC. .Изменения в AJCC 8 были основаны на непротиворечивых доказательствах того, что положительный результат биопсии сигнального лимфатического узла незначителен при меланомах тоньше 0,75 мм 12 ,13 , а измерения толщины непрактичны и неточны. 4 ,14 Наши результаты, представленные в настоящем документе, демонстрируют, что результат округления опухолей T1b до T4b минимален, поскольку DFS по стадии опухоли существенно не различалась между AJCC 7 и AJCC 8 . Напротив, на 2-летнюю DFS значительно повлияла информация, полученная от SLNB, как рекомендовано в AJCC 8 .Двухлетняя безрецидивная выживаемость была значительно ниже у пациентов, не имевших БСЛУ на момент постановки диагноза, по сравнению с пациентами с отрицательным результатом БСЛУ, что свидетельствует о том, что БСЛУ следует рассматривать как рутинное применение у пациентов с высоким риском.

    Наши выводы о том, что изъязвление и множество митозов являются важными гистопатологическими признаками, связанными с более высокой частотой рецидивов, согласуются с другими данными. 15 ,16 Изъязвление и митозы указывают на быстрый рост опухоли; следовательно, они были включены в критерии стадирования меланомы AJCC в 6-м и 7-м изданиях соответственно. 10 Удаление митоза в последней классификации стадий может отрицательно сказаться на оценке прогноза некоторых пациентов. 17 Вполне вероятно, что в будущем определение стадии меланомы будет включать клинико-патологические, молекулярные и другие корреляты биологических факторов опухоли, что поможет упростить лечение и дать более точные рекомендации относительно вероятного прогноза. 4

    Преимущество обнаружения отдаленного нерезектабельного заболевания на ранней стадии становится важным вопросом с развитием эффективных системных методов лечения. 18 Понимание закономерностей рецидива заболевания может помочь клиницистам в консультировании пациентов по вопросам самообследования и симптомов рецидива меланомы. 8 В общей сложности 70,2% первых рецидивов возникали локорегионарно; следовательно, наши данные, по-видимому, подтверждают рекомендацию о тщательном исследовании шрама и регионарной кожи и лимфатических узлов во время последующего наблюдения за пациентом. 19 Последующие рецидивы, возникающие в отдаленных местах, с большей вероятностью поражали несколько органов, что согласуется с другими исследованиями. 20

    Сильные стороны и ограничения

    Сильные стороны этого исследования — его проспективный дизайн и хорошо охарактеризованная клиническая когорта, отражающая демографические данные популяции первичной меланомы высокого риска в штате в целом. 9 Первичный рецидив меланомы подтвержден гистологическим и/или рентгенологическим анализом.Подробные характеристики опухоли были получены из гистологических данных, и в Австралии наблюдается высокое согласие между наблюдателями в сообщениях о признаках меланомы. 21 Ограничения исследования включают отсутствие информации о методе обнаружения рецидива и относительно короткое время наблюдения, хотя наши показатели частоты первого рецидива являются надежными и согласуются с отчетами других групп населения. 22 ,23

    Результаты этого исследования позволяют предположить, что примерно у 13% пациентов с первичной меланомой высокого риска может развиться рецидив в течение 2 лет, и для улучшения прогностической точности следует рассматривать БСЛУ.Понимание закономерностей и факторов риска рецидива меланомы может дать информацию для рекомендаций по последующему клиническому наблюдению.

    Принято к публикации: 21 февраля 2019 г.

    Автор, ответственный за переписку: Лена А. фон Шукманн, MBBS, MPH, Департамент здоровья населения, Медицинский исследовательский институт Бергофера QIMR, 300 Herston Rd, 4006 Herston, Australia (lena. [email protected]).

    Опубликовано в Интернете: 1 мая 2019 г.doi:10.1001/jamadermatol.2019.0440

    Вклад авторов: Г-жа фон Шукманн и Хьюз имели полный доступ ко всем данным исследования и несут ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

    Концепция и дизайн: фон Шукманн, Бизли, Хосротехрани, Смитерс, Грин.

    Сбор, анализ или интерпретация данных: Все авторы.

    Составление рукописи: фон Шукманн, ван дер Польс, Грин.

    Критическая проверка рукописи на наличие важного интеллектуального содержания: Все авторы.

    Статистический анализ: фон Шукманн, Хьюз, Гиасванд.

    Получено финансирование: Зеленый.

    Административная, техническая или материальная поддержка: Хьюз, Солод, Бисли, Хосротехрани, Смитерс, Грин.

    Надзор: Ван дер Полс, Хосротехрани, Смитерс, Грин.

    Конфликт интересов Раскрытие информации: Не сообщалось.

    Финансирование/поддержка: Исследование проводится при поддержке Национального совета по здравоохранению и медицинским исследованиям (NHMRC), гранты программы 1073898 и 552429. Г-жа фон Шукманн финансируется стипендией NHMRC для аспирантов 1133317, д-р Гиасванд финансируется проектом Норвежского онкологического общества 6823329, а д-р Хосротехрани финансируется стипендией NHMRC Career Development Fellowship.

    Роль спонсора/спонсора: Финансирующие органы не участвовали в разработке и проведении исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; подготовка, рецензирование или утверждение рукописи; и решение представить рукопись для публикации.

    2.Уайтмен округ Колумбия, Зеленый АС, Олсен СМ. Растущее бремя инвазивной меланомы: прогнозы заболеваемости и числа новых случаев в шести восприимчивых группах населения до 2031 г.   J Invest Dermatol . 2016;136(6):1161-1171. doi:10.1016/j.jid.2016.01.035PubMedGoogle ScholarCrossref 4.Gershenwald Дж. Э., Скайлер РА, Гесс КР, и другие; для членов Американского объединенного комитета экспертов по раковой меланоме и Международной базы данных по меланоме и платформы Discovery.Постановка меланомы: научно обоснованные изменения в восьмом издании Американского объединенного комитета по раку.  CA Cancer J Clin . 2017;67(6):472-492. doi:10.3322/caac.21409PubMedGoogle ScholarCrossref 5.Bhatia С, Тыкоди СС, Ли СМ, Томпсон Дж.А. Системная терапия метастатической меланомы: на пути к излечению. Онкология (Уиллистон Парк) . 2015;29(2):126-135.PubMedGoogle Scholar6.Trotter СК, Сроа Н, Винкельманн РР, Оленский Т, Бехтель М.Глобальный обзор рекомендаций по последующему наблюдению за меланомой. J Clin Aestet Dermatol . 2013;6(9):18-26.PubMedGoogle Scholar7.Гутьеррес Гарсия-Родриго С, Антонини А, Рокко Т, Пеллегрини С, Микантонио Т, Фарньоли МС. Стадирование и последующее наблюдение пациентов с меланомой кожи.  G Ital Dermatol Venereol . 2017;152(3):231-240. doi:10.23736/S0392-0488.17.05581-XPubMedGoogle Scholar9.Smithers БМ, Хьюз МКБ, Бизли ВЛ, и другие.Проспективное исследование моделей хирургического лечения взрослых с первичной меланомой кожи с высоким риском распространения в Квинсленде, Австралия. J Surg Oncol . 2015;112(4):359-365. doi:10.1002/jso.24013PubMedGoogle ScholarCrossref 11.

    Американский объединенный комитет по раку.  Руководство по стадированию рака — 1977 года. Чикаго, Иллинойс: Американский объединенный комитет по раку; 1977.

    14. Вейерёд МБ, Страница СМ, Аасеруд С, и другие. Стадирование меланомы: различная точность и кластеризация конечных пальцев в данных толщины по Бреслоу очевидны в популяционном исследовании. J Am Acad Dermatol . 2018;79(1):118-125. doi:10.1016/j.jaad.2018.03.023PubMedGoogle ScholarCrossref 15. Томпсон Дж. Ф., Сун SJ, Балч СМ, и другие. Прогностическое значение митотической скорости при локализованной первичной меланоме кожи: анализ пациентов в многоучрежденческой базе данных Американского объединенного комитета по стадированию меланомы рака. J Клин Онкол . 2011;29(16):2199-2205. doi: 10.1200/JCO.2010.31.5812PubMedGoogle ScholarCrossref 16.Azzola МФ, Шоу ХМ, Томпсон Дж. Ф., и другие.Митотическая скорость опухоли является более мощным прогностическим показателем, чем изъязвление у пациентов с первичной меланомой кожи: анализ 3661 пациента из одного центра.  Рак . 2003;97(6):1488-1498. doi:10.1002/cncr.11196PubMedGoogle ScholarCrossref 17.von Schuckmann Лос-Анджелес, Селия Б, Хьюз М, и другие. Выживаемость пациентов с ранней инвазивной меланомой в соответствии с новым восьмым изданием системы стадирования Американского объединенного комитета по раку. J Am Acad Dermatol .2019;80(1):272-274. doi:10.1016/j.jaad.2018.04.017PubMedGoogle ScholarCrossref 18.Tsao Х, Фельдман М, Фуллертон JE, трезвый Эй Джей, Розенталь Д, Гоггинс W. Раннее обнаружение бессимптомных метастазов меланомы легких с помощью обычных рентгенограмм грудной клетки не связано с улучшением выживаемости. Арч Дерматол . 2004;140(1):67-70. doi:10.1001/archderm.140.1.67PubMedGoogle Scholar21.Murali Р., Кокран Эй Джей, Кук мг, и другие.Межнаблюдательная воспроизводимость гистологических параметров отложений меланомы в сторожевых лимфатических узлах: значение для лечения пациентов с меланомой.  Рак . 2009;115(21):5026-5037. doi:10.1002/cncr.24298PubMedGoogle ScholarCrossref .
    Leave a Reply

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.