Ладонно подошвенная кератодермия: Актуальные тенденции в лечении ладонно-подошвенного псориаза и приобретенных ограниченных форм кератодермии

Содержание

Кератодермия: что это за болезнь, причины, симптомы и лечение

Причины и лечение

Кератодермии — группа дерматозов, характеризующихся нарушением процессов ороговения, — избыточным рогообразованием преимущественно ладоней и подошв. 

Причины и патогенез заболевания окончательно не выяснены. Исследованиями установлено, что кератодермии обусловлены мутациями в генах кодирующих кератин 6, 9, 16. В патогенезе большое значение имеют недостаточность витамина А гормональные дисфункции, в первую очередь половых желез, бактериальные и вирусные инфекции. Они являются одним из симптомов наследственных болезней и опухолей внутренних органов (перапсориатические кератодермии)

По характеру клинической картины кератодермии могут быть диффузными и локализованными. Кератодермия может быть одним из симптомов ряда синдромов и заболеваний.

Если Вас беспокоят вышеописанные симптомы, пройдите обследование в Клинике №1

Консультация дерматолога + анализы и процедуры (при наличии направления врача) со скидкой 20%.

Позвонить
Кератодермия Унны-Тоста — распространенная форма наследственной диффузной кератодермии, для которой характерен кератоз ладоней и подошв без перехода на другие участки кожи, окруженный эритематозным венчиком шириной 1-3 мм, локальный гипергидроз. Тип наследования аутосомно-доминантный.

Кератодермия Меледа — форма наследственной диффузной кератодермии, отличающаяся переходом кератоза с ладонно-подошвенных поверхностей на тыл кистей, стоп, области локтевых, коленных суставов (трансградиентный кератоз). Описана впервые среди кровных родственников населения острова Меледа. Тип наследования обычно аутосомно-рецессивный.

Кератодермия Папийона-Лефевра — наследственная диффузная кератодермия, сочетающаяся с парадонтозом и пиогенными инфекциями кожи и десен. Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Кератодермия эпидермолитическая — редкая форма наследственной диффузной кератодермии. Отличается наличием признаков эпидермолитического гиперкератоза. Тип наследования аутосомно-доминантный.

Кератодермия мутилирующая Фовинкеля — форма наследственной диффузной кератодермии, сопровождающейся образованием фиброзных перетяжек, приводящих к ампутации пальцев. Тип наследования аутосомно-доминантный.

Кератодермия диссеминированная Бушке-Фшиера-Брауэра — наиболее распространенная форма очаговой наследственной кератодермии. Тип наследования аутосомно-доминантный. Первые симптомы болезни появляются в пубертатном периоде или несколько позже (от 15 до 30 лет). На коже ладоней, подошв и сгибательной поверхности пальцев появляются роговые узелки — «жемчужины», которые превращаются в плотные роговые желтовато-коричневые пробки с кратерообразным краем.

Кератодермия линеарная Фукса — форма наследственной очаговой кератодермии, отличающаяся линеарными участками кератоза ладоней и подошв. Тип наследования аутосомно-доминантный.

Кератодермия краевая ладоней Рамос-и-Сильвы — форма приобретенной ограниченной кератодермии, проявляющейся роговыми наслоениями по краю ладонных поверхностей. Развивается у больных со злокачественными новообразованиями внутренних органов, артритами, а также при нарушениях функции половых желез.

Кератодермия климактерическая (Хакстхаусена синдром) — форма приобретенной диффузной кератодермии, развивающаяся у женщин в климактерическом периоде. Первые симптомы болезни появляются на 5-м десятилетии жизни в виде эритемы на коже подошв, покрывающейся роговыми наслоениями, количество которых постепенно нарастает. Затем роговые наслоения появляются в центральных зонах ладоней. Состояние особенно ухудшается в зимнее время.

Если Вас беспокоят вышеописанные симптомы, пройдите обследование в Клинике №1

Консультация дерматолога + анализы и процедуры (при наличии направления врача) со скидкой 20%.

Позвонить
Лечение Кератодермии

В общей терапии кератодермии показан неотигазон. Доза препарата зависит от тяжести процесса и составляет 0,3-1 мг/кг веса больного. При отсутствии неотигазона рекомендуют витамин А в дозе от 100 до 300 000 мг в сутки длительное время. Наружная терапия заключается в использовании мазей с ароматическими ретиноидами, кератолитических и стероидных средств.

L85.1 — Приобретенный кератоз [кератодермия] ладонно-подошвенный

Видестим®

Мазь д/наружн. прим. 0.5%: тубы 10 г, 15 г, 20 г или 35 г

рег. №: Р N001403/01 от 19.11.07 Дата перерегистрации: 08.02.19
Витамин А (Ретинола ацетат)

Капс. 33 тыс.МЕ: 10, 20, 30, 40, 100, 500, 1000, 2000, 4000, 6000 шт.

рег. №: ЛП-004940 от 19.07.18
Редецил

Мазь д/наружн. прим.: тубы 10 г, 20 г или 35 г

рег. №: Р N001031/01 от 13.08.07
Ретинол

Капс. 100 тыс.МЕ: 10, 20, 25, 30, 40 или 50 шт.

рег. №: ЛСР-007833/08 от 06.10.08
Ретинола ацетат

Капли д/приема внутрь и наружн. прим. 3.44%: фл. 10 мл, 15 мл, 30 мл или 50 мл 1 шт.

рег. №: ЛП-001035 от 21.11.11

Капли д/приема внутрь и наружн. прим. 8.6%: фл. 10 мл, 15 мл, 30 мл или 50 мл 1 шт.

рег. №: ЛП-001035 от 21.11.11
Ретинола ацетат

Капс. 33 тыс.МЕ: 25, 30 или 50 шт.

рег. №: ЛСР-002668/08 от 10.04.08
Ретинола ацетат

Р-р д/приема внутрь и наружн. прим. масляный 3.44%: 10 мл фл.

рег. №: ЛСР-005215/10 от 21.09.12
Ретинола ацетат

Р-р д/приема внутрь и наружн. прим. масляный 3.44%: 10 мл, 15 мл, 50 мл или 100 мл фл., 10 мл или 15 мл фл.-капельн.

рег. №: ЛС-000913 от 10.06.10
Ретинола ацетат

Р-р д/приема внутрь и наружн. прим. масляный 8.6%: 10 мл, 15 мл, 50 мл или 100 мл фл., 10 мл или 15 мл фл.-капельн.

рег. №: ЛС-000913 от 10.06.10
Ретинола ацетат (витамин A)

Капс. 3300 МЕ: 20, 30, 40, 60, 80, 100, 200, 400, 500 или 600 шт.

рег. №: ЛСР-004225/09 от 28.05.09
Ретинола ацетат (витамин A)

Капс. 33000 МЕ: 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 400, 500 или 600 шт.

рег. №: Р N001778/01 от 04.12.08 Дата перерегистрации: 09.07.10
Ретинола ацетат (витамин A)

Капс. 5000 МЕ: 20, 30, 40, 60, 80, 100, 200, 400, 500 или 600 шт.

рег. №: ЛСР-004225/09 от 28.05.09
Ретинола ацетат-ЛекТ

Р-р д/приема внутрь и наружн. прим. масляный 3.44%: фл. 10 мл, 15, 30, 50 мл или 100 мл

рег. №: ЛСР-004789/07 от 13.12.07
Ретинола ацетат-ЛекТ

Р-р д/приема внутрь и наружн. прим. масляный 8.6%: фл. 10, 15, 30, 50 мл или 100 мл

рег. №: ЛСР-004789/07 от 13.12.07
Ретинола пальмитат

Драже 3300 МЕ: 50 или 100 шт.

рег. №: ЛСР-002132/08 от 27.03.08
Ретинола пальмитат

Р-р д/приема внутрь масляный 100 тыс.МЕ/1 мл: фл. 10, 15, 20, 30, 50, 100, 150 или 200 мл.

рег. №: Р N000550/01 от 12.11.07

Клинический случай ладонно-подошвенной кератодермии Унны-Тоста Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.5-003.871-055.5/.7

Пашинян А.Г., Ильенко Л.И., Акопян А.Н.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ЛАДОННО-ПОДОШВЕННОЙ КЕРАТОДЕРМИИ УННЫ-ТОСТА

ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, 117997, г. Москва, Россия

Ладонно-подошвенные кератодермии — гетерогенная группа наследственных дерматозов, которые могут быть самостоятельными заболеваниями или сочетаться с различными врожденными пороками развития, чаще всего эктодермального происхождения. Рассматривается дифференциальная диагностика, отмечаются характерные клинические признаки для каждой формы ладонно-подо-швенной кератодермии. Кератодермию Унны-Тоста относят к группе генодерматозов, для которых характерен гиперкератоз на ладонях и подошвах без перехода на другие участки кожи.

Ключевые слова: наследственные дерматозы; ладонно-подошвенные кератодермии; диффузные; очаговые формы.

Для цитирования: Пашинян А.Г., Ильенко Л.И., Акопян А.Н. Клинический случай ладонно-подошвенной кератодермии Унны-Тоста. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2017; 20(3): 143-145. DOI: http://dx.doi. org/10.18821/1560-9588-2017-20-3-143-145

Pashinyan A.G., Ilienko L.I., Akopyan A.N.

CLINICAL CASE OF PALMOPLANTAR KERATODERMA TYPE UNNA-THOST

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, 117997, Russian Federation

Palmar-plantar keratoderma is a heterogeneous group of hereditary dermatosis, which can be independent diseases or combined with various congenital malformations, most of ectodermal origin. Approaches to differential diagnosis and clinicalfeatures of each form of this pathology are described. Keratoderma, Unna Toast genodermatosis belongs to the group, which is characterized by hyperkeratosis on the palms and soles without migration to other skin areas.

Keywords: hereditary dermatosis; palmar-plantar keratoderma; diffuse; focal forms.

For citation: Pashinyan A.G., Ilienko L.I., Akopyan A.N. Clinical case of palmoplantar keratoderma type Unna-Thost. Russian

Journal of Skin and Venereal Diseases (Rossiyskii Zhurnal Kozhnykh i Venericheskikh Boleznei). 2017; 20(3): 143-145.

(in Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9588-2017-20-3-143-145

Acknowledgments. The study had no sponsorship.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Received 07 Febr 2017

Accepted 26 April 2017

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ДЕРМАТОЗОВ

Ладонно-подошвенные кератодермии относятся к группе заболеваний с усиленным ороговением, увеличением продукции кератиноцитов при уменьшении их нормальной десквамации [1].

Мутации в генах, кодирующих кератин 1-го и 6-го типов, ответственных за выработку кератинов и белков клеточной оболочки, могут явиться причиной развития наследственных ладонно-подошвенных кератодермий [2, 3].

Для корреспонденции:

Пашинян Альбина Гургеновна, доктор мед. наук, проф. кафедры дерматовенерологии лечебного факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, 117997, г. Москва. Россия. E-mail: [email protected]

For correspondence:

Pashinyan Albina G., MD, PhD, DSc, prof. of N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, 117997, Russian Federation. E-mail: [email protected]

Information about author:

Pashinyan A.G., http://orcid.org/0000-0003-4548-8778.

Наследственные кератодермии могут быть как самостоятельными заболеваниями, так и сочетаться с разнообразными врожденными пороками развития, чаще всего эктодермального происхождения. Для них характерны различные типы генетического наследования (по аутосомно-доминант-ному либо по аутосомно-рецессивному типу) и многообразные клинические и морфологические особенности [3-5].

Помимо наследственных существует группа приобретенных кератодермий: при псориазе, красном плоском лишае, болезни Девержи, синдромах Хакстхаузена, Сезари, экземе, дерматомикозах и ряде других заболеваний, а также при паранеопластическом синдроме [6-8].

Ладонно-подошвенная кератодермия в зависимости от клинических проявлений подразделяется на диффузную (кератодермия Унны-Тоста, Меледа, Папийона-Лефевра, эпидермолитическая и др.) [9-11] и очаговую (кератодермия Сименса, линейная Фукса, Бушке-Фишера-Брауэра, краевая ладоней Рамос-и-Сильвы, акрокератоэластоидоз Косты и др.) [12-16].

При иммуногистохимическом и электронно-микроскопическом исследованиях биоптата выявляется нарушение строения тонофибриллярного аппарата клеток, приводя-

ре http://dx.doi.org/10.18821/1560-9588-2017-20-3-143-145 РОССИЙСКИЙ ЖУРНАЛ КОЖНЫХ И ВЕНЕРИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ. 2017; 20(3)

Рис. 1. Очаги гиперкератоза у больного 7 мес. а — на подошвах; б — на ладонях.

щее к изменению механизмов регулирования кератиниза-ции, усилению клеточной пролиферации и образованию избыточного неполноценного рогового слоя [4].

Первые симптомы кератодермии Унны-Тоста — избыточное ороговение, преимущественно на ладонях и подошвах без перехода на другие участки — появляются в первые годы жизни, а к 4-5 годам, редко позднее, проявления усиливаются: отмечаются чешуйки, корки желтого цвета с четкими краями, окруженные эритематозным венчиком шириной 1-3 мм. Процесс сопровождается локальным гипергидрозом. При патоморфологическом исследовании выявляют гранулез, акантоз, в дерме — периваскулярный воспалительный инфильтрат. Волосы и зубы не изменены. Ногти могут быть утолщены, но не дистрофичны. При рентгенологическом исследовании в ряде случаев выявляются остеопороз и остеолиз фаланг, деформирующий артроз межфаланговых суставов [17]. При кератодермии Вернера, сходной с диффузной кератодермией Унны-Тоста, возможно появление пузырей. При патоморфологическом исследовании обнаруживают эпидермальную вакуолизацию, характерную для эпидермолитического ихтиоза [9, 18-20].

При ладонно-подошвенной кератодермии Грейтера, наследуемой по аутосомно-доминантному типу, первые признаки заболевания начинаются в возрасте от 1 года до 8 лет. Кератоз ладоней и подошв выражен незначительно, выявляется переход на тыльную поверхность ладоней и подошв, на кожу над ахилловым сухожилием. Возможно появление эритематозно-сквамозных высыпаний на разгибательных поверхностях коленных и локтевых суставов. Еще одной клинической особенностью являются нередкие случаи самопроизвольного излечения в возрасте после 40-50 лет, что не встречается при других типах диффузных ладонно-подошвенных кератодермий.

Кератодермия Меледа, передающаяся аутосомно-ре-цессивно, впервые описана среди кровных родственников населения острова Меледа. Начальные проявления болезни возникают в детском возрасте в виде стойкой эритемы с шелушением ладоней и подошв. В дальнейшем ороговение кожи усиливается и к 15-20 годам на ладонях и подошвах отмечаются массивные роговые наслоения желто-коричневого цвета, эритема сохраняется лишь в виде фиолетово-лилового ободка шириной несколько миллиметров по периферии очага. Для этой формы характерен переход кератоза с ладонно-подошвенных поверхностей на тыльную поверхность кистей, стоп, на кожу локтевых, коленных суставов с образованием болезненных глубоких трещин, особенно на пятках. Патоморфологическая картина

характеризуется гиперкератозом, иногда акантозом, в дерме — воспалительным лимфогистиоцитарным инфильтратом. Выражен локальный гипергидроз с черными точками выводных протоков потовых желез. Возможно сочетание с атопическим дерматитом. Могут отмечаться изменения на электроэнцефалограмме, умственная отсталость, синдактилия, складчатый язык, готическое нёбо [10, 21].

Кератодермия Папийона-Лефевра — наследственная диффузная форма болезни, передающаяся по аутосом-но-рецессивному типу и сочетающаяся с пародонтозом и пиогенными (гнойными) инфекциями кожи и десен. У больных отмечают снижение функции щитовидной и поджелудочной железы, нарушение функциональной активности лейкоцитов, снижение фагоцитарной активности нейтрофилов и чувствительности Т- и В-лимфоцитов к митогенам. Клинические проявления возникают в возрасте от 1 года до 5 лет (чаще на 2-3-м году жизни) в виде эритемы ладоней и подошв, покрывающихся роговыми наслоениями, интенсивность которых постепенно усиливается. Участки кератоза нередко выходят за пределы ла-донно-подошвенных поверхностей на тыл кистей и стоп, область пяточного (ахиллова) сухожилия, коленных и локтевых суставов. Характерен локализованный гипергидроз. Гистологически выявляют гиперкератоз, нерегулярный па-ракератоз, в дерме — небольшой воспалительный инфильтрат. В клетках рогового и зернистого слоев обнаруживают липидоподобные вакуоли, нарушение структуры тонофи-брилл и кератогиалиновых гранул. Ногти нередко дистро-фичные, тусклые, ломкие, волосы не изменены. В возрасте 4-5 лет в результате персистирующего гингивита развивается прогрессирующий пародонтоз с образованием гнойных альвеолярных карманов, воспалением и дистрофией альвеолярных отростков с преждевременным кариесом и выпадением зубов, аномалий их развития. Возможны каль-цификация твердой мозговой оболочки, арахнодактилия, акроостеолиз [11, 22, 23].

Кератодермия диссеминированная Бушке-Фишера-Брауэра (кератоз точечный рассеянный Бушке-Фишера) наследуется аутосомно-доминантно. Первые симптомы появляются в возрасте 15-30 лет. На коже ладоней и подошв образуются роговые узелки полигональной формы — «жемчужины» величиной около 2-10 мм в диаметре, располагающиеся изолированно или группами. При отторжении центральных роговых масс остается кратерообразное углубление, а при проведении рукой по их поверхности возникает ощущение «терки». Потоотделение не нарушено. Гистологически выявляют гиперкератоз с паракератозом в центральной части, небольшой

Рис. 2. Диффузный гиперкератоз на ладонях у мамы больного гиперкератозом ребенка.

акантоз, в дерме — незначительный периваскулярный воспалительный инфильтрат [14, 24, 25].

Краевая кератодермия ладоней Рамос-и-Сильвы — приобретенная форма кератодермии, развивающаяся у больных со злокачественными новообразованиями внутренних органов, артритами, нарушением функции половых желез, на месте травматизации кожи [15, 26].

Акрокератоэластоидоз Косты (acrokeratoelastoidosis Costa) — разновидность очаговой кератодермии с неуточ-ненным типом наследования. Встречается только у женщин в возрасте 18-20 лет и характеризуется появлением на кистях (сгибательных поверхностях пальцев, ладони) и стопах множественных, расположенных группами роговых папул желтовато-белого цвета овальной или полигональной формы, диаметром до 3 мм, с шероховатой поверхностью и вдавлением в центре. При диаскопии выявляется желтизна элементов. Характерен гипергидроз ладоней и подошв [27].

Лечение кератодермий включает системные ретиноиды, аевит, кератолитические мази, физиопроцедуры.

Приводим наше клиническое наблюдение случая диффузной кератодермии ладоней и подошв Унны-Тоста.

На прием обратились родители мальчика 7 мес, у которого отмечаются утолщения на ладонях и подошвах. Из анамнеза известно, что у всех родственников по материнской линии (у мамы пациента и ее родного брата, у бабушки, прадедушки) отмечаются очаги гиперкератоза на ладонях и подошвах. Два других родных брата мамы здоровы. Мама ребенка к врачу по поводу своих проявлений на ладонях и подошвах не обращалась, не лечилась.

Мальчик родился от 1-й беременности, протекавшей без особенностей. Роды срочные, самостоятельные, ребенок закричал сразу. Оценка по шкале Апгар — 8/9 баллов. Период новорожденности протекал без особенностей. Ребенок растет и развивается соответственно возрасту, аллергологический анамнез не отягощен, сопутствующих заболеваний нет. Наследственность отягощена — у матери наследственная ладонно-подошвенная кератодермия.

Объективно обнаружено: у пациента на подошвах отмечаются плотные гиперкератотические воскообразные наслоения с четкими краями без перехода на другие участки кожи. На ладонях на фоне очагов гиперкератоза — крупнопластинчатое шелушение (рис. 1). Ногтевые пластинки без патологии. При микроскопическом исследовании чешуек нити мицелия не обнаружены.

У мамы выявлены диффузное утолщение ладоней, подошв, подчёркнутый кожный рисунок, трещины, истыканность ногтевых пластинок. Волосы и зубы не изменены (рис. 2).

От обследования в генетическом центре родители ребенка отказались.

Данный случай представляет клинический интерес как редко встречающееся проявление наследственной диффузной ладонно-подошвенной кератодермии для своевременной постановки диагноза, а также для привлечения внимания широкого круга неонатологов и дерматологов к

проблеме врожденных и наследственных заболеваний, сопровождающихся поражением кожи. Кроме того, установление генной природы болезни имеет существенное значение с позиций медико-генетического консультирования семьи по прогнозу здорового потомства.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА

17. Белоусова Т.А., Теплюк Н.П., Филиппова В.А., Мельниченко А.Б. Ги-перкератотические наслоения на коже ладоней и подошв. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2009; 12(5): 48-9. Остальные источники литературы см. в References.

REFERENCES

1. Itin P.H., Fistarol S.K. Palmoplantar keratodermas. Clin. Dermatol. 2005; 23(1): 15-22.

2. Allan C.M., Procaccia S., Tran D., Tu Y., Barnes R.H., Larsson M., et al. Palmoplantar keratoderma in slurp2-deficient mice. J. Invest. Dermatol. 2016; 136(2): 436-43. doi: 10.1016/jjid.2015.11.003

3. Nomura T., Mizuno O., Miyauchi T., Suzuki S., Shinkuma S., Hata H., et all Striate palmoplantar keratoderma: Report of a novel DSG1 mutation and atypical clinical manifestations. J. Dermatol. Sci. 2015; 80(3): 223-5. doi: 10.1016/jjdermsci.2015.10.004.

4. Stypczynska E., Placek W., Zegarska B., Czajkowski R. Keratinization disorders and genetic aspects in palmar and plantar keratodermas. Acta Der-matovenerol Croat. 2016; 24(2): 116-23.

5. Sakiyama T., Kubo A. Hereditary palmoplantar keratoderma «clinical and genetic differential diagnosis». J. Dermatol. 2016; 43(3): 264-74. doi: 10.1111/1346-8138.13219.

6. Sehgal V.N., Aggarwal A,. Syed N.H., Rasool F., Verma P., Sharma S. Palmoplantar keratoderma as a variant oflichen planus. Skinmed. 2016; 14(1): 56-60.

7. Kim J., Foster R., Lam M., Kumarasinghe S.P. Mycosis fungoides: an important differential diagnosis for acquired palmoplantar keratoderma. Aus-tralas J. Dermatol 2015; 56(1): 49-51. doi: 10.1111/ajd.12155.

8. Hersle K., Mobacken H. Hyperkeratotic dermatitis of the palms. Br. J. Der-matol. 1982; 107(2): 195-201.

9. Küster W., Becker A. Indication for the identity of palmoplantar keratoderma type Unna-Thost with type Vorner. Thost’s family revisited 110 years later. Acta Derm. Venereol. 1992; 72(2): 120-2.

10. Perez C., Khachemoune A. Mal de Meleda: a focused review. Am. J. Clin. Dermatol. 2016; 17(1): 63-70. doi: 10.1007/s40257-015-0157-1.

11. Jijin M.J., Jaishankar H.P., Narayaran V.S., Rangaswamy K., Puthaswamy K.A. Papillon-Lefevre syndrome in an adolescent female: a case study. Clin. Diagn. Res. 2015; 9(5): 23-5. doi: 10.7860/JCDR/2015/12780.5921.

12. Bragg J., Rizzo C., Mengden S. Striate palmoplantar keratoderma (Brunau-er-Fohs-Siemens syndrome). Dermatol. Online J. 2008; 14(5): 26.

13. Schiller S., Seebode C., Hennies H., Giehl K., Emmert S. Palmoplantar keratoderma (PPK): acquired and genetic causes of a not so rare disease. J. Dtsch. Dermatol Ges. 2014; 12(9): 781-8. doi: 10.1111/ddg.12418.

14. Antonio J.R., Oliveira G.B., Rossi N.C., Pires L.G. Exuberant clinical picture of Buschke-Fischer-Brauer palmoplantar keratoderma in bedridden patient. An Bras. Dermatol. 2014; 89(5): 819-21.

15. Ramos-E-Silva M., Carvalho J.C., Carneiro S.C. Cutaneous paraneoplasia. Clin. Dermatol. 2011; 29(5): 541-7.

16. Hu W., Cook T.F., Vicki G.J., Glaser D.A. Acrokeratoelastoidosis. Pediatr. Dermatol. 2002; 19(4): 320-2.

17. Belousova T.A., Tepluk N.P., Filippova V.A., Melnichenko A.B. Hyper-keratotic layers of the skin of the palms and soles. Russian Journal of Skin and Venereal Diseases (Rossiyskii Zhurnal Kozhnykh i Venericheskikh Bo-leznei). 2009; 12(5): 48-9.

18. Mofid MZ, Costarangos C, Gruber SB, Koch SE. Hereditary epidermolytic palmoplantar keratoderma (Vorner type) in a family with Ehlers-Danlos syndrome. J. Am. Acad. Dermatol. 1998; 38(5, Pt 2): 825-30.

19. Kuster W., Reis A., Hennies H.C. Epidermolytic palmoplantar keratoderma of Vorner: re-evaluation of Vorner’s original family and identification of a novel keratin 9 mutation. Arch. Dermatol. Res. 2002; 294(6): 268-72.

20. Sehgal V.N., Sardana K., Sharma S., Raut D. Hereditary palmoplantar (epi-dermolytic) keratoderma: illustration through a familial report. Skinmed. 2004; 3(6): 323-30.

21. Bakija-Konsuo A. Mal de Meleda — through history and today. Acta Der-matovenerol. Croat. 2014; 22(2): 79-84.

22. Iqtadar S., Mumtaz S.U., Abaidullah S. Papillon-Lefevre syndrome with palmoplantar keratoderma and periodontitis, a rare cause of pyrexia of unknown origin: a case report. J. Med. Case Rep. 2015; 9: 288. doi: 10.1186/ s13256-015-0773-7.

23. Janjua S.A., Khachemoune A. Papillon-Lefevre syndrome: case report and review of the literature. Dermatol. Online J. 2004; 10(1): 13.

24. Mallo S., Bernal A.I., Fernández-Canedo M.I., González-Hermoso C., de Troya-Martín M. Autosomal dominant punctate palmoplantar keratoderma. Actas Dermosifiliogr. 2006; 97(2): 136-8.

25. Oztas P., Alli N., Polat M., Dagdelen S., Ustün H., Artüz F., Erdemli E. Punctate palmoplantar keratoderma (Brauer-Buschke-Fischer Syndrome). Am. J. Clin. Dermatol. 2007; 8(2): 113-6.

26. Nair P.A. Dermatosis associated with menopause. J. Midlife Health. 2014; 5(4): 168-75. doi: 10.4103/0976-7800.145152

27. Erkek E., Ko9ak M., Bozdogan O., Atasoy P., Birol A. Focal acral hyper-keratosis: a rare cutaneous disorder within the spectrum of Costa acrokera-toelastoidosis. Pediatr. Dermatol. 2004; 21(2): 128-30.

Поступила 07.02.17 Принята к печати 26.04.17

Ладонно-подошвенные кератодермии (ЛПК): приобретенные и генетические причины не такого редкого заболевания

Основная

Ладонно-подошвенные кератодермии (ЛПК) включают гетерогенную группу нарушений кератинизации с гиперкератозом на ладонях и подошвах. Существуют спорадические или приобретенные и генетические или наследственные формы ЛПК. Дифференциация между приобретенными и наследственными формами имеет важное значение для адекватного лечения и консультирования пациентов. Приобретенные формы ЛПК имеют множество причин.Различные генетические мутации могут лежат в основе наследственных ЛПК. В последние годы были идентифицированы несколько новых генетических причин. Различные наследственные ЛПК, как и многие другие моногенных заболевания, демонстрируют очень низкий показатель распространенности, а правильная диагностика их является сложной задачей и зачастую требует молекулярно-генетического анализа. 

Клиническая проблема

ЛПК — гетерогенная группа заболеваний.Это относится и к их клинической картине, а также, при наследственных ЛПК – к типу мутации и пострадавшим генам.В связи с гетерогенностью ЛПК и редкостью отдельных вариантов, особенно определенных генетических единиц, период от появления симптомов до установления точного диагноза и назначения адекватной терапии может быть долгим и обременительным для пациента.Несмотря на растущее использование методов молекулярного тестирования, оценка клинических проявлений ЛПК не утратили своего ведущего значения в диагностике пациентов в повседневной практике

Клинические появления ладонно-подошвенных кератодермий

ЛПК могут быть разделены на приобретенные и генетические типы. Существуют и другие классификацииНа основании клинической морфологии различают диффузные, фокусные (пятнистые, полосатые, нитевидные или дискоидные) или точечные с мелкими, округлыми очагами гиперкератоза.Кроме этого, при классификации и диагностике ЛПК учитываются тяжесть заболевания, вовлечение других участков кожи, помимо ладоней и/или подошв (трансгредиентные формы ЛПК), наличие симптомов со стороны других органов, например, ЛПК, как часть какого-либо синдрома.При генетических ЛПК используются молекулярно-генетические методы для идентификации мутантных генов, позволяющие провести точную генетическую классификацию. Возможны аутосомно-доминантный, рецессивный и X-хромосомный тип  наследственности.

У пациентов с гипергидрозом может наблюдаться кератоз с мацерацией, сопровождающийся зловонием.  Бактериальные и грибковые суперинфекции также могут быть причиной ЛПК. Они требуют адекватной терапии, в т.ч. системных методов лечения.

Диагностика приобретенных ладонно- подошвенных кератозов

Приобретенные ЛПК имеют широкий диапазон клинических появлений: диффузные, очаговые и точечные. Наиболее заметной гистологической особенностью приобретенного ЛПК является гиперкератоз, при котором наблюдаются акантоз и / или различной степени паракератоз, гиперплазия сосочкового слоя и периваскулярная инфильтрация из воспалительных клеток.Клиническая картина, как правило, неспецифична; гиперкератоз рогового слоя является наиболее достоверным клиническим признаком. Наступление приобретенного ППК, как правило, наблюдается в более позднем возрасте  у  пациентов без отягощенного  семейного анамнеза.В некоторых случаях улучшение ЛПК во время отпуска указывает на профессиональный характер дерматоза.Другими данными являются наличие аллергии или инфекции. Причины приобретенной ЛПК разнообразны и включают воздействие некоторых химических веществ (например, мышьяка, хлорированного углеводородного раствора для инъекций), побочные эффекты некоторых лекарств (например, бета-глюкана, лития, химиотерапевтических агентов) и метаболические нарушения (беременность, менопауза, гипотиреоз, микседема) и другие возможные причины. Наиболее распространенными типами приобретенных ЛПК являются ЛПК при контактной аллергии или воздействии токсичных раздражителей, а также ЛПК при  атопическом дерматите или псориазе.

Диагностика паранеопластических ЛПК (приобретеных и / или генетических)
 

При ЛПК с неясной этиологией врач должен рассмотреть возможность злокачественного заболевания в качестве причины.ЛПК может быть первым видимым признаком злокачественности и осознание врачом возможности такой связи может иметь решающее значение.Примеры паранеопластической ЛПК включают синдром Сезари, синдром Базекса и наследственный синдром Howel-Evans.У пациентов с синдромом Базекса или синдромом Сезари лечение основного злокачественного заболевания приводит к улучшению кожных симптомов.Рак пищевода является частым у пациентов с синдромом Howel-Evans, и если врачу известно о данной ассоциации, то опухоль может быть диагностирована быстрее.

 
Диагностика генетической кератодермии ладоней и подошв
 

В отношении успешной корректирующей терапии приобретенных ЛПК, а также для генетического консультирования беременных женщин и пациенток, желающих забеременеть, важно различать наследственную ЛПК от приобретенной.Подозрение на наследственную ЛПК должны вызывать различные признаки: начальные проявления болезни в детстве, положительный семейный анамнез, стойкая клиническая картина с небольшим изменением типа и тяжести симптомов и относительная терапевтическая резистентность. Отрицательный семейный анамнез или начальные проявления во взрослом возрасте не исключают возможность наследственной ЛПК. Другие признаки наследственной ЛПК включают симптомы в рамках других синдромов (например, глухота или преждевременная потеря зубов). У пациентов с наследственной ЛПК нет очевидной причины. Тесты на аллергию и инфекции дают отрицательные результаты.Если есть подозрение на наследственную ЛПК, то пациент должен быть направлен в специализированное подразделение для лечения, а также для генетического тестирования.

Клинический диагноз наследственной ладоней и подошв кератодермию
 

В дополнение к вышеупомянутым признакам наследственной ЛПК, установлению клинического диагноза  может помочь морфология повреждений:

ЛПК является изолированным поражением или сопровождается симптомами (синдромами) поражения других органов или систем органов (ЦНС, уши, глаза, иммунная система, ногти, волосы, зубы)?

Кератоз диффузный или мелкоочаговый (точечный, полосный, нитевидный)?

Располагается ли кератоз только на болевых точках?

Поражение других областей, помимо ладоней и подошв (трансгредиентность)?

ЛПК не сопровождается гиперемией кожи (не эпидермолиз) или имеется гиперемия, воспалительные компоненты или пузыри (эпидермолиз)?

Гистологический диагноз

Наряду с основной гистологической характеристикой ЛПК – гиперкератозом, имеет место другая гистологическая особенность — эпидермолиз, которая позволяет отличить эпидермолитическую ЛПК от неэпидермолитической. Они также могут быть полезны в различении между отдельными лицами.

Генетическая диагностика

Новые методы молекулярно-генетического исследования позволяют классифицировать наследственные ЛПК на основе причинно-следственных генных дефектов.Эти типы ЛПК являются гетерогенными в генетическом плане, но в целом пораженные гены изменяют структуру белков, влияющих на различные процессы при эпидермальной дифференциации.В последние годы были идентифицированы различные генетические мутации, способные вызывать ЛПК. Например, в 2013г была обнаружена аутосомно -доминантная мутация в AQP5 гене (хромосома 12q13), который кодирует аквапорин 5, вызвающий аквагенную, неэпидермолитическую ЛПК (тип Ботнического).Идентификация мутации  SERPINB7 , чей генетический продукт принадлежит к семейству сериновых ингибиторов протеаз, сделала возможным отличать ЛПК (тип Nagashima) от ЛПК Meleda. Сочетание ЛПК с потерей слуха также было связано с выявлением инициирующих мутаций в GJB2 , который кодирует коннексин 26.Эти примеры показывают, что выявление лежащих в основе мутаций имеет огромное значение для правильного диагноза.

В Таблице  1 приводится краткая информация о наследственных ЛПК, их клинической картине, связи с  генетическими дефектами и измененными генетическими продуктами.

Болезнь
Тип наследо
вания
Ген (белок)
Признаки
Сопутствующие симптомы
Диффузные ЛПК

Болезнь Vörner-Unna-Thost

А-Д

KRT9 (Кератин 9) (KRT1) (Кератин 1)

Изолированная диффузная, не трансгредиентная ЛПК, гистологически акантокератолитическая

 

Болезнь Greither

А-Д

KRT1 (Кератин 1)

Изолированная диффузная, частично трансгредиентная ЛПК

Появление гиперкератоза  в младенчестве, гипергидроз, возможна регрессия во время 4 -й или 5 -й декады жизни

Болезнь острова Меледа

А-Р

SLURP1 (SLURP1 (Ly6/uPAR family)

Диффузная, массово трансгредиентная ЛПК, мутилирующая, редко перетяжки

Изменения ногтей, гипергидроз, мацерирующий кератоз / неприятное зловоние, тенденция к бактериальным суперинфекциям

Синдром Huriez

А-Д

Неизвестный

Диффузная, трансгредиентная  ЛПК

Склероатрофия дистальных отделов конечностей, изменения ногтей, задержка роста, влияющая на руки, повышенный риск плоскоклеточного рака

Синдром KID

А-Д

GJB2  (коннексин 26 (коннексин 30)

Диффузная ЛПК

Ихтиозиформная эритродермия у младенцев, прогрессирующий верруциформный гиперкератоз (в том числе головы, лица, тыла рук и ног, ягодиц) ониходистрофия, алопеция ихтиоз, помутнение роговицы, нарушение слуха с поражением внутреннего уха, склонность к бактериальным суперинфекциям, риск плоскоклеточного рака

Синдром Bart-Pumphrey 

А-Д

GJB2 (коннексин 26)

Диффузная ЛПК

Потеря слуха с поражением  внутреннего уха, лейконихия

ЛПК (тип Bothnia)

А-Д

AQP5 (аквапорин)

Диффузная ЛПК

Отек пораженных областей после контакта с водой

ЛПК (тип Nagashima)

А-Р

SERPINB7 (серин ингибитор протеазы)

Мягкая диффузная ЛПК (описанны гиперкератоз с краснотой), не прогрессирующая

 

Диффузный калеча ЛПК

Синдром Vohwinkel

А-Д

GJB2 (коннексин 26)

Диффузная, тяжелая, желтоватая, мутилирующая ЛПК

Потеря слуха с поражением  внутреннего уха, гипергидроз, алопеция, ониходистрофия, (миопатия, возможно спастическая параплегия)

Синдром Vohwinkel, ихтиозиформный вариант (синдром Camisa)

А-Д

LOR, (Лорикрин)

ЛПК, напоминающая классический синдром Vohwinkel

Мягкий ихтиоз

Синдром Olmsted

А-Д

TRPV3 ( MBTPS2 ) (TRPV3 (MBTPS2)

Диффузная мутилирующая ЛПК

Периоральные гиперкератотические бляшки, диффузная алопеция, ониходистрофии, оральный лейкокератоз, поражение роговицы, псевдоаингум

Синдром Klick

А-Р

POMP (POMP)

Диффузная мутилирующая ЛПК

Гиперкератотические бляшки, ихтиоз и папулы, распределенные в линейном порядке на сгибах рук  и запястий

Фокусное / точечный ЛПК

Болезнь Buschke-Fischer-Brauer 

А-Д

AAGAB (альфа-и гамма-адаптин связывающий белок)

Мелкоточечная ЛПК

 

Синдром Howel-Evans

А-Д

RHBDF2 (RHBDF2 (ромбовидное семейство протеаз)

Диффузная ЛПК

Оральная лейкоплакия, волосянной кератоз, рак пищевода

Полосатый ЛПК

Полосовид

ная ЛПК (синдром Brunauer-Fuhs- Siemens)

А-Д

DSG1 (Десмоглеин)

 

Стриарная ЛПК

Кератоз ладонно-подошвенный стриарный

А-Д

DSP (Десмоплакин)

 

Стриарная ЛПК

Кератоз ладонно-подошвенный стриарный

А-Д

KRT1 (кератин 1)

 

Стриарная ЛПК на ладонях, диффузная на подошвах

Дисплазия эктодермальная

Врожденная пахионихия

А-Д

KRT6A / 6В / 16/17(кератин 6а / 6b / 16/17)

Диффузная ЛПК

Пахионихия, гипергидроз, оральный лейкокератоз, стеатоцистома

Синдром Naegeli-Franceschetti-Jadassohn 

А-Д

KRT14 (кератин 14)

Диффузная ЛПК

Отсутствие папиллярного рельефа, ониходистрофия, ангидроз, стоматологические дефекты, гиперпигментация и депигментация

Синдром Papillon-Lefèvre 

А-Р

CTSC (Катепсин C)

Диффузная ЛПК

Пародонтит, выпадение зубов

Синдром Haim-Munk 

А-Р

CTSC (Катепсин C)

Диффузная ЛПК

Сходно с синдромом Papillon-Lefèvre , дополнительно арахнодактилия, акроостеолиз, PES красного плоского лишая, деформация пальцев

Синдром Schöpf-Schulz-Passarge 

А-Р

WNT10A

Диффузная ЛПК

Симптомы соответствуют OODD + кисты на веках, повышенный риск опухолей кожи

Одонто-онихо-дермальная дисплазия (OODD)

А-Р

WNT10A (Wnt-10а)

Диффузная ЛПК

Гипергидроз, гиподонтия, гипотрихоз, ониходистрофия

Эктодермальная дисплазия

с хрупкостью кожи

А-Р

PKP1 (Плакофилин 1)

 

Кучерявые волосы

Другие типы синдромальной ЛПК

Синдром Carvajal 

А-Р

DSP (Десмоплакин)

Стриарная ЛПК

Кардиомиопатия, шерстистые волосы

Синдром Naxos 

А-Р

JUP (Плакоглобин)

Диффузная ЛПК

Кардиомиопатия, шерстистые волосы

ЛПК в качестве сопровождающего симптома

Синдром Cowden

А-Д

PTEN (фосфатазы PTEN)

 

Развитие гамартомы, злокачественная трансформация

Болезнь Darier

А-Д

ATP2A2 (Сарко / эндоплазматическиого кальция-АТФазы изоформы SERCA2)

 

Ладонно-подошвенное нарушение папиллярного рельефа, твердые папулы на себорейных участках кожи, изменения ногтей

Другие

Филиформных гиперкератоз

А-Д

Неизвестный

Spiky гиперкератоз

 

 
               
Лечение приобретенных и наследственных ЛПК
 

Радикального лечения для наследственных ЛПК нет.У пациентов с приобретенными ЛПК  следует ограничить или устранить возможные причины (токсины, инфекции и другие факторы.).  Доступен широкий спектр процедур, направленных на укрепление защитного барьера кожи и удаление гипрекератоза. Лечение может быть местным и / или системным.

Регулярные ванны очищают и увлажняют области ороговения. Регулярное использование ручных и ножных ванн приводит к кератолизу и облегчает механическое удаление гиперкератоза. Механический кератолиз должен выполняться по мере необходимости. После бальнеотерапии необходимо нанести на кожу эмолент с целью оптимального увлажнения кожи. Местная терапия мазями на основе мочевины улучшает гидратацию кожи и оказывает кератолитический эффект; мочевина может быть легко объедина с другими агентами, такими как молочная кислота, хлорид натрия, и витамин А, с топическим витамином D и другми. Выбор лечения производится на индивидуальной основе и должен сопровождаться профилактическим применением топических антибактериальных и противогрибковых средчтв. Первичная терапия может быть продолжена в виде поддерживающей терапии для регидратации и ухода за кожей.  Системная терапия ретиноидами (обычно ацитретин), принимая во внимание побочные эффекты, может привести к заметному улучшению ЛПК. У пациентов с образованием пузырей или эпидермолитической ЛПК следует придерживаться выжидательного подхода, учитывая, что ретиноидная терапия может вызвать эрозирование на больших участках кожи. Ретиноиды также могут вызывать врожденные дефекты, и препарат сохраняется в жировой ткани в течение 24 месяцев после прекращения его использования. Независимо от того, дается ли системная терапия, рекомендуется активная местная терапия.

Перспективные лечебные методы лечения доступны для ЛПК с доминантными мутациями. Это связано с использованием РНК-интерференции с блокированием доминантных негативных аллелей.  Такие корректирующие меры доступны при врожденной пахионихии, а также других заболеваниях с патологией кератина, однако о долгосрочных эффектах пока говорить рано

Выводы для практики

При диагностике и лечении ЛПК, важно различать, приобретенные и наследственные формы. При приобретенных и паранеопластических ЛПК  лечение основного заболевания или его триггера приводит к улучшению симптомов ЛПК. При наследственных формах ЛПК лечение только симптоматическое. Генетическое консультирование пациента и его семьи имеет важное значение для точного диагноза с целью прогнозирования течения заболевания и риска передачи его по наследству.  Выявление новых мутаций, которые вызывают ЛПК иллюстрирует сложность ЛПК и их дифференциации.

Об авторах

Кристина Зеебоде является докторантом. Стина Шиллер закончила докторантуру. В настоящее время изучают роль гена SNAP29 в эпидермальной дифференциации и установили подходящие модели мышей.  Дефицит SNAP29 вызывает редкий синдром CEDNIK ( CErebral Dysgenesis, Neuropathy, Ichthyosis и Keratoderma). Штеффен Эммерт является профессором кафедры дерматологии в Медицинском центре Университета Геттингена и специализируется в дерматоонкологии. Катрин Гиль является преподавателем кафедры дерматологии и аллергологии в Медицинском центре Университета Мюнхена, где ее внимание уделяется редким и наследственным заболеваниям кожи. Ганс Христиан Хэннис возглавляет Центр Дерматогенетики, кафедру дерматологии в медицинском университете Инсбрука и Центр геномики в университете Кельна.

Опыт применения мази «Карталин» при ладонно-подошвенной форме псориаза и других кератодермиях | Дмитрук

1. Бухарина Е.В. Динамика изменений клинических и морфологических показателей у больных климактерической кератодермией на фоне корригирующей терапии эстрагенами: автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1985. 21 с.

2. Бахлыкова Е.А. Клинические особенности, витаминный статус и лечение больных приобретенными ладонно-подошвенными кератодермиями: автореф. дис. … канд. мед. наук. Новосибирск, 2004. 23 с.

3. Бедру М.Н. Распространенность, клинический полиморфизм и лечение ладонно-подошвенных кератодермий в московской популяции (эпидемиологическое и медико-генетическое исследование): автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2006. 20 с.

4. Дмитрук В.С., Карталов М.Г., Солятова В.М. Применение средства «Карталин» в терапии псориаза//Вестн. дерматологии и венерологии. 2008. № 4.С. 76-79.

5. Дмитрук В.С. «Карталин» -препарат выбора в наружной терапии хронических дерматозов//Вестн. дерматологии и венерологии. 2009. № 5. С. 99-101.

6. Дмитрук С.Е., Карталов М.Г., Романенко Т.В., Дмитрук В.С. Исследование структурно-механических свойств мази «Карталин»//Бюл. сиб. медицины. 2009. Т. 8, № 3. С. 48-52.

7. Каламкарян А.А., Мордовцев В.Н., Трофимова Л.Я. Клиническая дерматология: редкие и атипичные дерматозы. Ереван, 1989. С. 420-421.

8. Мордовцев В.Н., Суворов К.Н. Наследственные заболевания кожи. Алматы: Изд-во «Казахстан», 1995. С. 390-415.

9. Потоцкий И.И. Гиперкератозы. Киев, 1977.

10. Студницин А.А. Дифференциальная диагностика кожных болезней. М., 1983. С. 374-412.

11. Hatamochi A. Diffuse palmaplanter keratodermia with diafness//Arch. Dermatol. 1982. V. 118, № 8. Р. 605-607.

Презентация на тему: Тема: КЕРАТОДЕРМИИ

Определение

Кератодермия

(синоним кератоз ладонно- подошвенный) — группа болезней ороговения, х-ся избыточным рогообразованием преимущественно в области ладоней и подошв.

Кератодермия Унны-Тоста

Это наследственный дерматоз , х-ся возникновением массивных роговых наслоений на ладонях и подошвах, сочетающихся с локальным гипергидрозом, гиреронихией, множественными липомами, дистрофией роговицы и олигофренией.

Патогенез

Появляется с рождения или развивается на первом году жизни;

З-е наследуется аутосомно- доминантно.

Кератодермия Унны-Тоста

Клинические проявления:

Х-ся диффузным утолщением кожи ладоней и подошв, отграниченным от непоражённой кожи четко выраженной синюшно-красной каемкой;

Цвет гиперкератотических наслоений желтовато-бурый, образуются болезненные трещины, выражен гипергидроз;

Утолщение и уплотнение ногтевых пластинок;

Пат-го ороговения на других участках кожи не происходит.

Кератодермия Унны-Тоста

Патоморфология:

Мутация в генах, кодирующих кератин 1 и 16.

Диагностика:

Основана на клинической картине.

Эпидермолитическая ладонно- подошвенная кератодермия

Это редкая форма наследственной диффузной кератодермии, отл-ся наличием признаков эпидермолитического гиперкератоза.

Этиология и патогенез:

З-е наследуется аутосомно- доминантно и нередко возникает уже в периоде новорожденности.

Эпидермолитическая ладонно- подошвенная кератодермия

Клинические проявления:

Очаги чётко ограничены от непоражённой кожи;

Отмечается выраженный гипергидроз, сопр-ся мацерацией кожи и образованием трещин;

Высыпания только на ладонях и подошвах;

Очаги окаймлены гиперемированным очёчным бордюром;

При гистологическом исследовании выявляется эпидермолитический гиперкератоз;

З-е является результатом мутации в генах, кодирующих кератин 9.

Эпидермолитическая ладонно- подошвенная кератодермия

Диагностика основана на клинической картине.

Мутилирующая кератодермия

Это наследственная кератодермия, с-ся развитием контрактур и мутиляцией пальцев, иногда фолликулярным кератозом в области коленных и локтевых суставов, на тыле кистей и стоп.

Этиология и патогенез:

Тип наследования аутосомно- рецессивный.

Мутилирующая кератодермия

Клинические проявления:

Диффузный гиперкератоз напоминает пчелиные соты в сочетании с кольцевидными перетяжками, к-е приводят к мутиляциям фаланг пальцев;

На тыле межфаланговых суставов видны гиперкератотические изменения звёздчатых очертаний;

Может с-ся сенсорной глухотой, рубцовой алопецией. Диагностика: основана на клинической картине.

Эритрокератодермия, GJB3 м. — узнать цены на анализ и сдать в Москве

Метод определения Секвенирование. Выдаётся заключение врача-генетика!

Исследуемый материал Цельная кровь (с ЭДТА)

Доступен выезд на дом

Исследование мутаций в гене GJB3.

Эритрокератодермия (OMIM133200) — наследственное заболевание кожи, для которого характерны аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный типы наследования. Заболевание проявляется многообразными по форме (дугообразных, линейных, кольцевидных и т.д.) очагами кератоза (ороговения) на коже и конечностях.

Гены, ответственные за развитие заболевания.

Ген GJB3 – ген коннексина 31 (GAP JUNCTION PROTEIN, BETA-3). Ген расположен на хромосоме 1 в регионе 1p34.3. 

В регионе 1р35.1 находится кластер из 4-х коннексиновых генов: GJB3 (кодирует коннексин 31), GJA4 (кодирует коннексин 37), GJB5 (кодирует коннексин 31.1) и GJB4 (кодирует коннексин 30.3). Мутации в гене GJB4 приводят к развитию аутосомно-доминантной формы заболевания, а в гене GJB3 – аутосомно-рецессивной.

Патогенез и клиническая картина.

Заболевание существует с рождения или чаще развивается в раннем детском возрасте. Как правило, не исчезает, хотя с возрастом интенсивность воспалительных явлений уменьшается и у взрослых обычно доминируют кератотические изменения. 

Для болезни характерны фигурные эритемато-сквамозные очаги, границы которых меняются в течение нескольких часов или дней, реже недель. В одних местах процесс разрешается, нередко оставляя гиперпигментацию, в других — появляются новые очаги, постепенно увеличивающиеся в размерах за счет эксцентрического роста. В центральной части интенсивность воспаления при этом уменьшается. В редких случаях могут наблюдаться явления экзематизации. Высыпания у большинства больных распространенные с наибольшей выраженностью на лице, шее, плечах, туловище. Иногда процесс занимает весь кожный покров. Может быть ладонно-подошвенный гиперкератоз. Особенностью вариабельной эритрокератодермии, описанной Schellander и Fritsch, было универсальное поражение кожи с наличием фигурных эритемато-сквамозных изменений и массивными очагами гиперкератоза, достигающими крупных размеров, особенно на ягодицах и ногах, существующих с детства. Ладонно-подошвенная кератодермия, гипертрихоз, особенно в зоне гиперкератотических бляшек. Субъективные расстройства непостоянны, в виде нерезко выраженного зуда, стягивания кожи, иногда болезненности. Эритема усиливается под влиянием эмоциональных факторов, холода, ветра, жары.

Частота встречаемости: не установлена. Заболевание редкое.

Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.

Наследственная очаговая ладонно-подошвенная кератодермия | ДермНет NZ

Автор: д-р Эми Стэнуэй, регистратор дерматологии, Ноттингем. 2005.


Что такое очаговая кератодермия?

Очаговые кератодермии — это ладонно-подошвенные кератодермии (ППК), которые поражают только некоторые области ладоней или подошв, обычно над точками давления. Некоторые типы связаны с аномалиями в других органах, кроме кожи.

Очаговая ладонно-подошвенная кератодермия (очаговый тип)

Что вызывает очаговую кератодермию?

Наследственные очаговые ладонно-подошвенные кератодермии вызываются генетической аномалией.Они могут быть унаследованы от одного больного родителя (аутосомно-доминантное наследование) или от обоих родителей, которые обычно не поражены (аутосомно-рецессивное наследование). Могут пострадать несколько членов семьи. Некоторые виды кератодермии связаны с аномалиями внутренних органов.

Какие существуют типы очаговой кератодермии?

Многие различные типы очаговой наследственной ладонно-подошвенной кератодермии очень похожи. Некоторые из них связаны с аномалиями других органов, кроме кожи.

ППК полосатого/очагового типа
Наследственные болезненные мозоли
  • Аутосомно-доминантное наследование
  • НЕ ПОРАЖАЕТ другие органы, кроме кожи
  • Небольшие участки утолщения кожи на ладонях и подошвах в детском возрасте
  • «полосатый» тип: толстые линии (особенно на ладонях или пальцах)
  • Тип «ареата»: круги (особенно на подошвах)
  • В большинстве случаев смешанные полосатые и очаговые утолщения
  • Может напоминать мозоли на подошвах ног
  • Вариант, наследственные болезненные мозоли, поражающие только стопы
Синдром Хауэлла-Эванса
  • Аутосомно-доминантное наследование
  • Также называется тилозом
  • Начало очаговой кератодермии в детстве
  • Рак пищевода в среднем возрасте
  • Белые участки во рту (лейкокератоз)
Синдром Рихнера-Хэнхарта
  • Аутосомно-рецессивное наследование
  • Вследствие дефицита ферментов (тирозинемия)
  • Характеризуется язвами на глазах и нелюбовью к яркому свету в первый год жизни
  • Очаговая кератодермия в позднем детском или подростковом возрасте
  • Большинство детей имеют умственную отсталость
  • Ограничение фенилаланина и тирозина в рационе необходимо для улучшения симптомов и может предотвратить прогрессирование умственной отсталости
Врожденная пахионихия
  • Существует несколько типов с аутосомно-доминантным наследованием
  • Характеризуются утолщенными клиновидными ногтями
  • Ладонно-подошвенная кератодермия, как правило, очаговая
  • Классификация зависит от того, какой ген кератина мутирован
Полосатый PPK с пушистыми волосами и дилатационной кардиомиопатией
  • Существует несколько типов аутосомно-рецессивного наследования, включая болезнь Наксоса
  • Жесткие «шерстяные» волосы от рождения
  • Очаговая кератодермия развивается в младенчестве
  • Болезнь сердца развивается в подростковом возрасте
  • Может привести к забиванию ногтей
  • Возможно образование пузырей на коже

Врожденная пахионихия

Что такое лечение очаговой наследственной кератодермии?

Следующие методы лечения смягчают утолщенную кожу и делают очаговую кератодермию менее заметной.

Каков прогноз?

Очаговые наследственные кератодермии сохраняются на всю жизнь и могут передаваться следующему поколению.

Аутоиммунный тиреоидит, проявляющийся ладонно-подошвенной кератодермией

Ладонно-подошвенная кератодермия представляет собой гетерогенную группу наследственных и приобретенных заболеваний, характеризующихся аномальным утолщением ладоней и подошв. Гипотиреоз является необычной причиной ладонно-подошвенной кератодермии, о которой редко сообщается в литературе. Мы сообщаем о случае 43-летней женщины с 3-месячным анамнезом диффузного ладонно-подошвенного гиперкератоза, не отвечающего на местные кератолитики и кортикостероиды.Ее прошлые медицинские и семейные истории были ничем не примечательны. Жалобы на недавнюю астению, перемены настроения, запоры. Лабораторная оценка выявила аутоиммунный тиреоидит с гипотиреозом. Другие причины приобретенной ладонно-подошвенной кератодермии были исключены. После проведения заместительной гормональной терапии наблюдалось постепенное улучшение состояния кожи. Диагностика основных причин приобретенной ладонно-подошвенной кератодермии может быть трудной задачей; однако его признание необходимо для успешных результатов лечения.Хотя это очень редкая ассоциация, гипотиреоз следует подозревать у пациентов с приобретенной ладонно-подошвенной кератодермией, особенно когда он возникает в сочетании с системными симптомами.

1. Введение

Ладонно-подошвенная кератодермия представляет собой гетерогенную группу наследственных и приобретенных заболеваний, характеризующихся патологическим утолщением ладоней и подошв. Приобретенная ладонно-подошвенная кератодермия связана с многочисленными первопричинами, такими как псориаз, красный плоский лишай, красный волосяной лишай, экзема, синдром Рейтера, грибковые инфекции, климактерическая кератодермия, травмы, прием лекарств, химических веществ и злокачественные новообразования [1–4].

Заболевания щитовидной железы широко распространены в медицинской практике. Гипотиреоз — распространенное эндокринное заболевание, возникающее в результате дефицита гормонов щитовидной железы, чаще всего вызванное аутоиммунным тиреоидитом. Многие из наиболее распространенных симптомов и признаков гипотиреоза неспецифичны [5]. Состояние гипотиреоза связано с большим разнообразием кожных проявлений [6]; однако его связь с ладонно-подошвенной кератодермией редко описывается в медицинской литературе.

2.Представление клинического случая

43-летняя чернокожая женщина поступила с 3-месячным анамнезом симметричного, диффузного и желтоватого гиперкератоза ладоней и подошв. Больше всего пострадали подошвенные поверхности с болезненными трещинами (рис. 1 и 2). Прогрессирующее ухудшение наблюдалось в течение последних 2 месяцев, несмотря на лечение местными противогрибковыми препаратами, пероральным тербинафином и местными кортикостероидами. Также наблюдалась сухость кожи с генерализованным зудом. Осмотр шеи ничем не примечательный. Остальная часть физического осмотра (включая ногти, слизистые оболочки и волосы) была нормальной.Астения, изменения настроения с эмоциональной лабильностью, запорами и нарушениями менструального цикла отмечались в течение последних 4 мес. Ее прошлая история болезни ничем не примечательна. Она отрицала использование каких-либо лекарств. В семейном анамнезе отрицательны дерматологические заболевания.



Для выявления возможных инфекционных, системных или злокачественных состояний была проведена полная лабораторная и визуализирующая оценка. Обычные лабораторные анализы были нормальными, за исключением повышенного уровня общего холестерина (295 мг/дл) и холестерина ЛПНП (205 мг/дл).Функциональные тесты щитовидной железы выявили повышенный уровень тиреотропного гормона (17,5 Ед/мл; нормальный диапазон 0,35–4,94) и снижение уровня свободного трийодтиронина (1,45 пг/мл; нормальный диапазон 1,71–3,71) и свободный тироксин (0,46 нг/дл; нормальный диапазон 0,7–1,48). Циркулирующие антитела к тиреопероксидазе были повышены (534 ЕД/мл), а антитела к тиреоглобулину были отрицательными. Другие иммунологические тесты (ревматоидный фактор, антинуклеарные антитела, антитела к двухцепочечной ДНК, антитела к экстрагируемому ядерному антигену и комплемент) также были нормальными или отрицательными.Исключены инфекции вирусами гепатита В и С, вирусами иммунодефицита человека 1 и 2, Treponema pallidum и кишечными паразитами. Посевы грибов с кожи и ногтей были отрицательными. Онкомаркеры (СЕА, СА 19-9, СА-125, СА 15-3, β 2-микроглобулин и АФП) были в норме. УЗИ органов брюшной полости и малого таза, маммография и рентгенограмма грудной клетки без особенностей. УЗИ щитовидной железы показало гомогенное ультрасонографическое изображение щитовидной железы и исключило узлы и зоб. Пациент отказался дать согласие на биопсию кожи.

Первоначально было начато эмпирическое лечение смягчающими средствами, местными кератолитиками (мочевина, салициловая кислота) и изотретиноином 20 мг/день. Несмотря на эти методы лечения, наблюдалось ухудшение ладонно-подошвенной кератодермии. Ксероз кожи улучшился после лечения местными смягчающими средствами. В дальнейшем с диагнозом первичного гипотиреоза на фоне аутоиммунного тиреоидита больная была направлена ​​в отделение внутренних болезней и начата терапия левотироксином (0,1 мг/сут). Наблюдалось медленное и прогрессирующее улучшение с частичной и полной клинической ремиссией кожных проявлений через 3 и 9 месяцев заместительной гормональной терапии соответственно (рис. 3 и 4).Системные симптомы также имели отличный и устойчивый ответ на лечение. Через 24 месяца наблюдения она продолжает принимать левотироксин при нормальных показателях функции щитовидной железы и отсутствии рецидивов дерматоза.



3. Обсуждение

Ладонно-подошвенные кератодермии представляют собой разнообразную группу заболеваний, характеризующихся утолщением кожи ладоней и подошв, вызванным избытком кератина. Ладонно-подошвенные кератодермии можно разделить на наследственные или приобретенные.Наследственные ладонно-подошвенные кератодермии, как правило, возникают в младенчестве, с положительным семейным анамнезом (аутосомно-доминантным или рецессивным) и могут сопровождаться сопутствующими признаками (поражением неволярной кожи, волос, зубов, ногтей, потовых желез и/или аномалиями других органов) [7]. , 8]. Приобретенная ладонно-подошвенная кератодермия может быть определена как ненаследственный, нефрикционный гиперкератоз ладоней и/или подошв, поражающий более половины поверхности пораженных акральных областей [1]. Так же, как и наследственные формы, его можно классифицировать по 3 клиническим формам эпидермального поражения: диффузному, очаговому и точечному.Приобретенная ладонно-подошвенная кератодермия является мультиэтиологическим заболеванием; поэтому в диагностическом подходе к этим пациентам необходимы исчерпывающий анамнез и полное физикальное обследование.

Функционирование кожи зависит от общего состояния организма и контролируется гормонами, такими как щитовидная железа. Гипотиреоз может быть связан с сухостью кожи, гипогидрозом, генерализованной микседемой, пурпурой, экхимозами, ксантомами, каротинодермией, зудом и пиодермитом [6, 9]. Аутоиммунный тиреоидит, также называемый тиреоидитом Хашимото, представляет собой заболевание щитовидной железы, возникающее в результате иммунного ответа, направленного против щитовидной железы.Это наиболее частая причина гипотиреоза. Лабораторные данные включают повышенный уровень тиреотропного гормона (ТТГ), низкий уровень тироксина, гиперхолестеринемию и наличие аутоантител к щитовидной железе [10].

Гипотиреоз редко связан с ладонно-подошвенной кератодермией. Насколько нам известно, в литературе описано только 8 случаев [11–17]. Эта необычная ассоциация была впервые описана в 1952 г. Shaw et al. [11]. В 1977 г. Tan и Sarkani [12] описали микседему с ладонной кератодермией.Позднее, в 1986 г., Ходак и соавт. [13] сообщили о случае 63-летней женщины с 13-летней историей трудноизлечимого тяжелого гиперкератоза кистей и стоп, связанного с микседемой. Поразительное улучшение наблюдалось через 3 месяца после начала заместительной терапии гормонами щитовидной железы. С тех пор было зарегистрировано 5 подобных случаев [14–17]. У большинства больных гипотиреоз был обусловлен аутоиммунным тиреоидитом [14, 15, 17]. Отличительные клинические признаки кератодермии включают желтоватый оттенок, выраженную тяжесть, диффузное поражение подошв и более ограниченное поражение ладоней, отсутствие ответа на местные кортикостероиды и кератолитики и быстрый ответ на заместительную терапию гормонами щитовидной железы.Гистопатологические данные были неспецифичными, с выраженным гиперкератозом и акантозом. В отличие от всех ранее опубликованных случаев, в которых присутствовала микседема, в нашем случае клиническое обследование было нормальным, за исключением наличия ладонно-подошвенной кератодермии и сухости кожи. Системные жалобы нашей пациентки, такие как астения, запоры и нарушения менструального цикла, были неспецифичны и могли быть легко объяснены процессом старения и/или психологическим стрессом. Во всех предыдущих сообщениях также наблюдалось отсутствие ответа на местные кортикостероиды и кератолитики.Этот факт контрастирует с превосходным клиническим ответом на заместительную гормональную терапию щитовидной железы с полной клинической ремиссией после 1 месяца [14] до 9 месяцев терапии [15]. Точно так же в нашем случае наблюдался устойчивый клинический ответ на лечение левотироксином, что подтверждает причинно-следственную связь между гипотиреозом и ладонно-подошвенной кератодермией. Его этиопатогенез остается недостаточно изученным, но он может быть связан с нарушением липидов межклеточного рогового слоя [15].

Приобретенная ладонно-подошвенная кератодермия, обусловленная гипотиреозом, является обратимым состоянием, и ее распознавание необходимо для достижения успешных результатов лечения.Хотя это редкая ассоциация, гипотиреоз следует учитывать при дифференциальной диагностике приобретенной ладонно-подошвенной кератодермии.

Ладонно-подошвенная кератодермия с глухотой: MedlinePlus Genetics

Ладонно-подошвенная кератодермия с глухотой может быть вызвана мутациями в генах GJB2 или MT-TS1 .

Ген GJB2 предоставляет инструкции для получения белка, называемого щелевым соединением бета 2, более известного как коннексин 26. Коннексин 26 является членом семейства белков коннексинов.Белки коннексины образуют каналы, называемые щелевыми соединениями, которые позволяют транспортировать питательные вещества, заряженные атомы (ионы) и сигнальные молекулы между соседними клетками, находящимися в контакте друг с другом. Щелевые контакты, образованные коннексином 26, транспортируют ионы калия и некоторые небольшие молекулы.

Коннексин 26 обнаружен в клетках по всему телу, включая внутреннее ухо и кожу. Во внутреннем ухе каналы, образованные коннексином 26, находятся в структуре в форме улитки, называемой улиткой.Эти каналы могут помочь поддерживать надлежащий уровень ионов калия, необходимый для преобразования звуковых волн в электрические нервные импульсы. Это преобразование необходимо для нормального слуха. Кроме того, коннексин 26 может участвовать в созревании некоторых клеток улитки. Коннексин 26 также играет роль в росте, созревании и стабильности самого внешнего слоя кожи (эпидермиса).

Мутации гена GJB2 , которые вызывают ладонно-подошвенную кератодермию с глухотой, изменяют отдельные строительные блоки белка (аминокислоты) в коннексине 26.Измененный белок, вероятно, нарушает функцию нормального коннексина 26 в клетках и может влиять на функцию других белков коннексина. Это нарушение может повлиять на рост кожи, а также ухудшить слух, нарушив преобразование звуковых волн в нервные импульсы.

Ладонно-подошвенная кератодермия с глухотой также может быть вызвана мутацией в гене MT-TS1 . Этот ген предоставляет инструкции для создания определенного типа РНК, молекулы, которая является химическим родственником ДНК.Этот тип РНК, называемый транспортной РНК (тРНК), помогает собирать аминокислоты в полноразмерные функционирующие белки. Ген MT-TS1 предоставляет инструкции для конкретной формы тРНК, которая обозначена как тРНК Ser(UCN) . Эта молекула присоединяется к определенной аминокислоте, серину (Ser), и вставляет ее в соответствующие места во многих различных белках.

Молекула тРНК Ser(UCN) присутствует только в клеточных структурах, называемых митохондриями. Эти структуры преобразуют энергию из пищи в форму, которую могут использовать клетки.В процессе, называемом окислительным фосфорилированием, митохондрии используют кислород, простые сахара и жирные кислоты для создания аденозинтрифосфата (АТФ), основного источника энергии клетки. Молекула тРНК Ser(UCN) участвует в сборке белков, осуществляющих окислительное фосфорилирование.

Мутация MT-TS1 гена, которая вызывает ладонно-подошвенную кератодермию с глухотой, приводит к снижению уровня тРНК Ser(UCN) для сборки белков в митохондриях. Снижение продукции белков, необходимых для окислительного фосфорилирования, может нарушать способность митохондрий производить АТФ.Исследователи не определили, почему эффекты мутации ограничены клетками внутреннего уха и кожи в этом состоянии.

Ладонно-подошвенная кератодермия | Фонд ихтиоза и родственных типов кожи, Inc.

Ладонно-подошвенная кератодермия представляет собой группу заболеваний, характеризующихся утолщением кожи на ладонях рук и подошвах стоп у пораженных лиц. Различные формы PPK можно разделить на наследственные формы только с проблемами кожи, наследственные синдромы с PPK в качестве ассоциированного признака и приобретенные формы.Здесь обсуждаются наиболее часто встречающиеся наследственные PPK. Наследственные формы могут быть локализованы на руках и ногах или связаны с более генерализованным кожным заболеванием. Классификация наследственных PPK часто сбивает с толку. Простая классификация включает 3 фактора:

  1. специфическая форма, структура и распространение ладонно-подошвенного кератоза,
  2. наличие сопутствующего заболевания кожи и других тканей (таких как ногти, волосы, слизистые оболочки) в местах, отличных от ладоней и подошв, и
  3. наличие или отсутствие хрупкой кожи или пузырей.

1) Диффузная неэпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия

(также известный как диффузный NEPPK или PPK diffusacircumscripta).

Тип наследования: Диффузная неэпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия представляет собой аутосомно-доминантно наследуемое состояние, восходящее к кератинам KRT1 и KRT16. Клинические проявления обычно проявляются в течение первых двух лет жизни.

Каковы признаки и симптомы?
  •  Ровное, распространенное утолщение кожи (кератоз) на ладонях и подошвах.
  •  Часто красная полоса по краям кератоза.
  •  Другие кератотические поражения могут появляться на ладонях, стопах, коленях и локтях.
  • Чрезмерное потоотделение.
  •  Гвозди могут быть утолщены.

Что такое лечение?
  • Кератолитики для местного применения, такие как 6% салициловая кислота в белом мягком парафине или гель 6% салициловой кислоты в 70% пропиленгликоле.
  • Соединения бензойной кислоты.
  • Пероральные ретиноиды.

2) Диффузная эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия

(также известный как диффузный ЭППК, болезнь Ворнера, гранулезная дегенерация РПК)
Диффузная эпидермолитическая ППК является наиболее распространенным типом наследственной ППК. Он имеет аутосомно-доминантное наследование, восходящее к кератину KRT9.
Появление клинических признаков обычно происходит в течение первого года.

Каковы признаки и симптомы?
  • Похож на диффузный неэпидермолитический PPK, но кожа хрупкая и может образоваться волдырь.

Что такое лечение?
  • Кератолитики для местного применения
  • Пероральные ретиноиды.
  • Кальципотриол для местного применения.

3) Прогрессирующая ладонно-подошвенная кератодермия

(также известная как ППК, болезнь Грейтера, трансгредиенс и прогредиенс ППК)

Прогрессирующая ППК передается по аутосомно-доминантному типу наследования.
Клинические признаки обычно проявляются в возрасте от 8 до 10 лет.

Каковы признаки и симптомы?
  •  Распространенное утолщение кожи распространяется от ладоней и подошв к верхней части кистей и стоп и вверх по ахиллову сухожилию (задняя часть пятки).
  •  Чрезмерное потоотделение и различия в признаках и симптомах у пораженных членов семьи являются обычным явлением.
  •  Признаки и симптомы, как правило, ухудшаются в детстве, статичны после полового созревания и улучшаются в среднем возрасте.

Что такое лечение?
  • Кератолитики для местного применения, такие как 6% салициловая кислота в белом мягком парафине или гель 6% салициловой кислоты в 70% пропиленгликоле.
  • Соединения бензойной кислоты.
  • Пероральные ретиноиды.

(Диффузный PPK связан с внеладонно-подошвенным поражением кожи при некоторых наследственных нарушениях ороговения. Наиболее распространенные состояния описаны ниже.)

1) Маль-де-Меледа

(также известный как Keratosis extremitatum hereditaria transgrediens et progrediens)
Mal de Meleda — это редкое заболевание, встречающееся примерно у 1 из 100 000 человек.Первоначально он наблюдался у жителей адриатического острова Меледа (Мильет). Он передается по аутосомно-рецессивному типу наследования. Клинические признаки расстройства обычно проявляются в раннем младенчестве. Ладонно-подошвенная кератодермия часто является единственным проявлением.

Каковы признаки и симптомы?
  • Широко распространенная утолщенная кожа с выступающей красной каймой, которая распространяется на верхнюю часть кистей и стоп. Распространенный гиперкератоз может напоминать перчатки или чулки на руках и ногах.
  • Сообщалось о тугих сдавливающих связках вокруг пальцев рук и ног, которые приводили к спонтанной ампутации.
  • У отдельных лиц могут быть четко очерченные псориазоподобные бляшки или лихеноидные пятна (небольшие твердые поражения, расположенные очень близко друг к другу) на коленях и локтях.
  • Повышенная потливость.
  • Покрасневшая и утолщенная кожа вокруг глазницы.
  • Замена ногтей.
  • Ребристый язык, перепончатые пальцы рук или ног, волосы на ладонях или подошвах, высокое арочное небо (небо) и леворукость являются сопутствующими признаками.

Что такое лечение?

2) ППК Мутиланс Фохвинкель

(также известная как калечащая кератодермия, синдром Фохвинкеля и ладонно-подошвенная мутилирующая кератодермия)
PPK Mutilans Vohwinkel — это редкое заболевание, которое может передаваться по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу наследования. Генетический дефект связывают с геном GJB2 и коннексином 26. Клинические признаки обычно проявляются в младенчестве.

Каковы признаки и симптомы?
  • Проявляется у младенцев в виде сотового утолщения кожи на ладонях и подошвах.
  • Позднее формирующиеся сдавливающие фиброзные тяжи на пальцах рук и ног приводят к прогрессирующей странгуляции и аутоампутации.
  • Утолщенная кожа в форме морской звезды может возникать на кончиках пальцев и коленях.
  • Облысение, глухота, спастическое поражение мышц, близорукость, шелушение кожи и аномалии ногтей связаны

  Что такое лечение?

В настоящее время рекомендуемым лечением PPK являются пероральные ретиноиды.

3) Увечная ладонно-подошвенная кератодермия с периорифициальными ороговевшими бляшками

(также известный как синдром Олмстеда)
Редкое заболевание, передающееся по аутосомно-доминантному типу наследования. Клинические признаки обычно появляются в течение первого года жизни.

Каковы признаки и симптомы?
  • Симметричная, резко очерченная ладонно-подошвенная кератодермия, окруженная покрасневшей кожей и деформациями суставов, приводящими к констрикции и спонтанной ампутации.
  • Роговые наросты вокруг глаз и рта.
  • Аномалии ногтей.
  • Белые утолщенные участки кожи вокруг ануса и во рту.
  • Редкие волосы.

Что это Лечение?
  • Пероральные ретиноиды.
  • Ретиноиды для местного применения.

4) Ладонно-подошвенная кератодермия со склеродактилией (уплотнение и утолщение соединительной ткани пальцев рук и ног).

(также известный как синдром Гюрье)
Редкое заболевание, передающееся по аутосомно-доминантному типу наследования. Клинические симптомы проявляются в младенчестве.

Каковы признаки и симптомы?

  • Склеродактилия – склеродермия или уплотнение и утолщение соединительной ткани пальцев рук и ног.
  • Широко распространенная утолщенная кожа, более выраженная на подошвах, чем на ладонях.
  • Аномалии ногтей.
  • Снижение потоотделения.
  • Связан с плоскоклеточным раком.

5) Ладонно-подошвенная кератодермия с перидонтитом (воспаление десен)

(также известный как синдром Папийона-Лефевра)
Редкое заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу наследования. Заболевание возникает в результате мутаций катепсина С. Оно встречается в равной степени как у мужчин, так и у женщин. Клинические признаки обычно появляются в течение первого и пятого лет жизни.

Каковы признаки и симптомы?
  • Распространенное или очаговое утолщение кожи на ладонях и подошвах.
  • Без лечения пародонтит приводит к тяжелому заболеванию десен и потере зубов к 5 годам.
  • Пациенты могут проявлять повышенную восприимчивость к инфекциям.
  • Иногда наблюдаются чешуйчатые красные поражения на коленях, локтях и суставах пальцев.
  • Повышенная потливость и неприятный запах тела.

Что такое лечение?
  • Стоматологическая помощь и соответствующая антибактериальная терапия пародонтита.
  • Пероральные ретиноиды.

Лечение всех типов наследственных и ненаследственных кератодермий может быть затруднено. Большинство вариантов лечения приводят только к кратковременному улучшению и часто усугубляются побочными эффектами. Лечение, как правило, устраняет симптомы и может варьироваться от ванн с соленой водой и удаления утолщенной кожи до местных кератолитиков, пероральных ретиноидов или реконструктивной хирургии гиперкератотической кожи с последующей трансплантацией. Общие методы лечения включают:

  • Кератолитики для местного применения, включая 5–10 % салициловой кислоты, 10 % молочной кислоты или 10 % мочевины в нейтральной основе.
  • Ретиноиды для местного применения, такие как третиноин (0,05% гель и 0,1% крем), эффективны, но лечение может вызвать раздражение окружающей кожи.
  • Топические стероиды с кератолитиками или без них могут быть рассмотрены при состояниях с воспалительным компонентом.
  • Лечение 5% 5-фторурацилом дало впечатляющие результаты при шиповатой кератодермии, но его использование при других формах кератодермии не изучалось.
  • Пероральные ретиноиды эффективны, особенно при некоторых наследственных PPK, таких как Mal de Meleda, синдром Папийона-Лефевра и вариабельная эритрокератодермия (форма ихтиоза, которая часто включает ладонно-подошвенную кератодермию).Большинство наследственных ППК требуют длительного лечения. Следует соблюдать осторожность, если у пациента пузырчатая форма, так как при пероральной терапии ретиноидами могут возникать большие эрозии. Пациентам следует начинать с низкой дозы, а дозу следует увеличивать осторожно, чтобы избежать обострения заболевания и/или возникновения эрозий.
  • Важны регулярный уход за ногами, тщательный выбор обуви и лечение грибковых инфекций.
  • Дермабразия может способствовать проникновению местных агентов, а лечение лазером на углекислом газе может быть полезным при ограниченной кератодермии.
  • При тяжелой, трудно поддающейся лечению кератодермии может потребоваться хирургическое вмешательство. Тотальное иссечение гиперкератотической кожи с последующей пересадкой в ​​ряде случаев было успешным.

Адаптировано с eMedicine.com, Keratosis Palmaris et Plantaris. Copyright 2002, eMedicine.com, Inc.

Диффузная неэпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия, вызванная рекуррентной бессмысленной мутацией в DSG1 | Дерматология | JAMA Дерматология

Фон Было показано, что мутации в генах, кодирующих 2 десмосомных белка, десмоглеин 1 и десмоплакин, вызывают аутосомно-доминантную ладонно-подошвенную полосатую кератодермию.

Наблюдения Мы описываем семью, пораженную диффузной неполосатой формой ладонно-подошвенной кератодермии. Гистопатологическое исследование образцов биопсии кожи выявило межклеточную дисадгезию в супрабазальных слоях эпидермиса, как ранее описано при ладонно-подошвенной кератодермии. Поэтому мы генотипировали всех членов семьи, используя микросателлитные маркеры, охватывающие 3 локуса, ассоциированных с ладонно-подошвенной кератодермой. Анализ гаплотипов предполагает связь заболевания с 18q12.1, который содержит ген DSG1 , кодирующий десмоглеин 1. Анализ мутаций в конечном итоге привел к идентификации причинной рекуррентной нонсенс-мутации в этом гене.

Выводы Мутации в DSG1 связаны не только с полосатой ладонно-подошвенной кератодермией. Настоящее исследование иллюстрирует эффективность интегративного диагностического подхода к ладонно-подошвенной кератодермии, включающего клиническую оценку, патологическое исследование, скрининг микросателлитных маркеров и мутационный анализ.

Наследственные ладонно-подошвенные кератодермии (ЛПК) встречаются в большой группе нарушений ороговения, характеризующихся обширной фенотипической гетерогенностью. 1 В онлайн-каталоге Mendelian Inheritance in Man (OMIM) (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM) упоминается более 35 генетических заболеваний, проявляющихся выраженной PPK. За последние несколько лет был достигнут значительный прогресс в направлении лучшего понимания молекулярных основ этих расстройств.Мутации в более чем 20 различных генах были описаны при различных формах PPK. Многие из этих генов кодируют структурные белки (например, кератины) или компоненты десмосомальной бляшки, которые, как известно, играют важную роль во время дифференцировки кератиноцитов. 1 Физиологическая роль других молекул, связанных с патогенезом PPK, таких как коннексины и секретируемый белок 1, родственный LY6/UPAR (SLURP-1), менее изучена. 2 ,3

Для преодоления трудностей, связанных с фенотипической и генетической гетерогенностью в диагностике наследственного PPK, был разработан ряд классификационных схем, в которых морфологические признаки используются для прогнозирования лежащего в основе молекулярного дефекта. 4 Например, ассоциация периодонтита и PPK наводит на мысль о синдроме Папийона-Лефевра, вызванном мутациями в гене катепсина C, 5 , тогда как сосуществование PPK и глухоты наводит на мысль о мутации гена коннексина. 2

Ладонно-подошвенный полосатый кератоз (КПС) — редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся линейными полосами гиперкератоза вдоль ладонной поверхности пальцев и очаговой кератодермией на подошвах.Бессмысленные мутации и мутации со сдвигом рамки считывания в DSG1 и DSP , кодирующие 2 десмосомных белка, десмоглеин 1 и десмоплакин, разграничивают 2 подтипа KPS, тип I (OMIM 148700) и тип II (OMIM 125647) соответственно. 6 ,7 Недавно было обнаружено, что мутация со сдвигом рамки считывания, влияющая на хвостовой домен кератина 1, лежит в основе KPS типа III (OMIM 607654) у большой родственной группы британского происхождения. 8

Ладонно-подошвенный полосатый кератоз считается прототипом десмосомного генодерматоза. 9 Действительно, десмоглеин 1 и десмоплакин являются критическими компонентами десмосомальной бляшки в верхнем эпидермисе, и было показано, что мутации сдвига рамки считывания в хвостовом домене кератина 1 влияют на функцию десмосомной бляшки во время ороговения. 10 Таким образом, полосатый гиперкератоз, в отличие от диффузного гиперкератоза, считается предиктором мутаций в генах, кодирующих компоненты десмосомной бляшки. В этой статье мы представляем необычный случай семьи, пораженной диффузной неэпидермолитической формой PPK, вызванной рекуррентной мутацией DSG1 .

Мы получили биопсию кожи и образцы крови после получения информированного и письменного согласия от каждого участника в соответствии с протоколом, рассмотренным и одобренным местным Хельсинкским комитетом и Министерством здравоохранения Израиля. Образцы биопсии кожи обрабатывали для регулярного гистологического анализа, как описано ранее. 11 Кровь была взята у каждого человека (15 мл) и геномная ДНК была выделена из образцов крови с использованием метода экстракции соли хлороформом.

Десять полиморфных микросателлитных маркеров (F13A1, D6S1564, D6S309, D6S470, D12S368, D12S83, D12S1294, D18S877, D18S1102 и D18S535) были выбраны из базы данных генома человека GDB (http://www.gdb.org), охватывающей каждый из ранее было показано, что 3 генных локуса связаны с KPS. 6 -8 Генотипы всех особей для каждого маркерного локуса были установлены с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) амплификации геномной ДНК с использованием полимеразы Supertherm Taq (Eisenberg Brothers Co, Givat Schmuel, Израиль).Продукты ПЦР разделяли электрофорезом в полиакриламидном геле, запускали на секвенаторе ABI 310 (PE Applied Biosystems, Foster City, CA) для флуоресцентно меченных маркеров или визуализировали с использованием метода окрашивания серебром. 12

Геномную ДНК

подвергали ПЦР-амплификации с парами праймеров, охватывающими всю кодирующую последовательность гена DSG1 , а также границы интрон-экзон. 13 Амплификацию в полимеразной цепной реакции проводили с использованием полимеразы Taq (Qiagen, Валенсия, Калифорния) и раствора Q в соответствии с инструкциями производителя.Очищенные гелем ампликоны подвергали двунаправленному секвенированию с использованием Big Dye Terminator (PE Applied Biosystems). Чтобы проверить R26X, фрагмент ПЦР из 169 пар оснований, охватывающий экзон 2, был амплифицирован ПЦР и расщеплен эндонуклеазой BsiYI.

Пробандом был 50-летний мужчина еврейского происхождения из Йемена. С 3 лет у него появилось утолщение кожи ладоней и подошв, сопровождающееся болезненными трещинами.Трое из его детей имели более легкую форму кератодермии, в основном проявляющуюся на подошвах. Его бабушка, дедушка и родители были недоступны для осмотра или взятия проб ДНК, но пробанд указал, что его дед по материнской линии, но не его мать, по сообщениям, страдал аналогичным заболеванием. Лечение этретинатом в течение нескольких месяцев привело к частичному улучшению состояния, но было прекращено по просьбе больного из-за чрезмерной сухости кожи.

При осмотре обнаружены диффузный гиперкератоз и трещины на ладонной поверхности кистей и пальцев (рис. 1А).Аналогичные особенности были замечены в областях, несущих нагрузку на подошвы и пальцы ног (рис. 1В). Легкий онихолизис сопровождался желтоватым окрашиванием большинства ногтей. Волосы, зубы, слизистые оболочки и неладонно-подошвенная кожа были нормальными.

Рисунок 1.

Клинические и патологические признаки. А — Диффузное утолщение и растрескивание кожи ладоней и ладонной поверхности пальцев. B, Подошвенная кератодермия с вовлечением опорных участков. C, В биоптате кожи с ладонной поверхности пациента выявляются выраженный ортогонперкератоз и папилломатоз (гематоксилин-эозин, исходное увеличение ×25).D, большее увеличение демонстрирует расширение межклеточных пространств и дисадгезию кератиноцитов в слоях шиповатых и зернистых клеток (гематоксилин-эозин, исходное увеличение ×400).

Гистологическое исследование образца биопсии кожи, полученного из кожи ладоней, выявило некоторый папилломатоз и выраженный ортогиперкератоз в эпидермисе (рис. 1С). Расширение межклеточных пространств и дисадгезия кератиноцитов наблюдались в верхних слоях шиповатых и зернистых клеток (рис. 1D).

Поскольку гистопатологические особенности, наблюдаемые в образцах биопсии кожи пациента, напоминали ранее описанные в KPS, 6 ,7 , мы рассмотрели возможность того, что мутация в гене, ранее связанном с этим заболеванием, может лежать в основе диффузного PPK, проявляющегося при пробанд. Чтобы оценить эту возможность, мы установили 3 панели микросателлитных маркеров, охватывающих локусы 3 генов, которые, как ранее было показано, связаны с KPS на 18q12.1 ( ДСГ1 ), 6p24 ( ДСП ) и 12q13 ( КРТ1 ). 6 -8 Маркеры были выбраны на основе их индекса гетерогенности и близкого расстояния до каждого из 3 генов. Мы установили генотип каждого из 7 членов семьи по 3 локусам. Анализ гаплотипов показал, что все пораженные лица имели общий хромосомный сегмент длиной 11,4 мегабаза между маркерами D18S877 и D18S535 на 18q12.1, охватывающий локус DSG1 (рис. 2), что предполагает наличие патогенной мутации в этом гене.

Рисунок 2.

Анализ гаплотипа 18q12.1, который содержит локус DSG1 . Все пораженные люди имеют общий гаплотип (размер аллеля в парах оснований указан в красных прямоугольниках) более 11,4 мегабаза, охватывающий ген DSG1 (стрелки).

Мы проанализировали геномную ДНК, выделенную из лимфоцитов крови пациента, на наличие патогенных мутаций в DSG1 . Все экзоны и интронные граничные области гена были амплифицированы с помощью ПЦР и прямо секвенированы.Единственный гетерозиготный переход C→T в положении комплементарной ДНК 76 (начиная с ATG) был идентифицирован у всех пораженных лиц (рис. 3). Эта мутация приводит к замене стоп-кодона на остаток аргинина в положении 26 аминокислотной последовательности (R26X) и ранее была описана в спорадическом случае полосатой кератодермии. 13 Мы разработали ПЦР-анализ полиморфизма длины рестрикционных фрагментов, основанный на том факте, что мутация отменяет сайт рестрикции эндонуклеазы BsiYI (рис. 4).Используя этот анализ, мы подтвердили сегрегацию мутации в семье.

Рисунок 3.

Анализ мутаций последовательности выявил у больного человека гетерозиготный переход C→T (C76T; верхняя панель, стрелка), приводящий к замене стоп-кодона на остаток аргинина в положении 26 аминокислотной последовательности. Последовательность дикого типа (WT) (нижняя панель) дана для сравнения.

Рисунок 4. 

Результаты анализа полиморфизма длины рестрикционных фрагментов с помощью полимеразной цепной реакции.Чтобы подтвердить сегрегацию R26X в семействе, фрагмент из 169 пар оснований (bp), охватывающий DSG1 экзон 2, был амплифицирован с помощью полимеразной цепной реакции и расщеплен эндонуклеазой BsiYI. Поскольку R26X отменяет сайт узнавания эндонуклеазы BsiYI, у здоровых людей обнаруживается фрагмент из 139 п.н., в то время как у больных людей обнаруживается дополнительный непереваренный фрагмент из 169 п.н.

Десмосомальные кадгерины, которые включают ряд изоформ десмоколлина и десмоглеина, представляют собой трансмембранные белки, которые играют критическую роль в межклеточной адгезии и являются частью основных путей передачи сигнала, регулирующих рост и дифференцировку клеток. 14 В соответствии с их плейотропными функциями аномальные десмосомальные кадгерины связаны с растущим числом наследственных и приобретенных кожных заболеваний. 9 Десмоглеин 1, основной компонент десмосомы в верхних слоях эпидермиса, связан с патогенезом как минимум 3 кожных заболеваний: листовидной пузырчатки, стафилококкового синдрома ошпаренной кожи и аутосомно-доминантного КПШ. 15

В настоящем исследовании мы идентифицировали гетерозиготную нонсенс-мутацию R26X, которая вызывает диффузную неполосатую форму PPK.Расположение R26X в начале кодирующей последовательности DSG1 предсказывает потерю функции мутантного аллеля либо из-за сильного укорочения, либо, что более вероятно, из-за нонсенс-опосредованного распада матричной РНК. Эта мутация ранее была описана в спорадическом случае европейского происхождения, пораженного типичным KPS. 13 Вариабельная фенотипическая экспрессия мутации (диффузный PPK vs KPS) в 2 случаях и сообщение об отсутствии какого-либо фенотипа у матери пробанда предполагают влияние эпигенетических факторов, таких как физическая травма ладонно-подошвенной кожи.Интересно, что наш пробанд отрицал какую-либо физическую активность в течение последних 5 лет, возможно, предполагая наличие других эпигенетических или генетических модификаторов.

Несмотря на диффузный характер PPK, влияющий на наш индексный случай, гистологические данные заставили нас сосредоточить наш первоначальный молекулярный анализ на генах, кодирующих десмосомные компоненты. Уже много лет известно, что в биоптатах кожи, полученных от пациентов с ППК, эпидермолитические изменения в верхних слоях эпидермиса очень часто указывают на мутации в KRT9 или KRT1 . 16 Наши данные подчеркивают полезность другого гистопатологического признака для диагностики PPK, вызванного мутациями в генах, кодирующих десмосомные белки, а именно расширением межклеточных пространств и нарушением адгезии супрабазальных кератиноцитов.

Однако эти гистопатологические данные нельзя считать полностью специфичными или чувствительными к KPS; их следует интерпретировать с осторожностью, поскольку аналогичные гистологические особенности были зарегистрированы при других наследственных десмосомных заболеваниях, 17 , 18 , и эти изменения отсутствовали в ряде типичных случаев KPS, вызванных доминантными мутациями в DSG1 (включая пациента с R26X). 13 Таким образом, чтобы подтвердить наш рабочий диагноз и ограничить последующий анализ мутаций, мы разработали скрининговый подход, основанный на использовании 3 панелей микросателлитных маркеров и анализе гаплотипов. В то время как формальный анализ мутаций всех трех генов, участвующих в патогенезе KPS, повлек бы за собой секвенирование более 50 ампликонов, с помощью анализа гаплотипов в качестве инструмента скрининга мы идентифицировали DSG1 (содержащий только 15 экзонов) в качестве мишени для последующий анализ мутаций.Этот интегративный подход, сочетающий клиническое определение, патологическое обследование и скрининг маркеров генов-кандидатов, оказался эффективным и в конечном итоге привел к открытию лежащего в основе генетического дефекта, несмотря на запутанные фенотипические особенности, проявляемые пробандом.

Таким образом, мы идентифицировали повторяющуюся мутацию в DSG1 , которая вызывает диффузную, а не исчерченную PPK. Наши данные показывают, что диагностическая проблема, связанная с фенотипически гетерогенной PPK, может быть решена за счет использования комплексного клинического, патологического и молекулярного подхода.

Адрес для переписки: Эли Спрехер, доктор медицинских наук, лаборатория молекулярной дерматологии, отделение дерматологии, Медицинский центр Рамбам, Хайфа, Израиль ([email protected]).

Принято к публикации: 21 декабря 2004 г.

Благодарность: Мы благодарны всем членам семьи за их участие в нашем исследовании. Мы благодарим Вереда Фридмана, доктора философии, за выдающиеся услуги по секвенированию ДНК.

Раскрытие финансовой информации: Нет.

1. Кимьяи-Асади А.Котчер LBJih MH Молекулярная основа наследственной ладонно-подошвенной кератодермии  J Am Acad Dermatol 2002;47327-343PubMedGoogle ScholarCrossref 3.Chimienti ФХогг RCPlantard л и другие. Идентификация SLURP-1 как эпидермального нейромодулятора объясняет клинический фенотип Mal de Meleda Hum Mol Genet 2003; 123017-3024 PubMedGoogle ScholarCrossref 4.Люкер ГПВан де Керкхоф ПКСтейлен PM Наследственные ладонно-подошвенные кератозы: обновленный обзор и классификация Br J Dermatol 1994; 1311-14PubMedGoogle ScholarCrossref 5.Toomes СиДжеймс Джей Вуд ЭйДжей и другие. Мутации с потерей функции в гене катепсина С приводят к пародонтозу и ладонно-подошвенному кератозу Nat Genet 1999; 23421-424 LSimrak Стивенс HP и другие.Делеция N-конца в десмосомном кадгерине вызывает аутосомно-доминантное заболевание кожи – полосатую ладонно-подошвенную кератодермию Hum Mol Genet 1999;8971-976PubMedGoogle ScholarCrossref 7.Armstrong ДКМкКенна KEPurkis ЧП и другие. Гаплонедостаточность десмоплакина вызывает полосатый подтип ладонно-подошвенной кератодермии Hum Mol Genet 1999; 8143-148 НВСмит ФДВан ЧАС и другие. Мутация сдвига рамки считывания в домене V2 человеческого кератина 1 приводит к полосатой ладонно-подошвенной кератодермии J Invest Dermatol 2002;118838-844PubMedGoogle ScholarCrossref 9.Макмиллан Дж. Р. Симидзу H Десмосомы: структура и функция в нормальном и пораженном эпидермисе J Dermatol 2001;28291-298PubMedGoogle Scholar10.Sprecher Эйсида-Ямамото А. Беккер ОМ и другие. Доказательства новых функций кератинового хвоста, возникающих в результате мутации, вызывающей ихтиоз hystrix  J Invest Dermatol 2001;116511- 519PubMedGoogle ScholarCrossref 11.Petronius Бергман РБен Ицхак Олейба RSprecher E Сравнительное исследование иммуногистохимии и электронной микроскопии, используемых в диагностике буллезного эпидермолиза Am J Dermatopathol 2003; 25198-203 PubMedGoogle ScholarCrossref 13.Охота Д.М.Рикман Л. Уитток НВ и другие. Спектр доминантных мутаций в десмосомальном кадгерине десмоглеине 1, вызывающих кожное заболевание полосатой ладонно-подошвенной кератодермии Eur J Hum Genet 2001;9197-203 Шуэн ACGreen KJ Разработка прочности и гибкости десмосом  Nat Rev Mol Cell Biol 2004;5271–281PubMedGoogle ScholarCrossref 15.Whittock Н.В.Бауэр C Нацеленность на десмоглеин 1 при наследственных и приобретенных кожных заболеваниях Clin Exp Dermatol 2003; 28410-415 PubMedGoogle ScholarCrossref 16.Террон-Квятковски Терринони ADidona Б и другие. Атипичная эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия, связанная с мутацией в гене кератина 1 Br J Dermatol 2004;1501096-1103 EMolho-Песах Вингбер Асаги Э. Индельман Бергман R Гомозиготные мутации сайта сплайсинга в PKP1 приводят к потере экспрессии эпидермального плакофилина 1 и лежат в основе синдрома эктодермальной дисплазии/ломкости кожи в двух кровнородственных семьях J Invest Dermatol 2004;Уитток NVWan ХМорли СМ и другие. Сложная гетерозиготность по бессмысленным и ошибочным мутациям в десмоплакине лежит в основе хрупкости кожи/синдрома пушистых волос J Invest Dermatol 2002; 118232-238

Генетическое тестирование на Pachyonychia congenita, ладонно-подошвенную точечную кератодермию типа IA, Mal de Meleda, ладонно-подошвенную кератодермию и пушистый волос, ладонно-подошвенную кератодермию, тип Nagashima, ладонно-подошвенную кератодермию, ботнический тип

Биоинформатика

Область-мишень для каждого гена включает кодирующие экзоны и ±20 пар оснований от границы экзон-интрон.Кроме того, панель включает некодирующие и нормативные варианты, если они перечислены выше (некодирующие варианты, охватываемые панелью). Некоторые области гена(ов) могут быть удалены из панели, если это специально указано в разделе «Ограничения теста» выше. Если тест включает митохондриальный геном, список генов целевой области содержит митохондриальные гены. Данные секвенирования, полученные в нашей лаборатории, анализируются с помощью нашего собственного конвейера анализа данных и аннотаций, объединяющего самые современные алгоритмы и стандартные программные решения.Включение строгих шагов контроля качества на протяжении всего рабочего процесса конвейера обеспечивает согласованность, достоверность и точность результатов. Наш конвейер оптимизирован для обеспечения максимальной чувствительности без ущерба для специфичности. Мы включили в наше программное обеспечение для клинической интерпретации ряд эталонных популяционных баз данных и баз данных по мутациям, включая, помимо прочего, 1000 Genomes Project, gnomAD, ClinVar и HGMD, чтобы сделать процесс эффективным и действенным. Для вариантов миссенс in silico инструменты прогнозирования вариантов, такие как SIFT, PolyPhen, MutationTaster используются для помощи в классификации вариантов.Через нашу систему онлайн-заказов и отчетности Nucleus поставщики заказов имеют доступ к деталям анализа, включая показатели секвенирования для конкретных пациентов, график покрытия на уровне генов и список областей с субоптимальным охватом (<20X для ядерных генов и <1000X для мтДНК), если применимо. Это отражает нашу миссию по созданию полностью прозрачной диагностики, при которой поставщики заказов могут легко визуализировать важные детали процесса анализа.

Клиническая интерпретация

Мы предоставляем клиентам наиболее полный клинический отчет, доступный на рынке.Клиническая интерпретация требует фундаментального понимания клинической генетики и генетических принципов. В компании Blueprint Genetics наши специалисты по молекулярной генетике с докторской степенью, медицинские генетики и клинические консультанты совместно готовят клиническое заключение, оценивая идентифицированные варианты в контексте фенотипической информации, предоставленной в форме заявки. Наша цель — предоставить клинически значимые утверждения, понятные для всех медицинских работников, независимо от того, имеют ли они формальное образование в области генетики.

Классификация вариантов является краеугольным камнем клинической интерпретации и вытекающих из нее решений по ведению пациентов. Наши классификации соответствуют рекомендациям ACMG 2015 года.

Завершающим этапом анализа является ортогональное подтверждение. Варианты последовательностей и номеров копий, классифицированные как патогенные, вероятно патогенные и варианты с неопределенной значимостью (VUS), подтверждаются с помощью двунаправленного секвенирования по Сэнгеру или ортогональными методами, такими как кПЦР/ддПЦР, если они не соответствуют нашим строгим показателям качества NGS для истинно положительного результата. вызов.

Наше клиническое заявление включает таблицы для вариантов секвенирования и количества копий, которые включают основную информацию о вариантах (геномные координаты, номенклатуру HGVS, зиготность, частоты аллелей, предсказания in silico, фенотипы OMIM и классификацию варианта). Кроме того, заявление включает подробные описания варианта, гена и фенотипа(ов), включая роль конкретного гена в заболевании человека, профиль мутации, информацию об изменчивости гена в популяционных когортах и ​​подробную информацию о родственных фенотипах.Мы также предоставляем ссылки на справочные материалы, рефераты и базы данных вариантов, используемые для того, чтобы помочь заказчикам дальнейшей оценки сообщенных результатов, если это необходимо. В заключении обобщается вся имеющаяся информация и дается наше обоснование классификации варианта.

Молекулярным подтверждением клинического диагноза считается выявление патогенных или вероятно патогенных вариантов при доминантных заболеваниях или их сочетаний в разных аллелях при рецессивных заболеваниях.В этих случаях для стратификации риска можно использовать тестирование членов семьи. Мы не рекомендуем использовать варианты неопределенной значимости (VUS) для стратификации риска членов семьи или ведения пациентов. Рекомендуется консультация генетика.

Наша команда интерпретаторов анализирует миллионы вариантов от тысяч людей с редкими заболеваниями. Наша внутренняя база данных и наше понимание вариантов и связанных с ними фенотипов увеличивается с каждым проанализированным случаем. Таким образом, наша лаборатория имеет хорошие возможности для переклассификации ранее зарегистрированных вариантов по мере поступления новой информации.Если вариант, о котором ранее сообщила Blueprint Genetics, будет повторно классифицирован, наша лаборатория выдаст дополнительное заявление первоначальному поставщику медицинских услуг без дополнительных затрат.

Диагностика и лечение наследственной ладонно-подошвенной кератодермии | HTML

Диагностика и лечение наследственных ладонно-подошвенных кератодермий

Бьорн Р. Томас 1,2 и Эдель А. О’Тул 1,2

1 Центр клеточной биологии и кожных исследований, Институт Близард, Бартс и Лондонская школа медицины и стоматологии, Лондонский университет королевы Марии, и 2 Отделение дерматологии, Королевский лондонский госпиталь, Barts Health NHS Trust, ERN-Skin, Лондон, Великобритания

Наследственные моногенные ладонно-подошвенные кератодермии представляют собой гетерогенную группу состояний, характеризующихся стойким утолщением эпидермиса ладонно-подошвенной кожи.Ладонно-подошвенные кератодермы в зависимости от морфологии кератодермий группируются на диффузные, очаговые/полосатые или папулезно-точечные. Некоторые ладонно-подошвенные кератодермии поражают только кожу ладоней и подошв, а другие имеют связанные синдромальные признаки, которые включают изменения волос, зубов, ногтей, потерю слуха или кардиомиопатию. Секвенирование нового поколения помогло обнаружить гены, участвующие во многих из этих состояний, и привело к переклассификации некоторых ладонно-подошвенных кератодерм. В этом обзоре мы обсуждаем диагностические особенности ладонно-подошвенных кератодермий и варианты лечения.

Ключевые слова : кератодермия; ладонно-подошвенный; кератин; генетический; унаследовал.

Принято 12 февраля 2020 г .; Epub готовится к печати 9 марта 2020 г.

Acta Derm Venereol 2020; 100: adv00094.

Корр.: Проф. Эдель А. О’Тул, Центр клеточной биологии и кожных исследований, Институт Близард, Бартс и Лондонская школа медицины и стоматологии, 4 Newark Str, Лондон E1 2AT, Великобритания. Электронная почта: [email protected]

Ладонно-подошвенные кератодермии представляют собой сложную группу заболеваний, основным признаком которых является утолщение кожи ладоней и подошв. Генетическое тестирование дало представление о биологии этих состояний и позволило экспертам переклассифицировать их. В этом обзоре мы представляем краткое изложение основных особенностей основных типов ладонно-подошвенных кератодерм и обсуждаем их лечение.

Ладонно-подошвенная кератодермия (ЛПК) представляет собой сложную группу состояний, характеризующихся стойким утолщением эпидермиса (гиперкератозом) ладонно-подошвенной кожи.PPK традиционно классифицируются как наследственные (HPPK) или приобретенные. Основным признаком, отличающим наследственный от приобретенного PPK, является наличие положительного семейного анамнеза, раннее начало заболевания, сопутствующие синдромальные признаки и относительная резистентность к лечению (1). Спорадические (спонтанные) мутации следует учитывать у лиц без семейного анамнеза или с поздним началом заболевания (2).

Секвенирование нового поколения позволило нам лучше понять патофизиологию HPPK и показало, что один генотип может иметь несколько фенотипов.Это привело к реклассификации некоторых PPK, которые ранее считались отдельными организациями. Лабораторные исследования показывают, что ладонно-подошвенная кожа является местом, где сходятся несколько молекулярных путей: щелевые соединения через коннексины, внутриклеточная адгезия через десмосомы и механическая стабильность посредством кератинового цитоскелета среди прочего (3).

Первоначальный подход к PPK заключается в сборе анамнеза с вопросом о возрасте начала, ладонно-подошвенной боли и/или волдырях, потливости и инфекции и других сопутствующих признаках, включая потерю слуха, аномальные волосы, проблемы с ногтями или зубами/слизистой оболочкой, кисты и семейный анамнез, включая семейная история рака.Клиническое обследование обычно позволяет дифференцировать ППК на 3 группы: диффузные, очаговые или точечные (рис. 1 ). Клинические особенности и лечение будут обсуждаться в этом обзоре и обобщены в таблице I .

Рис. 1. Паттерны ладонно-подошвенных кератодерм. А) диффузное, Б) очаговое и В) точечное.

Таблица I. Резюме наследственных ладонно-подошвенных кератодермий (HPPK)

Диффузная эпидермолитическая PPK (EPPK; MIM# 144200, KRT9, KRT1 ) является наиболее распространенной диффузной PPK с эпидермолитическими изменениями в супрабазальной ).Он наследуется по аутосомно-доминантному (AD) типу из-за мутаций в KRT9 и иногда KRT1 (5, 6). Ген KRT9 кодирует кератин типа I, кератин 9, который в основном экспрессируется в супрабазальной ладонно-подошвенной коже. Кератины типа I образуют гетеродимеры с кератинами типа II, в данном случае, возможно, с кератином 1, обнаруженным в эпидермисе, включая ладони и подошвы, с образованием промежуточных филаментов, которые обеспечивают прочность кожи (7, 8).

Этот PPK развивается в младенчестве, а у взрослых гиперкератоз имеет коричнево-желтый цвет и сливается с трещинами, ограниченными ладонно-подошвенными поверхностями с эритематозным краем.Ограниченные трансградиентные поражения или гиперкератоз изгибов могут указывать на мутации KRT1 (9). В анамнезе могут быть волдыри и подушечки суставов.

Лечение в основном заключается в механической обработке раны и применении кератолитиков, таких как мочевина, салициловая кислота и молочная кислота в составе смягчающих средств, иногда под окклюзией. Пероральные ретиноиды могут помочь, но боль от повышенной хрупкости ограничивает их использование (10, 11). Сообщалось, что местное применение кальципотриола приносит пользу (12). Терапия малыми ингибирующими РНК может быть перспективной в будущем (13).

Неэпидермолитический тип PPK Bothnia (MIM# 600231, AQP5 ) был впервые описан в Северной Швеции и обусловлен гетерозиготными миссенс-мутациями в AQP5 (14). Этот ген кодирует белок водных каналов аквапорин-5, который экспрессируется в экзокринных железах, а также в плазматической мембране зернистого слоя ладоней. Мутации в гене позволяют этим клеткам транспортировать воду, образуя в этом месте открытые водные каналы.

Этот PPK обычно начинается в первые несколько месяцев жизни и обычно представляет собой коричнево-желтую гладкую кератодермию с эритематозным краем.Из-за дефекта аквапоринов погружение в воду приводит к образованию белой губчатой ​​ткани, которая сохраняется около 30 минут. Язвенный кератолиз и дерматофитная суперинфекция являются обычным явлением и могут лечиться местным эритромицином или пероральными противогрибковыми препаратами (15). Ацитретин в низких дозах может быть полезен.

NEPPK типа Nagashima (MIM# 615598, SERPINB7 ) является аутосомно-рецессивным (AR) PPK из-за мутаций в SERPINB7 , описанных у японских и китайских пациентов. Мутации в этом гене могут вызывать неконтролируемую активность протеаз в роговом слое, что приводит к увеличению проникновения воды (16, 17).

Заболевание проявляется в раннем возрасте и характеризуется умеренным гиперкератозом и выраженным покраснением, распространяющимся на тыльную поверхность пальцев/ступней и переднюю часть запястья (18). Виден белый губчатый вид после погружения в воду (19), и может присутствовать связанный с ним гипергидроз и бактериальная/грибковая суперинфекция.

Mal de Meleda (MDM; MIM#248300, ARS ) — одноименный AR PPK, названный в честь острова Млет (урожденная Меледа) (20). Мутации в ARS , кодирующем SLURP-1, вызывают MDM (21).SLURP-1 стимулирует никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, которые регулируют рост кератиноцитов. Когда SLURP-1 не функционирует, считается, что происходит снижение регуляции апоптоза кератиноцитов (22).

МДМ характеризуется диффузным мацерированным гиперкератозом цвета слоновой кости с характерным неприятным запахом и яркими трансградиентными эритематозами, распространяющимися на дорсальные поверхности. Ключевой особенностью являются поражения на локтях и коленях (21). Могут присутствовать периоральный гиперкератоз и эритема (23).Заболевание начинается в младенчестве и прогрессирует на протяжении всей жизни. Могут возникать сгибательные контрактуры, а стягивающие тяжи могут привести к спонтанной ампутации (24). Могут присутствовать утолщение ногтей, подногтевой гиперкератоз и койлонихия. Диффузная кератодермия Гамборга-Нильсена, также обусловленная мутациями ARS , вероятно, является легким вариантом МДМ (25). Интересно, что гетерозиготы женского пола также могут иметь мягкий фенотип (26).

Эффективно лечение бактериальной/грибковой суперинфекции и гипергидроза, хотя основой лечения являются пероральные ретиноиды, которые уменьшают гиперкератоз, хотя эритема может ухудшиться (27, 28).

Лорикриновая кератодермия (LK; MIM# 604117, LOR ) — это БА, которая начинается в раннем детстве. Это связано с мутацией LOR , которая препятствует регуляции эпидермального ороговения (29). Некоторые дети рождаются с коллодиевой мембраной, при этом может отмечаться генерализованное шелушение с рождения (30). В детстве PPK развивается с характерным диффузным, сотовым рисунком, который может распространяться на запястья/лодыжки и связан с немигрирующими красными бляшками на разгибательных поверхностях суставов (31).Tranradiens присутствует, но края гиперкератоза плохо очерчены. Могут развиваться констриктивные полосы. Могут присутствовать подушечки пальцев (32), слух не нарушен.

Сообщается, что изотретиноин полезен (33). В будущем может оказаться полезным лечение ЛК ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 2 (34).

Линейный кератоз с врожденным ихтиозом и склерозирующей кератодермией (KLICK, MIM#601952, POMP ) проявляется в раннем детстве и сходен с LK, начинается с генерализованной эритемы и мелкого шелушения с последующим диффузным, гладким PPK (35).Наследованием этого PPK является AR, вызванный мутациями в гене POMP , которые приводят к эндоплазматическому ретикулярному стрессу и последующему дисфункциональному процессингу профилаггрина (36, 37). Характерны линейные кератозы и кератозы морской звезды, покрывающие крупные суставы (35). Ацитретин может быть полезен как при ихтиозе, так и при кератодермии (38).

PPK со склероатрофией (синдром Гюрье, MIM #181600) представляет собой связанный с раком PPK, вызванный гаплонедостаточностью в SMARCAD1 (39). Склероатрофия наблюдается на всей ладони и пальцах (40) с легким гиперкератозом ладоней.Пораженная кожа часто бывает красной, а ладони обычно поражаются сильнее, чем подошвы. Могут присутствовать гипопластические изменения ногтей, и у 50% пациентов наблюдается гипогидроз. Наиболее важной характеристикой является 100-кратное увеличение риска развития плоскоклеточного рака (SCC) в пораженной коже. Ацитретин может быть полезен для PPK и профилактики плоскоклеточного рака (41).

Ладонно-подошвенный гиперкератоз с плоскоклеточным раком кожи и изменением пола (MIM#610644, RSPO1 ) похож на синдром Гюрье, так как представляет собой легкую ППК со склеродактилией и гипоплазией ногтей (42).Это состояние является АР, вызванным мутациями в RSPO1 (43). Этот ген отвечает за стабилизацию β-catenin в сигнальном пути Wnt, который противодействует действиям SRY/SOX9 в отношении определения пола (44). Характерной особенностью является смена пола самки на самца, наблюдаемая у самок. Кариотип 46, ХХ. Отмечается предрасположенность к кожному плоскоклеточному раку, а также к плоскоклеточному раку гортани (45). Может быть пародонтит с потерей зубов.

Спектр одонто-онихо-дермальной дисплазии

(OODD) представляет собой состояние AR, вызванное мутациями в WNT10A , которое начинается в раннем возрасте (46).В отсутствие WNT10A активность пути β-катенина и пролиферация эпителиальных предшественников снижаются. У этих пациентов Wnt-активные стволовые клетки обнаруживаются в потовых протоках, волосяных фолликулах, ногтях и вкусовых сосочках, а в коже ладоней и подошв обнаруживаются аномалии дифференцировки (47).

Обычно PPK является легким, диффузным и эритематозным с поздним началом ладонно-подошвенного гипергидроза (48). Существует сходство с синдромом Шёпфа-Шульца-Пассаржа (ССШП), и у пациентов может быть гиподонтия с аномальными зубами, гипоплазия ногтей, гладкий язык и гипотрихоз (49).Гидроцистомы век и другие доброкачественные опухоли придатков могут проявляться в более позднем возрасте (50). Биопсия ладонно-подошвенной кожи показывает экзокринный сирингоаденоматоз (46). Опухоли/кисты могут нуждаться в хирургическом или лазерном лечении.

Синдром Олмстеда (OLS; MIM# 614594- TRPV3 , 300918- MTBSP2 ) обычно проявляется тяжелой калечащей трансградиентной кератодермией. Описаны AD, AR, полудоминантная и X-сцепленная рецессивная (XLR) формы, вызванные мутациями в TRPV3 (AD, AR) и MBTPS2 (XLR) (51, 52) Ca 2+ — проницаемый катионный канал TRPV3 обильно экспрессируется в кератиноцитах, связан с передачей сигналов TGF-α/EGFR и может играть роль в дифференцировке кератиноцитов, повышая уровень Ca 2+ в этих клетках (53).Мутации MBTPS2 в коже могут вызывать снижение чувствительности к стеролам вследствие истощения протеаз (54).

Кератодермия диффузная и может быть связана с деформациями сгибания пальцев и тяжами. Также могут присутствовать периорифициальные/ушные/носовые/пупочные кератозы. Также сообщалось о дистрофии зубов, ногтей и роговицы, алопеции, эритромелалгии и слабости суставов. Более мягкий фенотип может имитировать врожденную пахионихию (ПК) (55). Сообщалось о меланоме и плоскоклеточном раке при OLS (56).

Лечение в целом затруднено с переменным ответом на системные ретиноиды. Местные противовоспалительные средства могут быть полезны при гиперкератозе и зуде. Операция с иссечением и трансплантацией кератодермии может привести к более благоприятным отдаленным результатам (2). Наконец, имеется один отчет о пациенте, который лечился ингибитором EGFR, эрлотинибом, что дало временное улучшение (57).

PPK с пародонтитом (MIM#245000, аллельная болезнь: Haim-Munk #245010, CTSC ) инкапсулирует как синдром Папийона-Лефевра (PLS), так и синдром Haim-Munk (HMS).Оба состояния вызваны гомозиготными мутациями в CTSC . CTSC экспрессируется на ладонях, подошвах, альвеолярных костях и ороговевших деснах; он играет роль в активации протеазы иммунных клеток и, возможно, играет роль в эпидермальной дифференцировке, приводящей к этому конкретному фенотипу (58, 59).

У пациентов наблюдается утолщение и эритема ладонно-подошвенной кожи, связанные с бактериальными кожными инфекциями и пародонтитом (60). PPK обычно начинается/ухудшается с прорезыванием молочных зубов и фактически улучшается после потери зубов/уменьшения воспаления десен (61).На разгибательных поверхностях видны гиперкератотические бляшки. PLS связан с гнойными абсцессами печени (62). ГМС имеет те же черты, что и арахнодактилия, онихогрифоз и акроостеолиз, в основном описанные у кохинхинских евреев (63).

Было показано, что ретиноиды улучшают PPK и заболевания полости рта (62). Необходима специализированная стоматологическая помощь. Людям старше 12 лет низкие дозы тетрациклина могут помочь при гингивите, даже в субтерапевтических дозах (64).

Церебральная дисгенезия, невропатия, ихтиоз и синдром PPK (CEDNIK; MIM#609528, SNAP29 ) — это PPK с неврологическими проявлениями, которые начинаются в младенчестве.Это состояние AR вызывается мутациями в SNAP29 , которые приводят к аномальному образованию ламеллярных гранул с последующей аберрантной эпидермальной дифференцировкой (65). Примерно в возрасте одного года становятся очевидными диффузная кератодермия и ихтиоз (65, 66). Гистология CEDNIK демонстрирует прозрачные везикулы в верхних 3 слоях эпидермиса. Лечение симптоматическое.

Аутосомно-рецессивная кератодермия, ихтиоз и глухота (ARKID) вызывается мутациями в VPS33B . Мутации в этом гене могут приводить к аномальной морфологии и функции ламеллярных тел и нарушению формирования барьера.У пациентов наблюдается прогрессирующая потеря слуха (нормальная при рождении) и задержка развития. Развивающийся PPK является диффузным и связан с деформациями сгибания и аутоампутацией (67).

PPK, лейконихия и обильные волосы на голове вызваны мутациями AR в FAM83G . FAM83G может играть роль супрессора сигнального пути Wnt. Отмечается диффузное бородавчатое утолщение подошв и легкое поражение ладоней. Также наблюдаются лейконихия/дистрофия ногтей на ногах и быстрый рост волос (68).

Полосатый PPK (PPKS) можно разделить на PPKS1 (MIM# 148700, DSG1 ) (69), PPKS2 (MIM# 612908, DSP1 ) (70) и PPKS3 (MIM# 607654, KRT1) (71). Гены DSG1 (десмоглеин 1) и DSP1 (десмоплакин) кодируют десмосомальные белки, необходимые для межклеточной адгезии кератиноцитов (72). Мутации в домене V2 KRT1 вызывают PPKS3 и разрушают сеть промежуточных филаментов.

Классически полосатая PPK представлена ​​линейными полосами гиперкератоза на ладонной поверхности (73).Также могут присутствовать диффузные или очаговые изменения. Обычно подошвенные изменения являются очаговыми и проявляются в раннем возрасте (т. е. в первый или второй год жизни), после чего следуют ладонные изменения (71). Если у пациентов наблюдаются шерстяные/кудрявые волосы или аномальные зубные ряды, следует заподозрить связанную с этим кардиомиопатию. Гистология при PPKS может быть полезна, поскольку она демонстрирует акантолиз кератиноцитов, указывающий на десмосомную мутацию (74).

Тилоз с раком пищевода (TOC; MIM#148500, RHBDF2 ) — это редкое состояние, которое является БА и вызвано мутациями усиления функции в RHBDF2 , которые создают гиперпролиферативный фенотип за счет непрерывной передачи сигналов EGFR (75).У пациентов с очаговой кератодермией в местах сдавления обычно к 8 годам. Пациенты также имеют фолликулярный гиперкератоз и оральный лейкокератоз, сходные с РПЖ (76). Большинство пациентов с тилозом имеют семейный анамнез карциномы пищевода и имеют риск развития рака пищевода 95% к возрасту 65 лет (77). Требуется регулярный скрининг на дисплазию пищевода, следует избегать курения и употребления алкоголя.

Тирозинемия II типа (MIM#276600, TAT ) (78) — очень редкое АР-состояние, которое первоначально проявляется в первые несколько месяцев жизни глазными симптомами, включая светобоязнь и боль, с последующим рубцеванием глаз (79).Гиперкератоз ладоней, следующий за отпечатками пальцев, развивается до очаговой подошвенной кератодермии (80). Около 50% пациентов будут иметь ту или иную форму умственной отсталости и неврологические симптомы. Повышенный уровень тирозина, обнаруженный в крови/моче из-за аномальной функции тирозинаминотрансферазы, может помочь в диагностике (79), а симптомы можно предотвратить с помощью диеты без фенилаланина/тирозина.

Pachyonychia congenita (PC; множественный MIM#) представляет собой гетерогенную группу состояний, характеризующихся дистрофией ногтей и болезненной очаговой кератодермией.В рамках проекта Pachyonychia (www.pachyonychia.org) были собраны обширные данные о PC, сопоставленные с Международным регистром исследований PC (IPCRR). Текущая классификация основана на мутации гена кератина: PC-6a, PC-6b, PC-6c, PC-16 и PC-17 (81). Эти 5 подтипов заменили исходную классификацию ПК 1 и 2 типа. Мутации в этих генах приводят к повышенной хрупкости кожи ладоней и подошв из-за нарушения формирования кератиновых филаментов, изменений ногтей и изменений в сально-волосяной единице.

Данные IPCRR показали, что 90% пациентов старше 3 лет будут иметь 3 клинических признака: дистрофию ногтей на ногах, подошвенную кератодермию и подошвенную боль (82).Гипертрофическая дистрофия ногтей начинается в первые месяцы жизни до 9 лет. Мутации KRT6A связаны с ранним началом заболевания. Все ногти не должны быть затронуты. Очаговая подошвенная кератодермия начинается, когда дети начинают набирать вес с образованием пузырей под мозолями (83). Подошвенная боль имеет нейропатический компонент и может быть достаточно сильной, чтобы потребовать амбулаторной помощи. Ладонные поражения обычно менее заметны, чем подошвенные, за исключением случая PC-KRT16 с полосатыми поражениями (82).

Фолликулярный гиперкератоз виден в местах трения. Оральный лейкокератоз может напоминать кандидоз полости рта, а поражение гортани может приводить к охриплости голоса и детской обструкции дыхательных путей (83). Кисты встречаются при всех подтипах РПЖ, хотя мутации KRT17 обычно связаны с большим количеством стеатоцистом/волосато-сальных кист и врожденных зубов (реже KRT6A ) (83). Мутации KRT6A также могут быть связаны с болью в ушах и трудностями при кормлении у младенцев/младенцев.PC-6C имеет ограниченную кератодермию и легкую дистрофию ногтей (84).

Текущее лечение в основном заключается в механическом удалении мозолей, при необходимости с помощью ортопеда. Низкие дозы ацитретина могут помочь некоторым пациентам, но связаны с усилением боли. Инъекции ботокса также могут помочь уменьшить боль (85). МГЭИК добилась многообещающих результатов с миРНК и рапамицином (86, 87). Клинические испытания рапамицина для местного применения продолжаются. Как и в случае с большинством PPK, полезна удобная обувь и индивидуальные стельки.

Синдром гипотрихоза-остеолиза-периодонтита-ладонно-подошвенной кератодермии (HOPP; MIM 607658) — редкий синдром с фенотипом, сходным с PLS/HMS, хотя мутации CTSC не обнаружены. Имеется поразительная кератодермия с ретикулярным ямчатым/точечным рисунком (88). Прогрессирующий гипотрихоз с 6-летнего возраста иногда наблюдается с кольцевидными ворсинками. Lingua plicata можно отметить в раннем возрасте (89).

Синдромы

PPK-глухоты в основном вызываются мутациями GJB2 и редко GJB6 .В коже и внутреннем ухе имеются многочисленные щелевые контакты. Мутации в генах щелевых контактов приводят к аномальной дифференцировке/росту кератиноцитов и дисфункциональной рециркуляции ионов калия внутреннего уха, необходимых для слуха (90).

Фенотипически эти PPK-синдромы глухоты различны и до сих пор носят одноименные названия. Несмотря на наличие мутаций в одном и том же гене, кератит-ихтиоз-глухота (MIM № 148210), гистрикс-подобный ихтиоз-глухота (MIM № 602540), ладонно-подошвенная кератодермия-глухота (MIM № 148350), Барт-Пумфри (MIM № 149200 ) и Vohwinkel (MIM#124500) имеют фенотипические различия, которые, вероятно, объясняются мутациями в определенных доменах коннексина 26 ( GJB2 ) (91).Кардинальными признаками являются ППК и тугоухость различной степени тяжести. Например, синдром Вохвинкеля имеет краевые полупрозрачные папулы, которые со временем сливаются. Он также имеет «классические» кератозы морских звезд на суставах и разгибательных поверхностях суставов и псевдоаингуме (92).

Пероральные ретиноиды эффективны при стягивающих связках, наблюдаемых при синдроме Фохвинкеля (93), но может потребоваться хирургическое вмешательство.

PPK и кардиомиопатия аналогичны PPKS1 и 2, поскольку они также связаны с отслоением кератиноцитов.Синдром Naxos (AR), вызванный мутациями в JUP (MIM# 601214), кодирующем плакоглобин, проявляется пушистыми волосами при рождении с последующей диффузной/полосатой кератодермией на первом году жизни. Кардиомиопатия проявляется в подростковом возрасте и имеет 100% пенетрантность (94). Синдром Карвахала-Эурта (CHS), вызванный мутациями в DSP (MIM# 605676), похож на Naxos, хотя кардиомиопатия проявляется раньше у подростков и обычно имеет бивентрикулярный характер. У некоторых пациентов с CHS короткие пушистые волосы и кератозы на локтях/коленах (95, 96).Гены DSP и JUP кодируют десмосомальные белки, необходимые для образования клеточных соединений в тканях волос, кожи и сердца (97). Мутации в KANK2 могут вызывать пушистость волос, гипотрихоз и PPK без вовлечения сердца (98). Ген KANK2 регулирует коактиваторы стероидных рецепторов. Пациентам с полосатой кератодермией/ППК и пушистыми волосами следует провести кардиологическое исследование. Члены семьи также должны быть проверены, так как они могут иметь наследование AR или AD.

Точечный PPK встречается у 1 из 100 000 человек и имеет наследственность AD. Мутации в гене AAGAB встречаются примерно у 1/3 (99). Ген AAGAB участвует в рециркуляции белков EGFR, и нарушение этой функции приводит к пролиферации кератиноцитов (100). Кроме того, в китайских семьях были обнаружены мутации в гене COL14A1 , кодирующем коллаген XIV, необходимый для фибриллогенеза (101). Поражения, кажется, развиваются после подросткового возраста. Поражения обычно папулезные, иногда сливаются в бляшки (102).Поражения хуже у рабочих. В редких случаях имеется связь со злокачественными новообразованиями (99). Полезно лечение механической обработкой. Удобная обувь – это главное. Некоторым могут помочь ацитретин и алитретиноин (103).

Краевая папулезная кератодермия описывает акрокератоэластоидоз (АКЕ) и фокальный акральный гиперкератоз (ФАГ), которые, как считается, наследуются по типу AD. АКЭ характеризуется небольшими кратерообразными папулами вдоль линии «Уоллеса» на медиальной поверхности стопы и на границе ладонного возвышения тенара/гипотенара (104).ФАГ, отличающаяся отсутствием фрагментированных кожных эластических волокон при гистологическом исследовании, связана с подушечками суставов и гиперкератозом, распространяющимся на ахиллово сухожилие (105), проявляющимся в подростковом возрасте у лиц африканской или афро-карибской национальности.

Транзиторная аквагенная кератодермия (ТАК) — это необычная кератодермия, которая в основном поражает ладони и вызывается контактом с водой или потом. Пациенты, как правило, молодые женщины, и после нескольких минут пребывания в воде на ладонях появляется мелкая белая папулезная сыпь (106).Сыпь проходит после высыхания, оставляя минимальный гиперкератоз. ТАК можно отличить от наследственной папулопрозрачной акрокератодермии (MIM 101840), поскольку папулы при ТАК не персистируют. Аквагенное сморщивание ладоней, наблюдаемое у 50% пациентов с муковисцидозом и у 10% гетерозигот по мутации CFTR , также может выглядеть сходным образом (107).

Болезнь Коула (MIM# 615522, ENPP1 ) — очень редкий генодерматоз, характеризующийся врожденной или ранней точечной кератодермией (108).Состояние может быть AD и AR и связано с мутациями ENPP1 , которые нарушают гомодимеризацию белка ENPP1, что приводит к нарушению регуляции и функции меланоцитов (109).

Со временем у детей появляются четко очерченные гипопигментированные пятна, наиболее заметные на конечностях. Сообщалось о случаях ассоциированного кальциноза кожи или кальцификации сухожилий.

Синдром PLACK (MIM# 616295, CAST ) представляет собой АР расстройство, характеризующееся шелушением кожи, акральными кератозами, лейконихией, хейлитом и подушечками суставов, вызванными мутациями в CAST , которые вызывают нарушение регуляции адгезии кератиноцитов и апоптоз (110).

PPK представляют собой гетерогенную группу состояний с биологически интересным разнообразием генетических мутаций. Современные методы секвенирования помогли нам переклассифицировать эти состояния. Целевое секвенирование генов и панели генов, специфичных для кератодермии, помогут в подтверждении диагноза.

EAO входит в MSAB проекта Pachyonychia.

  1. Schiller S, Seebode C, Hennies HC, Giehl K, Emmert S. Ладонно-подошвенная кератодермия (PPK): приобретенные и генетические причины не столь редкого заболевания.J Dtsch Dermatol Ges 2014; 12: 781–788.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  2. Дюшателе С., Овнанян А. Синдром Олмстеда: клинические, молекулярные и терапевтические аспекты. Orphanet J Rare Dis 2015; 10:33.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  3. Герра Л., Кастори М., Дидона Б., Кастилья Д., Замбруно Г. Наследственная ладонно-подошвенная кератодермия. Часть I. Несиндромальные ладонно-подошвенные кератодермии: классификация, клинические и генетические особенности. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018; 32: 704–719.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  4. Навсария Х.А., Свенсон О., Ратнавел Р.К., Шамшер М., Маклин В.Х., Лейн Э.Б. и др. Ультраструктурные изменения в результате мутаций гена кератина-9 в двух семьях с эпидермолитической ладонно-подошвенной кератодермией. Дж Инвест Дерматол 1995; 104: 425–429.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  5. Reis A, Hennies HC, Langbein L, Digweed M, Mischke D, Drechsler M, et al. Мутации гена кератина 9 при эпидермолитической ладонно-подошвенной кератодермии (EPPK). Нат Жене 1994; 6: 174–179.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  6. Смит Ф. Молекулярная генетика кератиновых нарушений. Am J Clin Dermatol 2003; 4: 347–364.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  7. Kuster W, Reis A, Hennies HC. Эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия Ворнера: переоценка оригинальной семьи Ворнера и идентификация новой мутации кератина 9. Arch Dermatol Res 2002; 294: 268–272.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  8. Морли С., Лейн Э. Цитоскелет кератиноцитов.Справочник по кератиноцитам. Cambridge University Press является издателем, Кембридж, Великобритания. 1994: с. 293–321.
    Просмотреть статью    Google Scholar
  9. Oji V MD, Traupe H Наследственные заболевания роговицы. Учебник Рука по дерматологии. 9-е изд.: Wiley-Blackwell, Оксфорд, Великобритания, 2016 г.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  10. Браун-Фалько М. Наследственная ладонно-подошвенная кератодермия. J Dtsch Dermatol Ges 2009; 7: 971–984; викторина 984–975.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  11. Happle R, van de Kerkhof PC, Traupe H.Ретиноиды при нарушениях кератинизации: их применение у взрослых. Дерматология 1987; 175 Приложение 1: 107–124.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  12. Lucker GP, van de Kerkhof PC, Steijlen PM. Местный кальципотриол в лечении эпидермолитической ладонно-подошвенной кератодермии Ворнера. Бр Дж Дерматол 1994; 130: 543–545.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  13. Leslie Pedrioli DM, Fu DJ, Gonzalez-Gonzalez E, Contag CH, Kaspar RL, Smith FJ, et al. Общие и персонализированные терапевтические средства на основе РНК-интерференции для доминантно-негативного расстройства хрупкости эпидермиса.Дж Инвест Дерматол 2012; 132: 1627–1635.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  14. Блейдон Д.К., Линд Л.К., Плагнол В., Линтон К.Дж., Смит Ф.Дж., Уилсон Н.Дж. и др. Мутации в AQP5, кодирующем белок водного канала, вызывают аутосомно-доминантную диффузную неэпидермолитические ладонно-подошвенную кератодермию. Am J Hum Gen 2013; 93: 330–335.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  15. Линд Л., Лундстрем А., Хофер П.А., Холмгрен Г. Ген диффузной ладонно-подошвенной кератодермии типа, обнаруженного в северной Швеции, локализован на хромосоме 12q11-q13.Хум Мол Жене 1994; 3: 1789–1793.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  16. Kabashima K, Sakabe J, Yamada Y, Tokura Y. Кератоз «Nagashima-ype» как новое заболевание в категории ладонно-подошвенной кератодермии. Арка Дерматол 2008; 144: 375–379.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  17. Yin J, Xu G, Wang H, Zhao J, Duo L, Cao X и др. Новые и рецидивирующие мутации SERPINB7 у семи китайских пациентов с ладонно-подошвенным кератозом типа Нагасима. Дж Инвест Дерматол 2014; 134: 2269–2272.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  18. Кубо А., Сиохама А., Сасаки Т., Накабаяси К., Кавасаки Х., Ацуги Т. и др. Мутации в SERPINB7, кодирующем член надсемейства ингибиторов сериновых протеаз, вызывают ладонно-подошвенный кератоз типа Нагасима. Am J Hum Genet 2013; 93: 945–956.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  19. Mizuno O, Nomura T, Suzuki S, Takeda M, Ohguchi Y, Fujita Y, et al. Широко распространенная мутация основателя SERPINB7 вызывает псевдодоминантный тип наследования при ладонно-подошвенном кератозе типа Нагасима.Бр Дж Дерматол 2014; 171: 847–853.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  20. Бакия-Консуо А., Баста-Юзбашич А., Рудан И., Ситум М., Нарделли-Ковачич М., Леванат С. и др. Маль-де-Меледа: анализ генетических гаплотипов и клинико-патологические данные в случаях, происходящих с острова Млет (Меледа), Хорватия. Дерматология 2002; 205: 32–39.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  21. Фишер Дж., Буаджар Б., Хейлиг Р., Хубер М., Лефевр С., Джобард Ф. и др. Мутации в гене, кодирующем SLURP-1 у Mal de Meleda.Хум Мол Генет 2001; 10: 875–880.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  22. Акбар А., Принц С., Пейн С., Фашам Дж., Ахмад В., Бапл Э.Л. и др. Новые бессмысленные варианты в SLURP1 и DSG1 вызывают ладонно-подошвенную кератодермию в пакистанских семьях. BMC Med Gen 2019; 20: 145.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  23. Лестрингант Г.Г., Хади С.М., Кайед К.И., Блейни Б.Дж. Mal de Meleda: рецессивная трансгрессивная ладонно-подошвенная кератодермия с тремя необычными факультативными признаками. Дерматология 1992; 184: 78–82.
    Посмотреть статью    Академия Google
  24. Дегос Р., Делор Дж., Чарлас Дж. Айнхум авеккератодермии ладонно-подошвенной. Bull Soc Fr Dermatol Syphiligr 1963; 70: 136–138.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  25. Чжао Л., Валквист А., Виртанен М., Веннерстранд Л., Линд Л.К., Лундстрем А. и др. Ладонно-подошвенная кератодермия типа Гамборга-Нильсена вызывается мутациями в гене SLURP1 и представляет собой вариант Mal de Meleda. Акта Дерм Венереол 2014; 94: 707–710.
    Просмотреть статью    Google Scholar
  26. Мокни М., Чарфеддин С., Бен Муз Р., Баккуш Д., Кааби Б., Бен Осман А. и др.Гетерозиготные проявления у женщин-носителей Mal de Meleda. Клин Жене 2004; 65: 244–246.
    Посмотреть статью    Академия Google
  27. Park HK, Kim EJ, Ko JY. Алитретиноин: лечение рефрактерной ладонно-подошвенной кератодермии. Бр Дж Дерматол 2016; 174: 1143–1144.
    Посмотреть статью    Академия Google
  28. ван де Керкхоф П.С., ван Доурен-Грибе Р.Дж., Стейлен П.М. Ацитретин в лечении mal de Meleda. Бр Дж Дерматол 1992; 127: 191–192.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  29. Маэстрини Э., Монако А.П., МакГрат Дж.А., Исида-Ямамото А., Камиса С., Овнанян А. и др.Молекулярный дефект лорикрина, основного компонента ороговевшей клеточной оболочки, лежит в основе синдрома Вохвинкеля. Нат Жене, 1996; 13: 70–77.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  30. Мацумото К., Муто М., Секи С., Саида Т., Хориучи Н., Такахаши Х. и др. Лорикриновая кератодермия: причина врожденной ихтиозиформной эритродермии и коллодиевой эритродермии. Бр Дж Дерматол 2001; 145: 657–660.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  31. Гедике М.М., Траупе Х., Фишер Б., Тинчерт С., Хеннис Х.К.К характеристике ладонно-подошвенной кератодермии, вызванной мутацией усиления функции лорикрина: анализ семьи и обзор литературы. Бр Дж Дерматол 2006; 154: 167–171.
    Просмотреть статью    Google Scholar
  32. Pohler E, Cunningham F, Sandilands A, Cole C, Digby S, McMillan JR, et al. Новая аутосомно-доминантная мутация лорикрина, проявляющаяся выраженным ихтиозом. Бр Дж Дерматол 2015; 173: 1291–1294.
    Посмотреть статью    Академия Google
  33. Камиса С., Россана С.Вариант наследственной мутилирующей кератодермии (синдром Фохвинкеля). Лечение пероральным изотретиноином. Арка Дерматол 1984; 120: 1323–1328.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  34. Yoneda K, Demitsu T, Nakai K, Moriue T, Ogawa W, Igarashi J, et al. Активация рецептора фактора роста эндотелия сосудов 2 в клеточной модели лорикриновой кератодермии. J Биол Хим 2010; 285: 16184–16194.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  35. Валквист А., Понтен Ф., Петтерссон А.Линейный кератоз с врожденным ихтиозом и склерозирующей кератодермией (KLICK-синдром): редкое аутосомно-рецессивное заболевание образования кератогиалина? Acta Derm Venereol 1997; 77: 225–227.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  36. Dahlqvist J, Klar J, Tiwari N, Schuster J, Torma H, Badhai J, et al. Делеция одного нуклеотида в POMP 5’UTR вызывает переключение транскрипции и изменение распределения эпидермальных протеасом при генодерматозе KLICK. Am J Hum Genet 2010; 86: 596–603.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  37. Dahlqvist J, Torma H, Badhai J, Dahl N. Сайленсинг siRNA белка созревания протеасомы (POMP) активирует реакцию развернутого белка и представляет собой модель генодерматоза KLICK. ПЛоС Один 2012; 7: e29471.
    Посмотреть статью    Академия Google
  38. ван Стенсел М.А., ван Гил М., Стейлен П.М. Новый тип эритрокератодермии. Бр Дж Дерматол 2005; 152: 155–158.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  39. Gunther C, Lee-Kirsch MA, Eckhard J, Matanovic A, Kerscher T, Ruschendorf F, et al.Гаплонедостаточность SMARCAD1 лежит в основе синдрома Гюрье и связанной с ним предрасположенности к раку кожи. Джей Инвест Дерматол 2018; 138: 1428–1431.
    Просмотреть статью    Google Scholar
  40. Huriez C, Agache P, Bombart M, Souilliart F. Эпителиомы спиноцеллюлярных клеток на врожденной кожной атрофии в двух семьях с патологическим раком élevée. Bull Soc Fr Dermatol Syphiligr 1963; 70: 24–28.
    Просмотреть статью    Google Scholar
  41. Делапорт Э., Н’Гуйен-Майлфер С., Джанин А., Савари Дж. Б., Вассер Ф., Фейнгольд Н. и др.Кератодермия со склероатрофией конечностей или склеротилезом (синдром Гюрье): переоценка. Бр Дж Дерматол 1995; 133: 409–416.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  42. Верноле П., Терринони А., Дидона Б., Де Лауренци В., Росси П., Мелино Г. и др. SRY-отрицательный XX мужчина с синдромом Гюрье. Глин Жене 2000; 57: 61–66.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  43. Парма П., Ради О., Видаль В., Шабуасье М.С., Делламбра Э., Валентини С. и др. R-spondin1 необходим для определения пола, дифференцировки кожи и малигнизации.Нат Жене, 2006 г.; 38: 1304–1309.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  44. Tomaselli S, Megiorni F, Lin L, Mazzilli MC, Gerrelli D, Majore S, et al. RSPO1/R-spondin1 человека экспрессируется во время раннего развития яичников и усиливает передачу сигналов бета-катенина. ПЛоС Один 2011; 6: e16366.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  45. Micali G, Nasca MR, Innocenzi D, Frasin LA, Radi O, Parma P, et al. Ассоциация ладонно-подошвенной кератодермии, плоскоклеточного рака кожи, зубных аномалий и гипогенитализма у четырех братьев и сестер с кариотипом 46,ХХ: новый синдром.J Am Acad Dermatol 2005; 53: С234–239.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  46. Боринг А., Штамм Т., Спайх С., Хаазе С., Шпрее К., Хер У. и др. Мутации WNT10A являются частой причиной широкого спектра эктодермальных дисплазий с половым характером проявления у гетерозигот. Am J Hum Genet 2009; 85: 97–105.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  47. Xu M, Horrell J, Snitow M, Cui J, Gochnauer H, Syrett CM, et al. Мутация WNT10A вызывает эктодермальную дисплазию, нарушая пролиферацию клеток-предшественников и дифференцировку, опосредованную KLF4.Нацкоммуна 2017; 8: 15397.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  48. Фадхил М., Габра Т.А., Диб М., Дер Калустиан В.М. Одонтоониходермальная дисплазия: ранее явно не описанная эктодермальная дисплазия. Am J Med Genet 1983; 14: 335–346.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  49. Schopf E, Schulz HJ, Passarge E. Синдром кистозных век, ладонно-подошвенного кератоза, гиподонтии и гипотрихоза как возможный аутосомно-рецессивный признак. Врожденные дефекты Orig Artic Ser 1971; 7: 219–221.
    Посмотреть статью    Академия Google
  50. Беркет Дж. М., Беркет Б. Дж., Беркет Д. А. Кисты век, гиподонтия и гипотрихоз. J Am Acad Dermatol 1984; 10: 922–925.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  51. Cao X, Wang H, Li Y, Lee M, Jiang L, Zhou Y, et al. Полудоминантное наследование при синдроме Олмстеда. Джей Инвест Дерматол 2016; 136: 1722–1725.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  52. Эйтан О., Фукс-Телем Д., Меворах Б., Индельман М., Бергман Р., Сариг О. и др. Синдром Олмстеда, вызванный гомозиготной рецессивной мутацией TRPV3.Дж Инвест Дерматол 2014; 134: 1752–1754.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  53. Lin Z, Chen Q, Lee M, Cao X, Zhang J, Ma D, et al. Секвенирование экзома выявило мутации в TRPV3 как причину синдрома Олмстеда. Am J Hum Genet 2012; 90: 558–564.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  54. Оффнер Ф., Фишер Г., Хаппл Р., Кониг А., Бетц Р.С., Борнхольдт Д. и др. Синдром IFAP вызывается дефицитом MBTPS2, внутримембранной цинк-металлопротеазы, необходимой для гомеостаза холестерина и реакции ER на стресс.Am J Hum Genet 2009; 84: 459–467.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  55. Wilson NJ, Cole C, Milstone LM, Kiszewski AE, Hansen CD, O’Toole EA, et al. Расширение фенотипического спектра синдрома Олмстеда. Дж Инвест Дерматол 2015; 135: 2879–2883.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  56. Tao J, Huang CZ, Yu NW, Wu Y, Liu YQ, Li Y, et al. Синдром Олмстеда: описание случая и обзор литературы. Int J Дерматол 2008; 47: 432–437.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  57. Kenner-Bell BM, Paller AS, Lacouture ME.Ингибирование рецепторов эпидермального фактора роста эрлотинибом при ладонно-подошвенной кератодермии. J Am Acad Dermatol 2010; 63: е58–59.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  58. Hart TC, Hart PS, Michalec MD, Zhang Y, Marazita ML, Cooper M, et al. Локализация гена препубертатного пародонтита на хромосоме 11q14 и идентификация мутации гена катепсина С. J Med Genet 2000; 37: 95–101.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  59. Тумс С., Джеймс Дж., Вуд А.Дж., Ву С.Л., Маккормик Д., Ленч Н. и др.Мутации с потерей функции в гене катепсина С приводят к пародонтозу и ладонно-подошвенному кератозу. Нат Жене, 1999 г.; 23: 421–424.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  60. Ullbro C., Crossner CG, Nederfors T, Alfadley A, Thestrup-Pedersen K. Дерматологические и оральные данные в когорте из 47 пациентов с синдромом Папийона-Лефевра. J Am Acad Dermatol 2003; 48: 345–351.
    Посмотреть статью    Академия Google
  61. Постераро AF. Синдром Папийона-Лефевра. Журнал — Ассоциация стоматологов Алабамы, 1992 г .; 76: 16–19.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  62. Бергман Р., Фридман-Бирнбаум Р. Синдром Папийона-Лефевра: исследование длительного клинического течения рецидивирующих гнойных инфекций и эффектов лечения этретинатом. Бр Дж Дерматол 1988; 119: 731–736.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  63. Hart TC, Hart PS, Michalec MD, Zhang Y, Firatli E, Van Dyke TE, et al. Синдром Хайма-Мунка и синдром Папийона-Лефевра представляют собой аллельные мутации катепсина C. J Med Genet 2000; 37: 88–94.
    Посмотреть статью    Академия Google
  64. Французский Д., Скотт Х., Общий КМ. Синдром Папийона-Лефевра, связанный с пародонтитом с ранним началом: обзор и тематическое исследование. J Can Dent Assoc 1995; 61: 432–438.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  65. Sprecher E, Ishida-Yamamoto A, Mizrahi-Koren M, Rapaport D, Goldsher D, Indelman M, et al. Мутация в SNAP29, кодирующем белок SNARE, участвующий во внутриклеточном перемещении, вызывает новый нейрокожный синдром, характеризующийся церебральной дисгенезией, невропатией, ихтиозом и ладонно-подошвенной кератодермией.Am J Hum Genet 2005; 77: 242–251.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  66. Фукс-Телем Д., Стюарт Х., Рапапорт Д., Ноусбек Дж., Гат А., Джини М. и др. Синдром CEDNIK возникает в результате мутаций потери функции в SNAP29. Бр Дж Дерматол 2011; 164: 610–616.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  67. Грубер Р., Роджерсон С., Виндпассингер С., Бануши Б., Страатман-Ивановска А., Хэнли Дж. и др. Синдром аутосомно-рецессивной кератодермии-ихтиоза-глухоты (ARKID) вызывается мутациями VPS33B, влияющими на взаимодействие белков rab и модификацию коллагена.Джей Инвест Дерматол 2017; 137: 845–854.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  68. Maruthappu T, McGinty LA, Blaydon DC, Fell B, Maatta A, Duit R, et al. Рецессивная мутация в FAM83G, связанная с ладонно-подошвенной кератодермией и обильным оволосением кожи головы. Джей Инвест Дерматол 2018; 138: 984–987.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  69. Rickman L, Simrak D, Stevens HP, Hunt DM, King IA, Bryant SP, et al. Делеция N-конца в десмосомном кадгерине вызывает аутосомно-доминантное кожное заболевание полосатой ладонно-подошвенной кератодермии.Хум Мол Генет 1999; 8: 971–976.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  70. Армстронг Д.К., Маккенна К.Е., Пуркис П.Е., Грин К.Дж., Иди Р.А., Ли И.М. и др. Гаплонедостаточность десмоплакина вызывает полосатый подтип ладонно-подошвенной кератодермии. Хум Мол Генет 1999; 8: 143–148.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  71. Whitock NV, Smith FJ, Wan H, Mallipeddi R, Griffiths WA, Dopping-Hepenstal P, et al. Мутация сдвига рамки считывания в домене V2 человеческого кератина 1 приводит к полосатой ладонно-подошвенной кератодермии.Дж Инвест Дерматол 2002; 118: 838–844.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  72. Hardman MJ, Liu K, Avilion AA, Merritt A, Brennan K, Garrod DR, et al. Неправильная экспрессия десмосомального кадгерина изменяет стабильность бета-катенина и дифференцировку эпидермиса. Мол Селл Биол 2005; 25: 969–978.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  73. Lucker GP, Steijlen PM. Кератоз ладонно-подошвенной формы и точечный Klinische Variabilität eines einzigen Genetischen Defektes? Хаутарзт 1996; 47: 858–859.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  74. Бергман Р., Хершковитц Д., Фукс Д., Индельман М., Гадот Ю., Спрехер Э. Разрыв эпидермальных кератиноцитов: гистологический ключ к ладонно-подошвенной кератодермии, вызванной мутациями DSG1. J Am Acad Dermatol 2010; 62: 107–113.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  75. Блейдон Д.К., Этеридж С.Л., Риск Дж.М., Хеннис Х.К., Гей Л.Дж., Кэрролл Р. и др. Мутации RHBDF2 связаны с тилозом, синдромом семейного рака пищевода. Am J Hum Genet 2012; 90: 340–346.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  76. Эллис А., Риск Дж. М., Марутаппу Т., Келселл Д. П. Тилоз при раке пищевода: диагностика, лечение и молекулярные механизмы. Orphanet J Rare Dis 2015; 10: 126.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  77. Эллис А., Филд Дж. К., Филд Э. А., Фридманн П. С., Фрайер А., Ховард П. и др. Тилоз, связанный с карциномой пищевода и лейкоплакией полости рта в большой ливерпульской семье — обзор шести поколений. Eur J Рак B Oral Oncol 1994; 30б: 102–112.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  78. Natt E, Westphal EM, Toth-Fejel SE, Magenis RE, Buist NR, Rettenmeier R, et al. Унаследованная и de novo делеция локуса гена тирозинаминотрансферазы 16q22.1—-q22.3 у пациента с тирозинемией II типа. Хум Жене 1987; 77: 352–358.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  79. Пена-Кинтана Л., Шерер Г., Курбело-Эстевес М.Л., Хименес-Акоста Ф., Хартманн Б., Ла Рош Ф. и др. Тирозинемия типа II: обновление мутаций, 11 новых мутаций и описание 5 независимых субъектов с новой мутацией-основателем.Клин Жене 2017; 92: 306–317.
    Просмотреть статью    Google Scholar
  80. Росси Л.С., Сантагада Ф., Бесаньи Ф., Камбиаги С., Коломбо Э., Брена М. и др. Ладонно-подошвенный гиперкератоз с линейным расположением вдоль дерматоглифов: ключ к ранней диагностике тирозинемии II типа. G Ital Dermatol Venereol 2017; 152: 182–183.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  81. Маклин В.Х., Хансен К.Д., Элиасон М.Дж., Смит Ф.Дж. Фенотипические и молекулярно-генетические особенности врожденной пахионихии.Дж Инвест Дерматол 2011; 131: 1015–1017.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  82. Элиасон М.Дж., Личман С.А., Фэн Б.Дж., Шварц М.Е., Хансен К.Д. Обзор клинического фенотипа 254 пациентов с генетически подтвержденной врожденной пахионихией. J Am Acad Dermatol 2012; 67: 680–686.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  83. Шах С., Боэн М., Кеннер-Белл Б., Шварц М., Радемакер А., Паллер А.С. Врожденная пахионихия у детей: естественное течение, особенности и влияние. JAMA Дерматол 2014; 150: 146–153.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  84. Wilson NJ, Messenger AG, Leachman SA, O’Toole EA, Lane EB, McLean WH и др. Мутации кератина K6c вызывают очаговую ладонно-подошвенную кератодермию. Дж Инвест Дерматол 2010; 130: 425–429.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  85. Свартлинг С., Карлквист М., Химнелиус К., Вейс Дж., Валквист А. Ботулинический токсин в лечении потливости ног у пациентов с простым буллезным эпидермолизом и врожденной пахионихией. Бр Дж Дерматол 2010; 163: 1072–1076.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  86. Хикерсон Р.П., Лик Д., Фо Л.Н., Личман С.А., Каспар Р.Л. Рапамицин избирательно ингибирует экспрессию индуцибельного кератина (K6a) в кератиноцитах человека и улучшает симптомы у пациентов с врожденной пахионихией. J Dermatol Sci 2009; 56: 82–88.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  87. Личман С.А., Хикерсон Р.П., Шварц М.Е., Буллоу Э.Е., Хатчерсон С.Л., Буше К.М. и др. Первое испытание фазы Ib миРНК, нацеленной на мутацию человека, при наследственном заболевании кожи.Мол Тер 2010; 18: 442–446.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  88. Ван Стенсел М.А., Ван Гил М., Стейлен П.М. Новый синдром гипотрихоза, полосатой ладонно-подошвенной кератодермии, акроостеолиза и пародонтита, не связанный с мутациями в катепсине C. Br J Dermatol 2002; 147: 575–581.
    Посмотреть статью    Академия Google
  89. Брун А.М., Ван Стенсел М.А.М. Третий случай синдрома HOPP – подтверждение фенотипа. Бр Дж Дерматол 2004; 150: 1032–1033.
    Посмотреть статью    Академия Google
  90. Келселл Д.П., Ди В.Л., Хаусман М.Дж.Мутации коннексина при кожных заболеваниях и потере слуха. Am J Hum Genet 2001; 68: 559–568.
    Посмотреть статью    Академия Google
  91. ван Стенсел М.А. Заболевания щелевых контактов кожи. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2004; 131с: 12–19.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  92. Сенси А., Беттоли В., Зампино М.Р., Гандини Э., Кальцолари Э. Синдром Вохвинкеля (калечащая кератодермия), связанный с черепно-лицевыми аномалиями. Am J Med Genet 1994; 50: 201–203.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  93. Бондесон М.Л., Нистром А.М., Гуннарссон У., Валквист А.Мутации коннексина 26 (GJB2) у двух шведских пациентов с атипичным фоном Фохвинкеля (калечащая кератодермия плюс глухота) и синдромом KID, которые активно лечились ацитретином. Acta Derm Venereol 2006; 86: 503–508.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  94. Protonotarios N, Tsatsopoulou A. Болезнь Наксоса: сердечно-кожный синдром из-за дефекта клеточной адгезии. Orphanet J Rare Dis 2006; 1:4.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  95. Norgett EE, Hatsell SJ, Carvajal-Huerta L, Cabezas JC, Common J, Purkis PE, et al.Рецессивная мутация десмоплакина нарушает взаимодействие десмоплакина с промежуточными филаментами и вызывает дилатационную кардиомиопатию, пушистость волос и кератодермию. Хум Мол Жене 2000; 9: 2761–2766.
    Посмотреть статью    Академия Google
  96. Норгетт Э.Э., Лакке Т.В., Бауэрс Б., Манро К.С., Ли И.М., Келселл Д.П. Ранняя смерть от кардиомиопатии в семье с аутосомно-доминантной полосатой ладонно-подошвенной кератодермией и пушистыми волосами, связанными с новой инсерционной мутацией в десмоплакине. Дж Инвест Дерматол 2006; 126: 1651–1654.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  97. Узумку А., Норгетт Э.Е., Диндар А., Уйгунер О., Нисли К., Кайсерили Х. и др. Потеря изоформы десмоплакина I вызывает раннюю кардиомиопатию и сердечную недостаточность при наксосоподобном синдроме. J Med Genet 2006; 43: е5.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  98. Рамот Ю., Молхо-Пессах В., Меир Т., Альпер-Пинус Р., Сиам И., Тамс С. и др. Мутация в KANK2, кодирующем секвестрирующий белок для коактиваторов стероидных рецепторов, вызывает кератодермию и пушистость волос.J Med Genet 2014; 51: 388–394.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  99. Pohler E, Mamai O, Hirst J, Zamiri M, Horn H, Nomura T, et al. Гаплонедостаточность AAGAB вызывает клинически гетерогенные формы точечной ладонно-подошвенной кератодермии. Природа Генет 2012; 44: 1272–1276.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  100. Фернисс М., Хиггинс К.А., Мартинес-Мир А., Хорев Л., Петухова Л., Станимирович А. и соавт. Выявление различных мутаций в AAGAB в семьях с точечной ладонно-подошвенной кератодермией 1 типа.Дж Инвест Дерматол 2014; 134: 1749–1752.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  101. Guo BR, Zhang X, Chen G, Zhang JG, Sun LD, Du WD, et al. Секвенирование экзома идентифицирует мутацию COL14A1 в большой китайской родословной с точечной ладонно-подошвенной кератодермией. J Med Genet 2012; 49: 563–568.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  102. Эммерт С., Кастер В., Хеннис Х.К., Зутт М., Хенссле Х., Кречмер Л. и др. 47 больных в 14 семьях с редким генодерматозным точечным ладонно-подошвенным кератозом Бушке-Фишера-Брауэра.Евр Дж Дерматол 2003; 13: 16–20.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  103. Гессе С., Бербис П., Приват Ю. Кератодермия ладонно-подошвенной папулезной (болезнь Бушке-Фишера): эффективность ацитретина. Бр Дж Дерматол 1993; 128: 104–105.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  104. Мулен С., Петио-Ролан А., Шуве Б., Фор М., Клоди А. Односторонняя акрокератоэластоидная доза. Энн Дерматол Венереол 1996; 123: 654–656.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  105. Dowd PM, Harman RR, Black MM.Очаговый акральный гиперкератоз. Бр Дж Дерматол 1983; 109: 97–103.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  106. Cabrol C, Bienvenu T, Ruaud L, Girodon E, Noacco G, Delobeau M, et al. Аквагенная ладонно-подошвенная кератодермия как заболевание, связанное с CFTR. Акта Дерм Венереол 2016; 96: 848-849.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  107. Weil B, Chaillou E, Troussier F, Pelatan C, Chiffoleau M, Darviot E, et al. Кератодермия ладонно-подошвенной аквагенной слизистой оболочки у детей. Арх Педиатр 2013; 20: 1306–1309.
    Посмотреть статью    Академия Google
  108. Коул, Лос-Анджелес. Гипопигментация с точечным кератозом ладоней и подошв. Арка Дерматол 1976; 112: 998–100.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  109. Чураби М., Лью М.С., Лим С., Х’Мида-Бен Брахим Д., Буссофара Л., Дай Л. и др. Мутация ENPP1 вызывает рецессивную болезнь Коула путем изменения меланогенеза. Джей Инвест Дерматол 2018; 138: 291–300.
    Посмотреть статью    Google Scholar
  110. Lin Z, Zhao J, Nitoiu D, Scott CA, Plagnol V, Smith FJ, et al.Мутации с потерей функции в CAST вызывают шелушение кожи, лейконихию, акральный точечный кератоз, хейлит и подушечки суставов пальцев. Am J Hum Genet 2015; 96: 440–447.
    Посмотреть статью    Академия Google
.
Leave a Reply

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.