Летуаль портал обучения ответы на тесты: ответы на тесты на портале летуаль | Main

Содержание

ответы на тесты на портале летуаль | Main

Ссылка: oqehah.ru/torrent-file-dTdIMmZmYUpVa3dYY1VJME9aaFhraGNYODNYK0xmKy9JRDhSYmV2NFBKQnZ4V1hmditNbGZZTnUwVWZ5NXpYeFJOZ2J3VUpJSGpzRlBMcEpvYTMrVkdoMHAxNTVHcktLVmZycktyeTBYRkI2YUpMcml6Q3ZhMzh0SEpwWnFLWnIzQmp1NlBzUHhGQkZlYitGUXhaRXdRPT0=.torrent

Далее ответы на тест летуаль после проверки всех тестов начинается переписывание. Профиль математика вариант 10112 ответы а части — портал позволяет пользователям проходить электронные курсы тесты обучающий портал летуаль ответы к тестам — портал л этуаль в мире, использ. Welcome to beauty официальная страница лэтуаль, крупнейшей сети магазинов парфюмерии и косметики в россии. Летуаль портал обучения ответы на тесты, портал. Вход в портал если вы уже зарегистрированы на портале обучения и развития лэтуаль — введите ваши логин. 24 дек 2019 за это время она выяснила ответы на вопросы о работе сети, которые всех беспокоят. как раздают пробники в лэтуаль, и куда жаловаться на охранников? обзор лучших бюджетных тональных кремов.

Ответы на тесты на портале летуаль — тест из портала обучения летуаль по маркам для волос ответы. Подскажем, где подать заявку на тест-драйв электромобиля nissan leaf.

Летуаль изнутри или советы бывшего консультанта — запись

Первый в россии официальный интернет магазин парфюмерии и косметики лэтуаль предлагаем вам купить духи, косметику и элитную парфюмерию. Далее ответы на тест летуаль после проверки всех тестов начинается переписывание. 2 сен 2019 никогда-никогда не приходите за косметикой в летуаль, если не хотите в ответ же на интеллигентную просьбу вам только разведут. Первый в россии официальный интернет магазин парфюмерии и косметики лэтуаль предлагаем вам купить духи, косметику и элитную парфюмерию. Летуаль портал обучения ответы на тесты the plant base — 14 мар 2019 анонимных обращений и предусмотреть ответ- ственность за заведомо информационном портале rustekstile. Welcome to beauty официальная страница лэтуаль, крупнейшей сети магазинов парфюмерии и косметики в россии.

1 июл 2009 они совсем в летуале нас считают за дураков. что не сдала хотя точно знаю что все ответы были правильными.

ответы на тесты на портале летуаль

Ответы на тесты на портале летуаль 4 июля 2019 года обучающий портал — [03/25] ответы на тесты на портале летуаль 4 июля 2019 года обучающий портал ответы на тест по collistar летуаль 14 марта. 24 дек 2019 за это время она выяснила ответы на вопросы о работе сети, которые всех беспокоят. как раздают пробники в лэтуаль, и куда жаловаться на охранников? обзор лучших бюджетных тональных кремов. Обучающий портал летуаль ответы к тестам 7 июн 2019 29-30 июня очный полуфинал, где кандидаты пройдут обучающие и оценочные сессии. 2 сен 2019 никогда-никогда не приходите за косметикой в летуаль, если не хотите в ответ же на интеллигентную просьбу вам только разведут. 9 ноя 2019 как учат консультантов в лэтуаль, работа в лэтуаль отзывы. заняться самообразованием и поизучать материалы на внутреннем портале л этуаль. На проходят обучение, потом сдают тест, и только после этого допускаются в магазины. добавить комментарий отменить ответ. 9 ноя 2019 как учат консультантов в лэтуаль, работа в лэтуаль отзывы. заняться самообразованием и поизучать материалы на внутреннем портале л этуаль. На проходят обучение, потом сдают тест, и только после этого допускаются в магазины. добавить комментарий отменить ответ. 1 июл 2009 они совсем в летуале нас считают за дураков. что не сдала хотя точно знаю что все ответы были правильными.

проект в категории Обучение и консультации, 12.10.2016 в 00:51

Бесплатно зарегистрируйся и получай уведомления о новых проектах по работе

a

Заказчик

Отзывы фрилансеров: + 0 0 — 0

Зарегистрирован на сайте 5 лет и 6 месяцев

Бюджет: по договоренности

Добрый день.
Суть задачи.
Есть 16 тестов, всеми известой сети «Летуаль».
Даю доступы. Нужно пройти 16 тестов.
Трудозатратное занятие, но все просто. Перед тестом есть обучение, в котором есть все ответы.
От вас требуется, ответить на все не пройденные тесты.
Срок сдачи 14 октября.
Жду ответы на маил [email protected]

Разделы:

Опубликован:

12.10.2016 | 00:51 [последние изменения: 12.10.2016 | 02:59]

Теги: нужен специалист по обучению и преподаванию, ищу специалиста по обучению и преподаванию, резюме специалиста по обучению и преподаванию, требуется

KENZO, WWF РОССИИ И Л’ЭТУАЛЬ РАССКАЗАЛИ О ПЕРВОМ ЭТАПЕ ПРОЕКТА «СОХРАНИМ МОРЯ РОССИИ»

Бренд Kenzo совместно со Всемирным фондом дикой природы (WWF) и парфюмерно-косметической сетью Л’Этуаль рассказали о первом этапе проекта «Сохраним моря России вместе». Цель проекта – защитить биоразнообразие морских и прибрежных экосистем, сократив негативное воздействие на них брошенных орудий лова

Группа экспертов WWF России, представители Kenzo и Л’Этуаль, а также блогеры и инфлюенсеры обследовали береговую черту островов Римского-Корсакова в заливе Петра Великого, на территории Дальневосточного морского заповедника. Они определили расположение брошенных орудий лова (рыболовных сетей, поплавков и т.п.), их количество, тип и состав. Следующим этапом станет анализ собранных данных, чтобы оценить возможности сбора, транспортировки и переработки брошенных орудий лова, в том числе – изготовления из них новых изделий.

Группа экспертов WWF России, представители Kenzo и Л’Этуаль, Наталья и Мурад Османны, Елена Летучая, Ксения Дукалис и Евгений Тихонович во время первого этапа проекта «Сохраним моря России»

Оксана Никитина, ведущий координатор проектов по сохранению водных экосистем WWF России, собирает брошенные орудия лова для анализа

Брошенные орудия лова

Брошенные орудия лова

Брошенные орудия лова являются серьезной угрозой для морских млекопитающих, птиц и водных биоресурсов Дальневосточного морского заповедника. Они травмируют животных и часто приводят к их гибели. Животные могут запутаться в обрывках сетей, проглотить их фрагменты.

Участники экспедиции, а также эксперты WWF России на пресс-конференции в офисе Л’Этуаль рассказали о своих впечатлениях и первых выводах, о важности сохранения биоразнообразия, о проекте, а также о работе Фонда с бизнесом.

«У нас всех только одна планета. Наше будущее напрямую зависит от того, сохраним ли мы все многообразие жизни, здоровые и продуктивные леса, океаны, степи, озера и реки. Сохраняя отдельные виды, мы сохраняем всю экосистему, элементами которой они являются. Чем выше разнообразие, тем устойчивее система, но стоит убрать хотя бы одно звено, связи нарушатся, что в конечном итоге может привести к необратимым изменениям и даже разрушению всей системы. Сохранение биологического разнообразия – это основа устойчивого будущего для нас, наших детей и внуков, для жизни на Земле, – говорит Виктория Элиас, директор природоохранных программ WWF России. – Наш проект в уникальных, богатых и разнообразных морях Амурского экорегиона направлен на поиск подходов к сокращению негативного воздействия брошенных орудий лова на морские и прибрежные экосистемы. На первом этапе уже удалось собрать образцы, переданные специалистам на анализ. Это позволит определить возможности их вторичной переработки. Общими усилиями, с такими надежными партнерами, как KENZO и Л’Этуаль, и благодаря их поддержке, мы сможем сделать важный шаг в разработке мер по сохранению биоразнообразия морских и прибрежных экосистем России, в частности, к решению проблемы брошенных орудий лова».

На фото слева направо: Ирина Гулина, бренд директор KENZO Parfums Россия; Мирослав Зубачевский, директор по электронной коммерции «Алькор и Ко»; Наталья Османн, трэвел-блогер, соавтор проекта #followmeto, друг Фонда; Виктория Элиас, директор природоохранных программ WWF России; Иван Слуговин, коммерческий директор «Алькор и Ко»; Елена Летучая, телеведущая, амбассадор WWF России; Мурад Османн, трэвел-блогер, соавтор проекта #followmeto, друг Фонда; Ирина Воробьева, директор по работе с корпоративными партнерами и сторонниками WWF России

МЕХАНИКА ПРОЕКТА

Бренд Kenzo перечисляет часть средств от продажи ароматов линии L’eau Kenzo в сети Л’Этуаль Всемирному фонду дикой природы (WWF) на реализацию мер по сохранению биоразнообразия морских и прибрежных экосистем.

«Мы во Всемирном фонде дикой природы сотрудничаем с бизнесом, потому что именно он является ключевым драйвером позитивных изменений в обществе. Бизнес – это наш инструмент взаимодействия с людьми. Ведь бизнес – это в первую очередь люди: сотрудники, партнеры, клиенты и огромная армия потребителей. Поэтому, вступая во взаимодействие с бизнесом, мы достигаем своих целей и задач гораздо быстрее. Существуют компании, которое внедряют практики устойчивого развития в свои бизнес-процессы, не прекращают процесс трансформации с целью снижения своего воздействия на окружающую среду. И именно такие компании мы считаем ответственными, и именно с ними мы считаем для себя возможным сотрудничать, – сказала Ирина Воробьева, директор по работе с корпоративными партнерами и сторонниками WWF России. – Бренд Kenzo – это пример для других компаний, как бизнес может быть не только успешным в финансовом плане, но и ответственным, может проявлять заботу об экологии и обществе. Мы провели проверку продукта и всех составных частей упаковки и убедились, что они все подлежат переработке. С помощью этого и самой акции мы вместе с Kenzo и Л’Этуаль делаем покупателей сопричастными к делу сохранения природы».

ПРОБЛЕМАТИКА ПРОЕКТА

Южной части Амурского экорегиона почти не коснулось последнее оледенение, что способствовало сохранению богатейшего разнообразия флоры и фауны. Здесь произрастают многие реликтовые растения и живут такие редкие животные, как амурский тигр и дальневосточный леопард. Здесь расположен Дальневосточный морской заповедник, занимающийся сохранением уникальной природы залива Петра Великого в Японском море. Это единственный в мире заповедник, больше 95 % территории которого занимает вода. Богатство морской, островной и прибрежной территории заповедника признано природным феноменом:

  • его акватория насчитывает 2130 видов морских животных и растений – самое высокое разнообразие среди морей России;
  • для него характерно уникальное сочетание арктической и субтропической фауны;
  • 56 видов морских растений и животных, обитающих на его территории, занесены в Красную книгу.

Одним из наиболее пострадавших от орудий лова видов является пятнистый тюлень – ларга (Phoca largha). Группировка ларги, обитающая в заливе Петра Великого, уникальна тем, что животные приносят и выкармливают детенышей на берегу. Если орудия лова и другие загрязнения перекрывают часть лежбищ, тюлени вынуждены искать другие места, что снижает вероятность успешного выкармливания потомства.

Александр Ратников / ФГБУ «Земля леопарда»

ОБ УЧАСТНИКАХ ПРОЕКТА

KENZO

Со дня своего основания в 1988 году бренд KENZO Parfums остается верным философии своего создателя – Кензо Такады: ВДОХНОВЛЯТЬСЯ ПРИРОДОЙ и ЗАЩИЩАТЬ ЕЁ. В природе бренд черпает свою энергию и вдохновение, чтобы реализовывать свою миссию — делать мир прекраснее, помогая при этом сохранять планету.

Экологичность продуктов, методов производства и этичность подходов ко взаимодействию с природными ресурсами становится предопределяющим направлением деятельности бренда.

Совместный проект с Л’Этуаль и Всемирным фондом дикой природы станет первым глобальным проектом KENZO, реализуемым на территории Российской Федерации и адресованным защите экосистем нашей страны.

Официальный сайт: www.kenzoparfums.com

Л’Этуаль

Л’Этуаль — лидер на российском парфюмерно-косметическом рынке. Компания основана в 1997 году. 1000 магазинов Л’Этуаль в 250 городах по всей России дарят клиентам первоклассный уровень сервиса и создают условия для увлекательного и комфортного бьюти-шопинга. Реализация благотворительных проектов и экоинициатив является одним из приоритетных направлений в работе компании.

Л’Этуаль сегодня — это более 100 000 товаров в ассортименте сети и более 40 000 000 счастливых покупателей.

Официальный сайт компании: www.letu.ru 

WWF России

Всемирный фонд дикой природы (WWF) — одна из крупнейших независимых международных природоохранных организаций, объединяющая около 5 миллионов постоянных сторонников и работающая более чем в 100 странах. Миссия WWF — предотвращение нарастающей деградации естественной среды планеты и достижение гармонии человека и природы. Главная цель — сохранение биологического разнообразия Земли.

Первые проекты WWF России начались в 1994 году, а в 2004 WWF России стал российской национальной организацией. За 27 лет Фонд успешно осуществил более 1000 полевых проектов по сохранению и приумножению природных богатств России в 47 регионах страны. Подробнее о деятельности WWF России можно узнать на официальном сайте wwf.ru и в социальных сетях: Instagram, Facebook, Twitter, ВКонтакте.

О ФГБУ «Земля леопарда»

ФГБУ «Земля леопарда» было образовано 21 мая 2012 года. Под управлением учреждения находятся четыре особо охраняемые природные территории на юге Приморского края: заповедник «Кедровая падь» (один из старейших заповедников России, создан в 1916 году), национальный парк «Земля леопарда», Дальневосточный морской биосферный заповедник, Уссурийский заповедник.

На берегах Дальневосточного морского заповедника регулярно появляются неорганические загрязнения — их выносят на сушу тропические циклоны, такие как Майсак, который в 2020 году стал самым мощным в Азиатско-Тихоокеанском регионе. В том числе, в девственные бухты ежегодно попадают обрывки сетей, которые являются смертельными ловушками для морской биоты. Сотрудники ФГБУ «Земля леопарда», под управлением которого находится заповедник, прикладывают много усилий, чтобы вернуть живописным бухтам прежний вид и избавиться от загрязнения. В этом им часто помогают волонтеры, в том числе туристы.

Для дополнительной информации

Главный пресс-секретарь

Ведущий координатор направления «Фонды и специальные проекты»

#ДажеЛайкПомогает

Помогают не только деньги. Подписывайтесь на нас в социальных сетях, участвуйте в дискуссиях, делитесь с друзьями новостями о деятельности фонда. 


Сотрудники рисуют цифры на лице добровольно

Позиция «Л’Этуаль»
 

Компания официальным письмом и постами в социальных сетях пояснила возмущенным клиентам, что нарисованные на щеках продавцов цифры – это всего лишь часть игры адвент-календаря, в рамках которого сотрудники магазина и покупатели считают дни до наступления Нового года. Участие в акции исключительно добровольное, уверяют в торговой сети.

Фото: Instagram / @gradinargelena
 

По словам организаторов необычного флешмоба, сотрудники используют серебряный косметический карандаш, который есть в ассортименте сети и легко смывается. Итогом «игры» станет вручение новогодних подарков самым ярким участникам. Руководители компании благодарят тех, кто поддержал акцию и увидел в ней лишь простое желание создать новогоднее настроение и напоминание о любимом празднике.

Несмотря на многочисленные отрицательные отзывы своих покупателей, компания продолжила акцию. Недовольным она объявила о наличии «неопровержимых доказательств» и о своем праве подачи в суд иска о защите деловой репутации.

Для того, чтобы присоединиться к флешмобу, необходимо написать на щеке количество дней, оставшихся до нового года, сфотографироваться и выложить фото в Instagram с хештегами #adventcalendarletoile #адвенткалендарьлэтуаль. Как уже писал «Санкт-Петербург.ру», в акции приняли участие многие пользователи, в том числе телеведущая, певица и экз-звезда «Дома 2» Ольга Бузова. Теперь к «циферкам» присоединилась и вторая экс-участница «Дома 2» Алена Водонаева.

Фото: Instagram / @alenavodonaeva, @letoile_official

 

Растущеее возмущение

 

Под объяснительными постами компании пользователи социальных сетей продолжают выражать свое негодование. «Отдельное спасибо сотрудникам компании, поддерживающим идею руководства «Л’Этуаль»: «Сотрудник мой, значит, и лицо его тоже мое! Буду на нем рисовать все, что захочу!» Вы сделали неоценимый вклад в имидж своей компании!»  –  написала пользователь под ником Vitovichirina.

«Уважающая себя компания разве позволит себе рисовать на лицах сотрудников номера? У вас совсем культурный код сбит?» – возмущается Александра Антошина-Альпер. «Отвратительная акция с унижением собственных сотрудников. Маркетологи у вас вообще без головы», – выразила свое мнение Pushkareva Ekaterina.

В ответ на спорную акцию торговой сети «Проект W: сеть взаимопомощи для женщин» объявил о проведении собственного флешмоба, суть которого заключается в обновлении фото своего профиля в Facebook при помощи рамки с числом и подписью: «Магазин «Л’Этуаль» – не концлагерь для сотрудников».

В то же время в адрес «Л’Этуаль» продолжают поступать отзывы с поддержкой акции. «Очень смеялась, когда услышала по радио о «чудовищной акции»! Какая чушь! Подумаешь, цифры на лицо?! Их же не каленым железом выжигают, а всего-навсего рисуют косметическим карандашом. Согласна, акция специфическая, не всем по вкусу, но ничего аморального и криминального в ней нет, развели сыр-бор на пустом месте», – написала под рекламным постом aleksi.ka.

«Хорошая это акция или нет, можно спорить, но хотелось бы напомнить, что призывы к бойкоту самым прямым образом отразятся на доходе тех самых «несчастных» продавцов», так как он у них от продаж зависит. Как обычно, за деревьями не увидели леса, – заметил в Facebook Дмитрий Галкин. –  За этот пост «Л’Этуаль» мне не платил. Требую каунтера «До дня рождения Пушкина осталось … дней».

Фото: Instagram / @spring0383, @tatyana8308

 

Угнетенные Снегурочки и Деды Морозы
 

Какого мнения о необычной акции придерживаются сами продавцы «Л’Этуаль»? Почти все из них предпочитают отмалчиваться. С корреспондентом «Санкт-Петербург.ру» на условиях анонимности поделилась информацией лишь одна из консультантов торговой сети.

По ее словам, сотрудникам магазинам еще к 15 декабря были разосланы требования по внешнему виду персонала в период новогодней акции, в которые входят украшение волос серебряной мишурой и блестками, замена имени на бейдже одним словом «Снегурочка» или «Дед Мороз» (если сотрудник мужского пола). Также на губах в течение всего рабочего дня должна быть красная помада, а на щеке серебряным карандашом написано количество дней, оставшихся до Нового года.

Ни о каком добровольном флешмобе речи не велось, утверждает девушка. Сотрудница сети призналась, что рисовать на щеках цифры именно заставляют. «Администратор смогла отказаться по причине аллергии. Возражения продавцов были не приняты. Директор моего магазина говорила, что надо, и все тут. Нас, слава Богу, ничем не запугивали, но и какие-то премии за это не обещали», – поделилась сведениями сотрудница одного из магазинов «Л’Этуаль».

«От карандаша лицо чешется, ногтями красящее вещество растирается. Рисовать приходится жирно, иначе не видно цифр. Через пару часов карандаш темнеет, поскольку место открытое. В итоге все это выглядит, как синяк. Покупатели вглядываются в «рисунок» и пытаются понять, что это и зачем. Когда им говоришь, что столько дней осталось до Нового года, следует логичный вопрос: «Зачем?» Работу это изрядно осложняет. Покупатель отвлекается и не слышит, что ему говоришь, – пожаловалась продавец. – Из-за того, что вместо имени у всех на бейджах написано «Снегурочка», покупатель на кассе не может ответить на вопрос, кто именно ему помогал, а ведь у нас личные продажи».

Ходить с жирно нарисованной цифрой на щеке приходится 13 часов подряд. Эта не первая подобная акция в магазине. Во время «Черной пятницы» сотрудникам велели носить черные маски, которые они покупали за свой счет. «Они ужасно неудобные. От них болела голова, и ничего не было видно в районе переносицы. Нам повезло с директором: она разрешила их носить как ободок. Правда, когда мы ждали регионального директора, то были вынуждены мучиться, работая в них», – рассказала «Санкт-Петербург.ру» консультант магазина косметики. 

Покупатели предлагают торговой сети извиниться перед продавцами, признать свою ошибку и прекратить акцию с цифрами на лицах, а не упорствовать в заблуждениях, переходя границы дозволенного.

Фото: Instagram / @anitaburenkova, @idaryabelova

 

Права и обязанности руководства компании
 

Юристы «Правовед.ру» назвали требование рисовать на лицах цифры сумасбродством работодателя. «Обязать исполнять такие идеи они не могут, так как запрещено требовать от работника выполнения работы, не обусловленной трудовым договором, за исключением случаев, предусмотренных настоящим Кодексом и иными федеральными законами (статья 60ТК РФ), – объяснил юрист Владимир Мальцев. – Работники могут подать жалобу в трудовую инспекцию или прокуратуру».

Исходя из общепризнанных принципов и норм международного права, а также в соответствии с Конституцией РФ, одним из основных принципов правового регулирования трудовых отношений признается «обеспечение права работников на защиту своего достоинства в период трудовой деятельности». Согласно законодательству, во всех случаях «неправомерных действий или неправомерного бездействия работодатель обязан возместить причиненный работнику моральный вред».

«Отказ от участия в такого рода мероприятиях является одним из способов защиты работником своих прав. Если работодатель весьма настойчиво требует принять участие в подобном флешмобе, в целях личной «подстраховки» можно подать письменное заявление на его имя, в котором указать свои должностные обязанности, прописанные в должностной инструкции или трудовом договоре, отметив, что подробного рода мероприятия к трудовой функции работника не относятся. Более того, в этом заявлении работник может потребовать пояснить, чем вызвана необходимость проведения такого рода флешмоба с его участием», – пояснил юрист Михаил Петров.

«Санкт-Петербург.ру» также узнал у специалистов в области права, насколько законен график работы продавцов «Л’Этуаль». По словам одной из сотрудниц, они работают два через два дня по 13 часов. В праздники часовая нагрузка значительно увеличивается.

«Продолжительность рабочего времени не должна превышать 40 часов в неделю. Здесь есть нарушение законодательства. Она составляет примерно рабочий день. Бороться можно, обратившись в трудовую инспекцию, прокуратуру или суд. Но, думаю, просто намек работодателю на возможность такой жалобы изменит ситуацию», – рассказал юрист Владимир Мальцев.

«Если за месяц при 40-часовой неделе должно быть отработано 152 часа, то такой же показатель подлежит установлению для сотрудника, который выполняет свои трудовые обязательства по сменному графику. То есть, например, если человек работает сутки через трое, за этот же месяц он может набрать 170 часов. Это означает, что у него получится на 18 часов больше нормы. Соответственно эти 18 часов являются сверхурочными, подлежат дополнительной оплате и согласованию с работником, – объяснил юрист Юрий Колковский. – При отсутствии согласования, оплате по обычному тарифу – это будет нарушение».

«У консультантов, скорее всего, не сменная работа, а скользящий график. Сменный график (в две, три или четыре смены) устанавливается тогда, когда нужно выполнять большой объем работ и в целях экономической эффективности. При таких условиях сотрудники одной смены чередуются с другой, например, одни выходят на работу с 09:00 до 15:30, а другие с 15:30 до 22:00. Тогда бы это считалось сменной работой. При скользящем графике рабочие часы складывают – суммируют, но количество рабочих часов при этом не может превышать норму за месяц», – разъяснил юрист Евгений Каргапольцев.

«Работать по сменам возможно, но необходимо учитывать время согласно суммированному учету. Таким образом, работникам всего лишь нужно ознакомиться с трудовым договором, правилами внутреннего распорядка, коллективным договором и положением об оплате труда. Если нигде не закреплен суммированный учет рабочего времени, то однозначно нарушение со стороны работодателя, и это будет являться сверхурочной работой, на которую работник вправе не давать согласия. Нужно следить за тем, какие документы подписываешь, так как работодатель может «подсунуть» для подписи приказ о выходе на работу, а работник его просто возьмет и подпишет», – пояснил юрист «Правовед.ру» Иван Агибалов.

Специалисты напомнили, что вызывать сотрудников на работу в выходные и нерабочие праздничные дни можно лишь с их письменного согласия. Это возможно, когда необходимо срочно выполнить непредвиденные заранее работы. Без согласия привлекаются работники тогда, когда необходимо предотвратить порчу имущества работодателя, несчастные случаи, катастрофы, аварии или устранить последствия таких ЧП.

Код доступа – это вам не локдаун | Здоровье | Информационно-аналитический интернет портал ugra-news.ru

С понедельника часть учреждений округа пропускает посетителей только по QR-кодам. Эта мера поможет избежать более жестких ограничений. Журналисты «Новостей Югры» побывали в таких организациях окружной столицы и проверили, как это работает.


А что делать?
В постановлении губернатора Югры от 25 октября регламентируется работа спорткомплексов, ледовых арен, фитнес-клубов, бассейнов, торгово-развлекательных центров, организаций дополнительного образования с очным присутствием, спа-салонов, массажных салонов, соляриев, саун. Туда югорчане могут войти только при предъявлении QR-кода, подтверждающего факт вакцинации от COVID-19, или справки о перенесенном заболевании. А для людей с медицинским противопоказанием к прививке, кроме справки, необходим еще и отрицательный результат ПЦР-теста, сделанного не ранее чем за 72 часа до посещения организаций.
В торговом центре «Гостиный двор» мы зашли в магазин парфюмерии и косметики «Летуаль». Как рассказала директор Марианна Торхова, в магазине 30 процентов товара подпадают под категорию первой необходимости: это мыло, зубные пасты и щетки, антисептики, средства для детей. Поэтому на входе в магазин QR-коды не проверяют. А вот на кассе, в зависимости от того, что купил посетитель, продавец имеет право потребовать сертификат.
К слову, никакого специального технического оборудования для проверки не нужно – только смартфоны. При сканировании QR-кода сотрудник магазина видит ссылку, перейдя по которой получает данные о посетителе: статус кода, срок действия сертификата вакцинации, а также частично Ф. И. О., дату рождения, номер паспорта – их нужно сверить с документом, удостоверяющим личность.
– Много раз были случаи, когда люди хотели что-либо купить, но при просьбе показать код разворачивались и уходили, – отметила директор магазина «Летуаль» в Ханты-Мансийске. – Мы услышали очень много возмущений, особенно из-за того, что при предъявлении QR-кода нужно показать еще и паспорт для сверки данных. Спрашивают, на основании какого закона мы просим личные документы. Реагируют по-разному. Ограничения ввели 25 октября, и покупателей стало намного меньше. Отмечу, что мы должны проверить QR-код даже при выдаче онлайн-заказа.
Затем корреспонденты газеты отправились в магазин одежды Zolla. На входе в бутик сотрудник также попросила нас предъявить QR-код. Она сработала по инструкции.
– Мы чувствуем отток посетителей, а что делать? Если дать хоть какие-то послабления, тогда мы ни к чему не придем и распространение коронавируса будет продолжаться. Нужно вакцинироваться – это правильная мера, ведь смертность от ковида огромная, – заметила управляющая магазином Нелли Гайдук. – К кодам люди еще не привыкли, из-за этого мы часто слышим неприятные высказывания в адрес наших работников.
Без телефона никуда
После магазинов мы решили проверить спортивные и культурные учреждения и побывали в ледовом дворце. Там на входе тоже потребовали QR-код. Его нужно показывать, независимо от цели посещения, будь то просмотр хоккейного матча, тренировка в спортзале или массовое катание на коньках.
Житель Ханты-Мансийска Николай Заболотнев рассказал, что у него код попросили при входе в концертно-театральный центр «Югра-Классик».
– Я заметил, что не было скопления людей, очередей, паники. Сотрудники КТЦ сработали хорошо, просто и понятно, а главное – люди адекватно восприняли требование. Думаю, введение QR-кодов – нужная мера, ведь все врачи говорят, что единственный способ спастись от коронавируса – это вакцинация.
Сам он сделал прививку еще в июле: хотел обезопасить жизнь и здоровье своих родных и близких старшего поколения.
– Вакцина – это способ вернуться к нормальной жизни. Хочу, чтобы пандемия быстрее закончилась. Надеюсь, ковидные ограничения будут способствовать вакцинации. Чем больше будет вакцинированных, тем меньше будут нужны ограничения. Мы сами создаем себе проблемы, отказываясь от прививки. Например, теперь, если телефон разрядился и нет распечатанного QR-кода, нельзя попасть на мероприятие, на которое куплен билет.
Кстати, в кинотеатре «Лангал» такие ограничения тоже действуют. Без QR-кода здесь не продадут билет на фильм и не обслужат в баре. А еще его повторно нужно будет показать при входе в кинозал.
– Приходят беременные женщины, у которых есть медотвод, но нет ПЦР-теста, сданного не позднее 72 часов. К сожалению, им мы продать билет не можем. А еще были случаи, когда приходили с поддельными кодами – при считывании портал госуслуг оповещает нас, что этот QR-код недействителен, – рассказал администратор Самвэл Мадоян.
В целом наш рейд показал, что все организации в Ханты-Мансийске постановление губернатора исполняют. Кроме проверки QR-кодов, везде также измеряют температуру и следят за соблюдением масочного режима.

Нелли Гайдук управляющая магазином одежды Zolla в Ханты-Мансийске

— Вчера к нам зашли двое молодых людей, которые сделали только первую прививку, то есть не завершили вакцинацию. Они были уверены, что мы должны пропустить их и обслужить. Мы отказали, а они стали угрожать полицией. Но мы не повелись на провокацию, ведь понимаем, что необходима полная вакцинация.

Мы знаем, как вам удобнее получать новости. Наши официальные аккаунты в социальных сетях: ВКонтакте, Одноклассники, Яндекс.Дзен, Viber.

Большой Топографический Диктант в Дагестане • Производительность труда

Мероприятие доступно гражданам России, а также зарубежным участникам. Все желающие пройти тест получат одинаковые по уровню сложности задания при одинаковом количестве отводящегося на выполнение теста времени. Выполненные задания оцениваются согласно единым заранее утвержденным критериям.

Этнографический диктант 2021: официальный сайт!

задания выполнили около 1742000 людей из 123 государств. Вопрос № 21
Старинное прозвище, закрепившееся за жителями этого города, – «чебаки». Именно в этом городе изготавливали лучшие российские якоря. Этот морской символ встречается здесь в декоре наличников, его изготавливали в виде оригинального подсвечника, а в старину женщины даже носили изящные подвески в виде якоря.
Назовите этот город В первый день Международной просветительской акции «Большой этнографический диктант» в Москве и других регионах России на один день открылись площадки, где можно было выполнить задания теста в режиме офлайн.В бланке содержалось 30 вопросов с несколькими вариантами ответов, из которых участникам нужно было выбрать один правильный. На каждом бланке был указан идентификационный номер, по которому после публикации результатов Диктанта участники смогут найти свой результат.

Вопросы и ответы на большой этнографический диктант 2021 | Спутниковые технологии

Опубликованы задания «Большого этнографического диктанта»: ти
Создание единого дагестанского государства позволило совершить рывок в экономическом, политическом и культурном развитии. Были восстановлены разрушенные в ходе гражданской войны здания, заводы, электростанции, побеждены голод и безграмотность, созданы национальные театры, высшие и средние учебные заведения.

Большой этнографический диктант – 2021: как написать в ноябре, какие вопросы в тестах.

Он известен всему миру как самая многонациональная республика. 30 вопросов и всего 45 минут на размышление. Жители практически всех континентов мира написали Большой этнографический диктант. Так все желающие могла проверить свои знания о народах, проживающих в России. Для этого были организованы сотни площадок. Работали они и в Дагестане. Двадцатый век – это век образования дагестанской государственности. 20 января 1921 года была создана Дагестанская Автономная Советская Социалистической республики в составе Российской Советской Федеративной Социалистической Республики (РСФСР). Дагестанский народ выбрал единство с Россией, и это был правильный выбор для самосохранения горцев.Всего 30 вопросов: из них 20 — общего характера и 10 оригинальных вопросов для каждого региона. Участникам нужно обладать довольно обширными знаниями, так как задания были связаны и с географией, и с историей, и с литературой. На все про все — 45 минут.

Мнение эксперта

Черноволова Мария, консультант по использованию промокодов

Если возникают вопросы, я вам всегда помогу.

Задать вопрос эксперту

В Дагестане прошел «Большой этнографический диктант» | Новости Махачкалы — БезФормата В России масштабная акция проводится уже 3 год подряд. Вопрос № 6
В Якутске в 2005 году был открыт необычный памятник семье, олицетворяющий дружбу якутов и русских. В скульптурной композиции представлены: отец – русский землепроходец и казачий атаман, мать – якутская красавица Абакаяде Сючю, их сын Любим.
Назовите имя отца семейства — великого русского землепроходца Наши деды завещали нам любить и беречь горный край. Если же у вас еще остались неотвеченные вопросы, пишите, я помогу!

Материал для проведение акции «Тотальный диктант «Образование ДАССР»

Большой этнографический диктант — 2021» — Реальное время

1 Семен Дежнев 2 Витус Беринг 3 Николай Миклухо-Маклай 4 Петр Семенов-Тянь-Шанский.

А Вы стесняетесь платить купонами?

НетДа

Топографический диктант | Методическая разработка по географии (6 класс): | Образовательная социальная сеть

Здесь вершины скрываются за шапками облаков, в ущельях шумят бурные реки.

В Дагестане написали; Большой этнографический диктант.

Именно в этом городе изготавливали лучшие российские якоря.

Мы живём в Дагестане. Это самый красивый край на Земле. Здесь высокие горы, родники, реки, водопады, равнины, степи, поля и сады. Мы должны беречь свою землю, чтобы оставить ее такой же прекрасной будущим поколениям.

Год сохранения языков и народного единства

С детства учат уважать старших, помогать друг другу. «Большой этнографический диктант» в Дагестане проходил на семи площадках. Главная — «Дом дружбы». Здесь решили проверить свой уровень этнографической грамотности и знания о народах, проживающих в России, депутаты, политики, руководители ведомств, представители духовенства. В России постоянно проживает свыше 145 миллионов граждан. Они представляют более 160 национальностей, говорящих на собственных языках. У каждого народа свои традиция и обычаи. Их знание – очень важная составляющая в переговорах. Особое значение играет это и в обычной жизни, что позволяет сохранять добрососедские отношения.В Дагестане живут трудолюбивые и талантливые люди, мастера своего дела. Каждое село славилось своими изделиями. Кто 50 не знает, что такое кубачинские украшения, балхарские кувшины, андийские бурки, унцукульская насечка по дереву?

Мнение эксперта

Черноволова Мария, консультант по использованию промокодов

Если возникают вопросы, я вам всегда помогу.

Задать вопрос эксперту

Рекомендуем 1 Республика Карелия 2 Удмуртская Республика 3 г. Вопрос № 9
Татарские мастерицы изготавливали матерчатые нагрудники изю (или изу) для женской одежды, искусно украшая их шелковыми и золототкаными лентами. Изю носили только замужние женщины.
Для какой цели Этот инструмент изготавливается из цельного куска священного для алтайцев дерева кедра. Если же у вас еще остались неотвеченные вопросы, пишите, я помогу!

Спецпроекты

Наиль Нуриев: «ЭКО и суррогатных мам многие осуждают, но только пока это не коснется их лично»

Большой этнографический диктант 2022 как написать в ноябре, какие вопросы в тестах.

Дом в фокусе

Вопрос 24 Этот народ и сегодня остается своеобразной живой загадкой для исследователей.

Равиль Зиганшин ответит за лес на Свияжских берегах

Здесь вершины скрываются за шапками облаков, в ущельях шумят бурные реки.

Вопрос № 16
Оборона этой крепости – с утра 22 июня и до сентября 1941 года – пример бесстрашия, доблести и героизма советских людей. Установлено, что здесь насмерть стояли воины более 30 национальностей, демонстрировавшие верность дружбе народов нашей многонациональной Родины.
О какой крепости идет речь

Как скачать сертификат?

ранее свидетельство Эл ФС 77-59331 от 18 сентября 2014 г. Лилия Фетисова, заведующая региональным центром доступа к информационным ресурсам Президентской библиотеки имени Б. Н. Ельцина: «Это традиции, которые существовали на территории Тамбовской губернии, непосредственно это относилось к тем организациям, которые занимались изучением этносов. Всего 30 вопросов: из них 20 — общего характера и 10 оригинальных вопросов для каждого региона. Участникам нужно обладать довольно обширными знаниями, так как задания были связаны и с географией, и с историей, и с литературой. На все про все — 45 минут.Мероприятие доступно гражданам России, а также зарубежным участникам. Все желающие пройти тест получат одинаковые по уровню сложности задания при одинаковом количестве отводящегося на выполнение теста времени. Выполненные задания оцениваются согласно единым заранее утвержденным критериям.

Вопрос № 4

Объединение АО «ТАИФ» и ПАО «СИБУР Холдинг», новые производства и другие ключевые события ГК ТАИФ в 2022 году
Благодаря работе аналитического отдела газета публикует собственные рейтинги, рэнкинги, индексы, а также подробные аналитические исследования, формирующие максимально полную картину рынка для читателя.

Карточки по географии. 6 кл. Тема: Топографические знаки

По окончании данного временного отрезка доступ к вопросам будет автоматически ограничен. Создание единого дагестанского государства позволило совершить рывок в экономическом, политическом и культурном развитии. Были восстановлены разрушенные в ходе гражданской войны здания, заводы, электростанции, побеждены голод и безграмотность, созданы национальные театры, высшие и средние учебные заведения. Лилия Фетисова, заведующая региональным центром доступа к информационным ресурсам Президентской библиотеки имени Б. Н. Ельцина: «Это традиции, которые существовали на территории Тамбовской губернии, непосредственно это относилось к тем организациям, которые занимались изучением этносов.Вопрос № 9
Татарские мастерицы изготавливали матерчатые нагрудники изю (или изу) для женской одежды, искусно украшая их шелковыми и золототкаными лентами. Изю носили только замужние женщины.
Для какой цели

Комментарии

Поделитесь в соцсетях
В начале мероприятия, поприветствовав участников, организаторы объяснили присутствующим, как проводить письменную работу. Волонтеры раздали индивидуальные бланки, после чего участники приступили к написанию диктанта.

Задания измерители по теме: «Топографический план и топографическая карта».

Максимальная сумма баллов за правильное выполнение работы 100. Онлайн-тест начнётся 3 ноября в 00:01, а завершится 7 ноября в 23:59 на сайте miretno.ru. Задания диктанта оформлены в виде теста. Он состоит из 30 вопросов. Время прохождения диктанта – 45 минут. В итоге можно будет скачать сертификат участника «Большой этнографический диктант – 2022». © 2015 — 2022 Интернет-газета «Реальное время» Зарегистрирована Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) – регистрационный номер ЭЛ № ФС 77 — 79627 от 18 декабря 2022 г. (ранее свидетельство Эл № ФС 77-59331 от 18 сентября 2014 г.)Лилия Фетисова, заведующая региональным центром доступа к информационным ресурсам Президентской библиотеки имени Б. Н. Ельцина: «Это традиции, которые существовали на территории Тамбовской губернии, непосредственно это относилось к тем организациям, которые занимались изучением этносов.

Производительность труда

Много ли людей участвует в подобных проектах?

Читатйте в статье:

Retail TECH — мероприятие о людях и технологиях

Организаторы:

Полина Киселева, 121.expert, Председатель совета директоров, Retail TECH, Партнер

Спикеры:

Александр Шишкин, ГК АСНА, Генеральный директор

Ольга Наумова, ГК «Sollers», Заместитель Генерального директора, Lorus SCM, Генеральный директор

Елизавета Осетинская, Русские норм!, Основатель

Тихон Смыков, Inventive Retail Group, Президент

Дмитрий Виноградов, Merlion, Генеральный директор

Ксения Рясова, Finn Flare, Президент

Сергей Саркисов, ГК Новард, Вице-президент

Айнар Абдрахманов, Longevica, Генеральный директор, Венчурная студия energyflow.vc, Shanghai, Основатель

Алексей Попович, Газпромбанк, Первый Вице-Президент

Олег Коверзнев, Yandex.Cloud, Операционный директор

Александр Сикачина, ГК «Гулливер», Генеральный директор

Александр Манёнок, АСКОНА, Исполнительный директор

Антон Стороженко, Korn Ferry, Senior Client Partner

Иван Котов, BCG, Управляющий директор и партнер

Ключевые вопросы:

Закрытая CEO-сессия будет состоять из нескольких спринтов. Во время каждого спринта два CEO розничных компаний в режиме открытого интервью обсудят, как компании изменили свою работу и справляются с ситуациями высокой степени неопределенности и насколько рецепты, выработанные компаниями в эпоху ковидного кризиса, смогут быть применимы в будущем.

— Как отрасль пережила «ковидный шок»? Каковы его краткосрочные и долгосрочные последствия?

— Как собственники\акционеры, советы директоров и менеджмент изменили свою работу и справляются с ситуациями высокой степени неопределенности?

— Насколько рецепты, выработанные компаниями в эпоху ковидного кризиса, смогут быть применимы в будущем? Как изменилось корпоративное управление?

— Что стоит развивать компаниям: готовые прикладные решения для кризисов – или готовность акционеров и менеджмента действовать в ситуации высокой неопределенности?

— Каких кризисов стоит ожидать в 2021-2022, как компании могут приготовиться к ним, чтобы выйти из кризисов сильнее и становиться их бенефициарами?

Тайминг секции:

14:30-14:35 Приветствие модератора Полины Киселевой
14:35-15:00 Визионерская лекция «Уроки Китая. Как стать бенефициаром пандемии». Спикер: Айнар Абдрахманов.

Визионерская лекция Айнара Абдрахманова будет посвящена урокам, которые преподнёс миру Китай. Несмотря на то, что именно Китай принял на себя первый удар пандемии COVID-19, он оказался единственной страной, экономика которой уже вышла из ковидного кризиса. Если верить официальной китайской статистике, 2020 год был завершен с положительными экономическими результатами.

Мы рассмотрим Китай как корпорацию и обсудим, как оказалось возможным заключить социальный договор с 1 миллиардом человек и создать культуру, в которой цели преобладают над плюрализмом мнений.

Другие вопросы сессии:
— Как Китаю удается придерживаться классической стратегии в рамках канонов конфуцианской морали: предпочтение отдавать простой организационной структуре, где все подотчетны высшему руководству, но присутствует стремление к экспериментам с радикально новыми техниками менеджмента?
— Стаи «черных лебедей». Горизонты планирования Восток vs Запад.
— Китай как машина по перебору гипотез.

15:00-15:40 Первый спринт. «Социальный договор в корпоративном мире и способность компаний реагировать на изменения». Спикеры: Ольга Наумова, Александр Шишкин. Модератор: Елизавета Осетинская.
15:40-16:20 Второй спринт. «Процесс цифровой трансформации в ритейле». Спикеры: Тихон Смыков, Дмитрий Виноградов. Модератор: Алексей Попович.
16:20-16:40 Выступление «Человеческий фактор в технологической компании». Спикер: Олег Коверзнев.
16:40-17:20 Третий спринт. «Импульс Covid-кризиса для Fashion индустрии». Спикеры: Ксения Рясова, Сергей Саркисов. Модератор: Антон Стороженко.
17:20-18:00 Четвертый спринт. «Ускорение изменений компаний как реакция на кризис. Региональные офисы». Спикеры: Александр Сикачина, Александр Манёнок. Модератор: Иван Котов.

Тестирование на фертильность для женщин — анализ крови на фертильность

Несколько базовых тестов для оценки вашей фертильности, скорее всего, будут проведены после вашей первой консультации в Fertility Answers. Тесты разнообразны и могут проводиться несколькими способами, такими как анализ крови, УЗИ, рентген или даже хирургическим путем. Некоторые из этих тестов также зависят от цикла, то есть их необходимо проводить в определенные дни менструального цикла.

Медицинские истории обоих партнеров будут взяты во время вашей первой консультации.Старайтесь отслеживать продолжительность менструального цикла за несколько месяцев до него. Составление графика базальной температуры тела (БТТ) в течение цикла в течение нескольких месяцев также даст вашему врачу некоторую информацию, как и использование домашних наборов для прогнозирования овуляции и запись результатов. Для получения дополнительной информации о женском гормональном цикле см. Гормональный цикл.

Прочитайте нашу страницу «Назначения», чтобы получить больше информации о том, чего ожидать при первом посещении нашего офиса.

Узнав больше о вашей истории болезни, мы можем провести один или несколько из следующих тестов на бесплодие для пациентки:

Антимюллеровские испытания, AMH

Тест

AMH — это простой анализ крови, который может дать вашим врачам информацию об оставшемся запасе яйцеклеток.АМГ вырабатывается в очень незрелых фолликулах яйцеклеток, обнаруженных в яичниках женщины. Уровни АМГ в крови указывают на приблизительное количество фолликулов в яичниках женщины. Тестирование АМГ — это уникальная форма тестирования резерва яичников, поскольку его можно проводить в любое время менструального цикла. Это связано с тем, что уровень АМГ не колеблется в течение месяца.

Количество антральных фолликулов

Подсчет количества антральных фолликулов или тех маленьких нестимулированных яйцеклеток может дать представление о том, сколько яйцеклеток еще осталось у женщины.Этот тест проводится с помощью трансвагинального УЗИ на третий день менструального цикла женщины.

Анализы цервикальной слизи

Анализы слизи включают посткоитальный тест (ПКТ), чтобы увидеть, могут ли сперматозоиды проникать в цервикальную слизь и выживать в ней, а также бактериальный скрининг. Важно отметить, что подходящее время для ПКТ — непосредственно перед овуляцией, когда слизь наиболее «фертильна». ПКТ в другое время могут давать ложные результаты.

Биопсия эндометрия

Эта процедура включает соскоб небольшого количества ткани из эндометрия незадолго до наступления менструации — между 11 и 13 днями после выброса ЛГ.Это следует делать ТОЛЬКО после того, как анализ крови на ХГЧ покажет, что женщина не беременна. Этот тест используется, чтобы определить, есть ли у женщины дефект лютеиновой фазы, гормональный дисбаланс, который мешает женщине поддерживать беременность, потому что вырабатывается недостаточно прогестерона. Этот тест не проводится регулярно, потому что он не очень надежен, чтобы определить, действительно ли существует дефект лютеиновой фазы. В большинстве случаев лекарства, используемые для коррекции нарушений овуляции, корректируют дефекты лютеиновой фазы.

Фолликулостимулирующий гормон, ФСГ

По мере старения женщины и приближения менопаузы функция яичников снижается и в конечном итоге прекращается. Когда это происходит, уровни ФСГ и ЛГ повышаются. Это связано с тем, что по мере снижения функции яичников гипофизу приходится вырабатывать больше ФСГ, пытаясь стимулировать яичники к производству фолликулов. Уровни фолликулостимулирующего гормона обычно проверяют на 2, 3 или 4 день менструального цикла пациентки.

Генетическое тестирование родителей

Пары, которые считают, что они могут быть носителями генетического заболевания, могут выбрать генетический скрининг-тест перед беременностью.

Гормональные тесты

Анализы на гормоны часто проводятся для определения причины вашего бесплодия. Они помогают определить овуляцию, диагностировать синдром поликистозных яичников (СПКЯ), снижение резерва яичников, неадекватную выработку гормонов, аномалии щитовидной железы, диабет или резистентность к инсулину. Они могут включать ФСГ (фолликулостимулирующий гормон) и ЛГ (лютеинизирующий гормон), эстрадиол, пролактин, антимюллеров гормон и тиреотропный гормон. Все эти тесты предоставляют нам важную информацию о ваших уровнях гормонов и о том, как они могут влиять на вашу способность к зачатию.

Гистеросальпингограмма, HSG

Гистеросальпингограмма ГСГ используется для исследования матки и фаллопиевых труб женщины. По сути, это рентгеноконтрастная процедура, при которой рентгеноконтрастный краситель вводится через шейку матки в матку и фаллопиевы трубы. Этот «краситель» выглядит белым на рентгеновском снимке и позволяет рентгенологу и вашему врачу увидеть, есть ли какие-либо аномалии, такие как необычная форма матки, опухоли, рубцовая ткань или закупорка фаллопиевых труб. Если вы пытаетесь забеременеть в том же цикле, что и ГСГ, обязательно запланируйте тест ДО овуляции, чтобы не было опасности «вымывания» выпущенной яйцеклетки или развивающегося эмбриона.

Гистероскопия

При подозрении на аномалии матки после ГСГ врач может назначить гистероскопию. Эта процедура выполняется с помощью тонкого телескопа с оптоволоконным светом, называемого гистероскопом. Гистероскоп вводится через шейку матки в матку и позволяет врачу увидеть любые аномалии или новообразования матки. «Фотографии» сделаны для дальнейшего использования. Эту процедуру обычно проводят в первой половине женского цикла, чтобы наросты эндометрия не заслоняли обзор врачу.Однако, если врач планирует одновременно сделать биопсию эндометрия, ее делают ближе к концу цикла.

Лапароскопия

Одним из лучших диагностических инструментов для оценки состояния яичников женщины является лапароскопия. При этой процедуре через брюшную полость женщины вводят узкий оптоволоконный телескоп, чтобы осмотреть матку, фаллопиевы трубы и яичники, а также выявить эндометриоз или тазовые спайки.

Тестирование овариального резерва

С возрастом у женщины снижается фертильность.Это снижение обычно происходит медленно примерно до 35 лет, когда фертильность падает еще быстрее. Это падение фертильности наблюдается даже у женщин с совершенно нормальным регулярным менструальным циклом. Фактически, у некоторых женщин фертильность может быть невозможна за 5-10 лет до наступления менопаузы. Считается, что снижение фертильности, также называемое снижением овариального резерва, отражает как уменьшение количества яйцеклеток, так и снижение качества яйцеклеток. Существует несколько тестов на овариальный резерв, но одним из наиболее распространенных тестов является провокационная проба с кломифеном (CCT).Это включает в себя измерение уровня гормонов ФСГ и эстрадиола на третий день цикла. Затем, с 5-го по 9-й день, вы принимаете 100 мг кломифена (две таблетки) каждый день. Через день или два снова измеряют уровень ФСГ. Если значение ФСГ высокое, это указывает на то, что ваш потенциал фертильности снижается из-за возраста. Значения ФСГ выше 10 указывают на то, что у вас могут возникнуть трудности с зачатием или вынашиванием беременности. Значения выше 14-15 указывают на то, что ваши шансы на успех, вероятно, будут чрезвычайно низкими, если вы не используете донорство яйцеклеток и экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО).

УЗИ

Ультразвук используется во время тестирования для определения нескольких вещей. Наша команда будет искать любые структурные или анатомические проблемы с вашей маткой, которые могут быть причиной того, что вы не можете зачать или выносить беременность. Они также могут использовать ультразвук для подсчета антральных фолликулов, чтобы дать нам лучшее представление о количестве антральных фолликулов — маленьких нестимулированных яйцеклеток — в качестве оценки количества яйцеклеток, которые все еще находятся в ваших яичниках. Эти УЗИ обычно проводятся трансвагинально, чтобы получить лучшее представление о вашей матке и яичниках.Во время трансвагинального УЗИ во влагалище вводится тонкий зонд.

Репродуктивные гормоны — Best Tests Issue 18

Каковы основные репродуктивные гормоны?

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ)

Лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) являются важными гормонами гипофиза, необходимыми для репродуктивной функции. процессов как у мужчин, так и у женщин. ЛГ и ФСГ высвобождаются передней долей гипофиза в ответ на пульсирующее высвобождение гонадотропинов. стимуляция гормона (GnRH) гипоталамусом и отрицательная обратная связь эстрогена или тестостерона.

У женщин комбинированное действие ФСГ и ЛГ стимулирует рост фолликулов яичников и стероидогенез, при этом образование андрогенов, которые затем под действием фермента ароматазы превращаются в эстрогены. Всплеск в середине цикла в ЛГ также вызывает овуляцию. Уровни ФСГ обычно повышаются во время менопаузы, потому что яичники становятся менее чувствительными. к ФСГ, что заставляет гипофиз увеличивать выработку ФСГ. Однако колебания активности яичников, особенно в начале перименопаузы означает, что уровни ФСГ и эстрадиола не являются надежными предикторами менопаузы, поскольку они иногда на пременопаузальном уровне.

У мужчин ФСГ стимулирует клетки Сертоли, что приводит к сперматогенезу, а ЛГ вызывает интерстициальные клетки Лейдига. яичек для выработки тестостерона.

Базовый диапазон
Референтный диапазон ФСГ и ЛГ у взрослых женщин: 1
Референтный диапазон для ФСГ у взрослых мужчин составляет 2–12 МЕ/л, а для ЛГ — 2–9 МЕ/л. 1

Фаза ФСГ (МЕ/л) ЛГ (МЕ/л)
Ранний фолликулярный 3 — 10 2 — 8
Пик середины цикла 4 — 25 10 — 75
Постменопаузальный > 20 > 15
Беременность < 1 2 — 9

Эстрадиол

Эстрадиол является основным эстрогеном у женщин в период овуляции и доминирующим гормоном яичников во время фолликулярной беременности. (первая) фаза менструального цикла.Концентрация эстрадиола меняется в течение менструального цикла. Эстрадиол высвобождается параллельно с ростом фолликула и является самым высоким, когда фолликул созревает (перед овуляцией). Эстрадиол производство постепенно снижается, если ооцит, выпущенный фолликулом, не оплодотворен. Лабораторное тестирование обычно измеряет E2 формирует эстрадиол, большая часть которого связана с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Уровень эстрадиола значительно снижается во время менопаузы.

У мужчин эстроген является важной частью репродуктивной системы и необходим для созревания сперматозоидов. Начальный гипогонадизм (нарушение реакции на гонадотропины, включая ЛГ и ФСГ) может привести к увеличению секреции яичками эстрадиол и повышенная конверсия тестостерона в эстрадиол. Ожирение также может повышать уровень эстрогена у мужчин. 3 Ан Увеличение отношения эстрогенов к андрогенам у мужчин связано с гинекомастией (развитие молочных желез). ткань).

Базовый диапазон
Референтный диапазон эстрадиола для взрослых женщин: 1

Фаза Эстрадиол (пмоль/л)
Ранний фолликулярный < 300
Овуляторный всплеск < 500 - 3000
Лютеиновая волна 100 — 1400
Постменопаузальный < 200

Н.B. Уровни эстрадиола обычно не определяются у женщин, использующих эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы, поскольку это подавляет продукции эстрадиола яичниками. Уровни эстрадиола у женщин, принимающих некоторые формы ЗГТ (например, эстроген валерат) будет высоким.

Референтный диапазон эстрадиола для взрослых мужчин зависит от анализа, поэтому рекомендуется проконсультироваться в местной лаборатории. Пример референтного диапазона эстрадиола для взрослых мужчин составляет 0–200 пмоль/л. 1

Прогестерон

Прогестерон является доминирующим гормоном яичников, секретируемым во время лютеиновой (второй) фазы менструального цикла. Его Основная функция заключается в подготовке матки к имплантации эмбриона, если во время этого происходит оплодотворение. цикл. При наступлении беременности высвобождается хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), который поддерживает желтое тело, которое в очередь позволяет уровням прогестерона оставаться повышенными.Приблизительно на двенадцатой неделе беременности плацента начинает вырабатывать прогестерона вместо желтого тела. Уровень прогестерона снижается после родов и во время грудного вскармливания. прогестерон уровни низки у женщин после менопаузы. У мужчин почти весь прогестерон превращается в тестостерон в яичках.

Нет показаний, кроме исследования фертильности у женщин (в некоторых случаях), для которого требуется прогестерон измерение в условиях общей практики.

Базовый диапазон
Обнаружение овуляции – измеряется на 20-23 день нормального 28-дневного цикла:
Референтный диапазон прогестерона у взрослых мужчин составляет 1

.
0 – 6 нмоль/л овуляция маловероятна
7 – 25 нмоль/л возможна овуляция
> 25 нмоль/л овуляция вероятна

Пролактин

У женщин пролактин стимулирует молочные железы к выработке молока после стимуляции эстрогеном.Во время беременности пролактин концентрации начинают увеличиваться примерно на шести неделях беременности, достигая пика на поздних сроках беременности.

У мужчин и небеременных женщин секреция пролактина гипофизом ингибируется гипоталамическим выброс дофамина. Опухоли или новообразования, вызывающие сдавление ножки гипофиза или препараты, блокирующие дофамин. рецепторы, т.е. психотропы, опиаты и агонисты дофамина могут вызывать гиперпролактинемию за счет снижения доставки дофамина к гипофизу.Гипотиреоз также может быть связан с гиперпролактинемией, если уровень тиреотропин-рилизинг-гормона (TRH) повышены, что стимулирует выработку пролактина.

Гиперпролактинемия является наиболее частым эндокринным нарушением гипоталамо-гипофизарной оси и вызывает бесплодие. у обоих полов. Пролактинсекретирующие опухоли (пролактиномы) являются наиболее распространенным типом опухолей гипофиза. Обычно это небольшие опухоли (микропролактиномы) и характеризуются ановуляцией или другими нарушениями менструального цикла, галактореей (выделение молока из груди) и сексуальная дисфункция.В редких случаях опухоли могут быть большими (макропролактиномы) и присутствовать с такими симптомами, как головные боли и битемпоральная гемианопсия (отсутствие зрения во внешних половинах поля зрения).

Примечание. Галакторея может возникать у мужчин, но это гораздо менее распространенный симптом высокого уровня пролактина у мужчин.

Базовый диапазон
Уровни пролактина колеблются в течение суток, а самые низкие уровни в сыворотке достигаются приблизительно через три часа после приема препарата. пробуждение.Образцы лучше всего собирать во второй половине дня. 1 Стресс или болезнь также могут повышать уровень пролактина, поэтому в идеале пациенты должны быть здоровы и не принимать лекарства, которые могут влиять на уровень пролактина, такие как психотропы, опиаты или агонисты дофамина.

Референсные диапазоны зависят от анализа, поэтому рекомендуется проконсультироваться в местной лаборатории, чтобы узнать референсный диапазон. Примером референтного диапазона для пролактина является 50–650 мЕд/л для взрослых женщин и 50–450 мЕд/л для взрослых мужчин. 1

Примерно у 10% пациентов повышенный уровень общего пролактина может быть связан с связыванием пролактина с другим белком сыворотки (макропролактином). 1 В этим больным, если небольшой биологически активный пролактин находится в пределах нормы, повышенный пролактин может вообще считать лабораторным артефактом. Лаборатории обычно проверяют эту возможность у новых пациентов с необъяснимая гиперпролактинемия.

Повышение уровня пролактина обычно связано со снижением уровня эстрогена или тестостерона.

Тестостерон

Тестостерон является основным андрогеном, ответственным за развитие и поддержание мужских половых признаков. Он также стимулирует анаболические процессы в неполовых тканях. У мужчин ЛГ стимулирует клетки Лейдига в семенниках. вырабатывают тестостерон. Небольшое количество тестостерона у мужчин вырабатывается надпочечниками.

У женщин большая часть тестостерона вырабатывается путем периферического превращения стероидов-предшественников андрогенов в тестостерон. а остальная часть вырабатывается в яичниках и надпочечниках.Циркулирующие уровни тестостерона колеблются в зависимости от менструальный цикл, а также увеличение во время беременности. Уровни тестостерона в сыворотке остаются относительно стабильными во время и после менопауза. 4 Синдром поликистозных яичников является наиболее частой причиной гиперандрогении (повышенное уровни) у женщин. Более редкие причины включают синдром Кушинга, врожденную гиперплазию надпочечников и андроген-секретирующие опухоли.

Базовый диапазон
Референтный диапазон общего тестостерона у взрослых мужчин различается в разных лабораториях.Примерный диапазон составляет 8 – 35 нмоль/л. Если один раз уровень тестостерона рано утром явно находится в пределах референтного диапазона (например, >15 нмоль/л) то дальнейшее тестирование не требуется. Если получен низкий или пограничный результат, необходимо провести подтверждающий ранний утренний тест (когда пациент здоров) следует провести.

Референсные диапазоны тестостерона

для женщин также зависят от анализа. Пример референтного диапазона взрослой женщины для общий тестостерон 0.5 – 2,5 нмоль/л. 1 Современные анализы тестостерона второго поколения обычно имеют колеблется у женщин из-за меньшего влияния других стероидов, таких как DHEAS

Свободный тестостерон можно рассчитать по общему тестостерону и глобулину, связывающему половые гормоны (ГСПГ). Тем не менее, ГСПГ тестирование требуется только в редких случаях, например, при нарушениях связывания половых гормонов (например, гипертиреоз, противосудорожные использование, тяжелое ожирение) может привести к тому, что уровень общего тестостерона будет вводить в заблуждение.Обсуждение с эндокринологом или химическим Перед запросом ГСПГ рекомендуется пройти патологоанатом.

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)

ХГЧ

структурно и функционально идентичен ЛГ, за исключением его бета-цепи, поэтому его часто называют как бета-ХГЧ (или β-ХГЧ).

ХГЧ высвобождается клетками трофобласта во время беременности. Эти клетки образуют внешний слой развивающейся бластоцисты. после зачатия и имплантации эмбриона.ХГЧ стимулирует выработку прогестерона желтым телом и увеличивает кровоснабжения между трофобластом и стенкой матки. Его можно обнаружить примерно через три дня после имплантации. эмбриона, что происходит примерно через шесть-двенадцать дней после овуляции и оплодотворения. При нормальной беременности Уровни ХГЧ обычно удваиваются примерно каждые два дня, затем выходят на плато и начинают снижаться через восемь-десять недель, но останется повышенным на протяжении всей беременности. 5 Женщины, беременные двойней, обычно имеют более высокий уровень ХГЧ, чем с одиночными эмбрионами, но уровни ХГЧ нельзя надежно использовать для прогнозирования этого. 6

Измерение ХГЧ в моче или сыворотке может быть использовано для подтверждения ранней беременности (в большинстве случаев достаточно ХГЧ в моче). Сыворотка ХГЧ также может быть полезен в качестве начального исследования у женщин, у которых есть симптомы, которые могут указывать на внематочную беременность, выкидыш. или трофобластическая болезнь. Трансвагинальное УЗИ можно использовать примерно после пяти недель беременности или при уровне ХГЧ > 1000. – 2000 МЕ/л, для выявления признаков беременности. 7

О нежизнеспособной беременности может свидетельствовать снижение или плато уровня ХГЧ на ранних сроках беременности (помните, что ХГЧ снижается при нормальной беременности примерно после девяти-десяти недель беременности). Однако сам по себе ХГЧ не является надежным показателем. является предиктором внематочной беременности, так как нет определенной картины уменьшения или увеличения.8 После выкидыша это может потребуется три или четыре недели, чтобы уровень ХГЧ вернулся к уровню не беременных (7 При неполном выкидыше, Уровень ХГЧ может оставаться повышенным, и может потребоваться хирургическое вмешательство.

У мужчин ХГЧ продуцируется некоторыми опухолями яичек, и поэтому он используется в качестве сывороточного онкомаркера для некоторых форм рака яичка.

Базовый диапазон
Существует широкий диапазон вариабельности уровня ХГЧ на ранних сроках беременности. Скорость увеличения, т.е. удвоение время, дает больше полезной информации, чем фактические уровни. Большинство анализов мочи становятся положительными при уровне ХГЧ > 20–25. МЕ/л. ХГЧ сыворотки 1

Чрезмерно высокий уровень ХГЧ, e.грамм. > 100 000 МЕ/л может свидетельствовать о гестационном трофобластическом заболевании, например. моляр беременность.

Когда следует исследовать репродуктивные гормоны?

Существует множество показаний для измерения уровня половых гормонов, однако в условиях общей практики наиболее распространенными причинами являются исследование первичной или вторичной аменореи или олигоменореи у женщин, исследование гипогонадизм у мужчин, подтверждение беременности и некоторые аспекты исследования фертильности.Измерение уровня гормонов у женщин при типичных симптомах менопаузы обычно не требуется. В таблице 1 приведены рекомендуемые гормоны. тесты для некоторых из наиболее распространенных клинических сценариев, связанных с эндокринной системой, наблюдаемых в общей практике.

Врачи общей практики не должны исследовать и диагностировать каждую эндокринную дисфункцию. Роль генерала Практикующий врач часто выявляет пациентов, которым требуется направление для дальнейшего обследования и диагностики во вторичном забота.

Таблица 1: Рекомендуемые гормональные тесты в условиях общей практики

Ключ: = рекомендуется      = может потребоваться — = обычно не требуется


Исследование первичной аменореи (задержка полового созревания)

Возможный сценарий: матери приводят своих дочерей на консультацию, так как они обеспокоены тем, что их «менструация» еще не начались, а у других девочек из их группы уже менструация.

В большинстве случаев достаточно успокоения и бдительного ожидания. Однако, если нет признаков развития молочной железы (первый очевидный признак полового созревания у девочек) к 12–14 годам или менструация не началась к 16 годам у женщин с нормальным пубертатным развитием необходимо начать обследование. 9

Распространенной причиной первичной аменореи является потеря веса, соблюдение диеты или чрезмерная физическая нагрузка (известная как гипоталамическая аменорея).Более редкие причины включают заболевания гипофиза или щитовидной железы, анатомические аномалии (например, мюллерову агенезию) и врожденные аномалии. (например, синдром Тернера, синдром Каллмана).

Лабораторные исследования могут быть рассмотрены, если опасения сохраняются, несмотря на период бдительного ожидания. Соответствующие тесты включают: ФСГ, ЛГ, эстрадиол, пролактин, тестостерон, ТТГ и FT4. Может быть трудно интерпретировать значение аномальных результатов, поэтому проконсультируйтесь или направьте к эндокринологу или гинекологу для дальнейшего обследования и рекомендуется диагностика.

Уровни эстрадиола могут указывать на то, нет ли абсолютно никаких признаков активности яичников эстрогена, или же уровни начали повышаться по сравнению с допубертатным уровнем, что указывает на возможное начало активности гонад. Низкий уровень эстрадиола в ассоциации с низким уровнем ЛГ свидетельствует о гипоталамической аменорее.

Низкие уровни ФСГ и ЛГ (> 20 МЕ/л) и ЛГ (> 40 МЕ/л) предполагают гипергонадотропный гипогонадизм, что может свидетельствовать о синдроме Тернера. 10

Повышенный уровень пролактина и/или аномалии ТТГ и FT4 могут указывать на гипофизарную причину.

Хотя синдром поликистозных яичников чаще ассоциируется со вторичной аменореей, иногда он может быть причиной первичная аменорея. На это может указывать повышенный уровень тестостерона.

Нормальный уровень гормонов у женщины с первичной аменореей, но в остальном нормальное развитие, может свидетельствовать об анатомическом аномалии, такие как неперфорированная девственная плева или мюллерова агенезия (врожденный порок развития, который приводит к отсутствию матки и фаллопиевы трубы).При подозрении на это требуется дополнительное расследование.

Преждевременное половое созревание

Преждевременное (раннее) половое созревание обычно определяется как появление вторичных половых признаков у девочек в возрасте до восьми лет или у мальчиков в возрасте до девяти лет. Это гораздо более редкое проявление, чем задержка полового созревания и исследования. Преждевременное половое созревание у детей имеет сложный характер. Любой ребенок с ранними признаками вторичных половых признаков должен быть обратиться к детскому эндокринологу или педиатру.Важно своевременное лечение, так как это приводит к преждевременному половому созреванию. в ускоренном развитии скелета и нарушении конечного роста взрослого человека.

Исследование вторичной аменореи и олигоменореи

Вторичная аменорея (прекращение менструаций у женщины, у которой ранее были менструации) или олигоменорея (менструация постоянно > 35 дней) чаще всего вызывается гипоталамической аменореей, синдромом поликистозных яичников или преждевременной яичниковой недостаточностью. несостоятельность (после первого исключения беременности).

Первоначальные исследования включают ФСГ, ЛГ и эстрадиол. Другие тесты будут зависеть от предполагаемой причины. Добавить пролактин и ТТГ при подозрении на гиперпролактинемию – это может быть связано с галактореей или симптомами заболевания щитовидной железы.

Уровень ФСГ в сыворотке > 20 МЕ/л и низкий уровень эстрадиола у женщины в возрасте

Низкий уровень ЛГ и эстрадиола свидетельствует о гипоталамической причине аменореи (например, потеря веса, чрезмерная физическая нагрузка или стресс).

Гиперпролактинемия

Стресс, прием лекарств и гипотиреоз следует рассматривать как причины гиперпролактинемии.Макропролактин, неактивный форма пролактина, может быть доброкачественной причиной повышенного уровня пролактина — это можно обнаружить с помощью лабораторного анализа. Один раз исключены другие возможные причины повышения пролактина, визуализация гипофиза (МРТ или КТ) при пролактиноме могут быть рассмотрены в вторичной помощи.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ)

СПКЯ можно диагностировать на основании двух из трех следующих критериев: клинических признаков или биохимических признаков гиперандрогении, олигоменорея и/или ановуляция и поликистоз яичников на УЗИ. 11 В большинстве районов финансируется государством УЗИ для исследования СПКЯ не является приоритетным.

Тестирование тестостерона не обязательно требуется для диагностики СПКЯ, и его уровни не повышаются у всех женщин с СПКЯ, особенно с минимальными клиническими проявлениями. Тестирование тестостерона, наряду с ФСГ и ЛГ, может быть рассмотрено у пациентов с умеренным гирсуитизмом, так как значительно повышенные уровни могут свидетельствовать о необходимости рассмотрения других причин.Если уровень общего тестостерона > 5 нмоль/л, необходимо дальнейшее обследование, чтобы исключить другие причины, такие как позднее начало врожденная гиперплазия надпочечников, синдром Кушинга, опухоль надпочечников или яичников. 1 При подозрении на заболевание гипофиза добавить пролактин, ТТГ и FT4, чтобы исключить возможность вторичного гипотиреоза.

Уровни свободного тестостерона (рассчитанные из общего тестостерона + ГСПГ) также иногда измеряют у женщин с СПКЯ, но в условиях общей практики в этом обычно нет необходимости.Рекомендуется консультация химико-патолога или эндокринолога перед запросом ГСПГ.

Уровни

ЛГ обычно повышены, в то время как уровни ФСГ в норме или снижены у женщин с СПКЯ.

Для получения дополнительной информации см.: «Понимание синдром поликистозных яичников», BPJ 12 (апрель 2008 г.).

Исследование менопаузы

Гормональное тестирование обычно не требуется для диагностики менопаузы или мониторинга лечения.

Женщинам старше 45 лет с типичными симптомами менопаузы рутинное определение гормонов не рекомендуется, так как имеют тенденцию значительно колебаться в течение этого периода, и вероятность менопаузы выше в этой возрастной группе.Возраст и одного года аменореи обычно достаточно для постановки диагноза.

Тестирование ФСГ может быть полезным в определенных обстоятельствах, например, для определения причины олигоменореи и фертильности. потенциала у более молодой женщины (в возрасте 12 лет ФСГ должен обычно повторяют хотя бы один раз (например, через шесть недель) для подтверждения результата. 2 Примечание. ФСГ не дает надежного прогноза менопауза у женщин, применяющих комбинированные оральные контрацептивы. 2

Нет никакой пользы в измерении уровня эстрадиола для оценки доз заместительной гормональной терапии. 12 Эстрадиол измерение также бесполезно при оценке риска постменопаузальных переломов.

Для получения дополнительной информации см.: «Гормональные заместительная терапия: последние данные и рекомендации по лечению», BPJ 12 (апрель 2008 г.).

Исследование гипогонадизма у мужчин

Задержка полового созревания

Первым признаком полового созревания у мальчиков является увеличение размера яичек, которое обычно происходит в возрасте около 12 лет. Наиболее распространенной причиной задержки полового созревания у мужчин является конституциональная задержка роста и полового созревания.Это чаще встречается в мальчики с семейной историей задержки полового созревания. Догоняющий рост, начало полового созревания и пубертатный всплеск роста происходят позже чем в среднем, но в конечном итоге приводят к нормальному взрослому росту, половому развитию и плодовитости.

Если клинические признаки полового созревания отсутствуют примерно к 16 годам, клинический осмотр и обследование могут рассматриваться. Первоначальные лабораторные исследования включают ФСГ, ЛГ, тестостерон, пролактин, ТТГ и FT4.Рекомендуется что результаты обсуждаются с эндокринологом, и пациент направляется на дальнейшее обследование и диагностику если необходимо.

Повышение уровня ФСГ и ЛГ свидетельствует о первичном гипогонадизме. Низкий или нормальный уровень ФСГ и ЛГ свидетельствует о вторичном гипогонадизме, который в редких случаях может быть следствием дисфункции гипоталамуса, гипопитуитаризма, гипотиреоза или гиперпролактинемии. конституционный задержка полового созревания связана с низким уровнем ФСГ и ЛГ.

Для получения дополнительной информации см.: «Выбранные темы мужского здоровья», «Лучшие тесты» (сентябрь 2010 г.).

Гинекомастия

Гинекомастия — это доброкачественное увеличение ткани молочной железы у мужчин, которое указывает на дисбаланс между свободными эстрогенами и андрогены. Важно различать истинную гинекомастию, которая ощущается как концентрический, резиноподобный или твердый холмик. ткани вокруг соска из-за скопления жировой ткани.

Гинекомастия довольно часто встречается в середине или конце полового созревания, когда относительно более высокие уровни эстрогена вырабатываются яички и периферические ткани, прежде чем уровень тестостерона достигнет взрослого уровня.Почти во всех случаях это решается в течение один-два года. Заболеваемость гинекомастией снова возрастает у пожилых мужчин, что, возможно, связано со снижением уровня свободного тестостерона. уровни.

У взрослых мужчин с гинекомастией после устранения таких причин, как прием лекарств (например, антиандрогенов, трициклических антидепрессанты, метронидазол, спиронолактон, блокаторы кальциевых каналов, циметидин) или сопутствующие заболевания (например, цирроз печени), рассмотрите возможность тестирования уровня тестостерона (с последующим определением уровня ЛГ, если он низкий), эстрадиола и ХГЧ.ХГЧ измеряют, потому что в редких случаях Продукция ХГЧ опухолью яичка (или другой эктопической опухолью, секретирующей ХГЧ) может привести к избыточному уровню эстрогена, проявляется увеличением ткани молочной железы.

Для получения дополнительной информации см.: «Выбранные темы мужского здоровья», «Лучшие тесты» (сентябрь 2010 г.).

Поздний гипогонадизм

У взрослого мужчины с клинически значимыми признаками и симптомами гипогонадизма (например, снижение либидо, отсутствие эрекция), рассмотрите возможность тестирования уровня тестостерона.Образец следует собирать ранним утром, т.е. 8 утра, как дневные и вечерние уровни могут быть значительно ниже.

Если один раз уровень тестостерона рано утром явно находится в пределах референтного диапазона (например, > 15 нмоль/л), то дальнейшие действия не проводятся. требуется тестирование. Если обнаружен низкий или пограничный уровень тестостерона, следует провести подтверждающий утренний тест. проводится (когда пациент здоров) и одновременно проводится измерение ЛГ, чтобы отличить возможный первичный от вторичного гипогонадизм.Если уровни ЛГ низкие, для исследования гиперпролактинемии может быть добавлен пролактин. добавляется при исследовании фертильности.

Высокий уровень ЛГ в сыворотке (и ФСГ, если он измерен) и низкий или пограничный уровень тестостерона согласуются с первичным гипогонадизмом. Низкий или неадекватно нормальные уровни ЛГ в сочетании с низким уровнем тестостерона согласуются со вторичным гипогонадизмом.

ГСПГ для измерения свободного тестостерона требуется лишь в редких случаях, например, при нарушениях связывания половых гормонов. (т.е.грамм. гипертиреоз, применение противосудорожных средств, тяжелое ожирение) могут привести к тому, что уровень общего тестостерона будет вводить в заблуждение. Обсуждение в таких случаях может помочь консультация эндокринолога или патологоанатома

Для получения дополнительной информации см.: «Возрастные снижение уровня тестостерона у мужчин», «Лучшие тесты» (июнь 2012 г.).

Исследование субфертильности

Вероятность того, что здоровая пара репродуктивного возраста забеременеет в каждом репродуктивном цикле, составляет 20–25%. 14 Это повышается до 60% в течение шести месяцев, 84% в первый год и 92% в течение второго года. 14

Если у пары возникают проблемы с фертильностью, сначала подбодрите и посоветуйте фертильную фазу менструального цикла. цикл и оптимальная частота половых актов, т.е. каждые два-три дня. Графики температуры бесполезны и должны не рекомендуется. 15 Факторы образа жизни, влияющие на фертильность, такие как ИМТ 30 и курение, следует быть адресовано.

Исследования могут быть рассмотрены, если беременность не наступает через 12 месяцев у женщины в возрасте 35 лет. 15 Необходимо оценить и обследовать обоих партнеров. Первоначальные расследования в первичную медико-санитарную помощь включают установление того, овулирует ли женщина и имеет ли мужчина нормальный анализ спермы. 15

Можно предположить, что у женщины с регулярным менструальным циклом происходит овуляция. Однако, если есть сомнения (т.е.беременность не наступила в ожидаемые сроки), прогестерон можно измерить за семь дней до ожидаемой дата менструации, т.е. на 21-й день обычного 28-дневного цикла, чтобы проверить, произошла ли овуляция – овуляция вероятна если прогестерон > 25 нмоль/л. У женщин с удлиненным циклом прогестерон можно определить на 21-й день цикла, затем повторять каждые семь дней, пока не наступит менструация (или всего за семь дней до ожидаемой менструации, если циклы пролонгированы). но регулярно).

ФСГ, ЛГ и эстрадиол следует проверять в начале менструального цикла (со второго по шестой день, где первый день – это первый день). менструации). 15 Повышенный уровень ФСГ свидетельствует о сниженном овариальном резерве и возможности надвигающейся преждевременной беременности. недостаточность яичников. 15

Женщины с отсутствующими или нерегулярными циклами должны быть обследованы на предмет вторичной аменореи.

Если у партнера-мужчины первоначальный анализ спермы не соответствует норме, повторите анализ через шесть недель для подтверждения.Дальнейшее расследование основных причин аномального анализа спермы, как правило, проводится во вторичной медицинской помощи. Однако тестостерон, ФСГ и ЛГ можно исследовать, если есть подозрение на гипогонадизм.

Критерии финансируемой государством специализированной оценки недостаточной фертильности у женщин:

  • ИМТ 18 – 32
  • Некурящий или бывший курильщик в течение > трех месяцев
  • Возраст
  • Меньше двух детей от текущих отношений
  • Минимум два года бесплодия,

или

один год в возрасте 35 лет или шести месяцев, с ановуляцией, азооспермией, олигоспермией, двусторонней салингэктомией, непроходимостью маточных труб, Оофрэктомия или преждевременная недостаточность яичников

Резистентность к андрогенам

Измерение эстрадиола рекомендуется мужчинам с обнаружением высоких уровней тестостерона и ЛГ в сыворотке, наряду с признаки недостаточной маскулинизации (т.грамм. редкие волосы на лобке, лице или теле, недоразвитие мошонки, полового члена и яичек) как это свидетельствует о резистентности к андрогенам. 13

Раннее направление к репродуктологу или соответствующему специалисту должно быть предложено, если: 16

  • Женский партнер старше 35 лет
  • У женщины-партнера аменорея/олигоменорея
  • У партнерши в анамнезе были операции на органах брюшной полости или таза
  • Женщина-партнер имеет отклонения от нормы при гинекологическом осмотре
  • Партнер женского или мужского пола имеет в анамнезе инфекции, передающиеся половым путем (включая воспалительные заболевания органов малого таза)
  • У партнера-мужчины аномальный анализ спермы
  • У партнера-мужчины неопущение яичек или другая генитальная патология
  • У партнера-мужчины в анамнезе урогенитальная хирургия
  • У партнера-мужчины варикоцеле
  • Супруги очень обеспокоены и успокоятся на консультации

В отдельных клиниках по лечению бесплодия могут быть особые критерии направления, обратитесь в местную клинику за консультацией.

Исследование ранней беременности

Случайный анализ мочи на ХГЧ может использоваться в первичной медико-санитарной помощи для диагностики ранней беременности. Положительный анализ мочи возможен первый день задержки менструации, однако отсрочка теста снижает вероятность ложноотрицательного результата. Ложноотрицательный Результат может возникнуть, если анализ мочи проводится слишком рано после имплантации эмбриона, особенно если образец мочи является разбавленным. Если подозрение на беременность сохраняется, несмотря на отрицательный результат теста, тест следует повторить через неделю.В зависимости в зависимости от типа используемого тестового набора уровень ХГЧ > 20–25 МЕ/л покажет положительный результат. Большинство марок домашних тестов на беременность имеют аналогичный порог обнаружения и считаются надежными при использовании в соответствии с инструкциями производителя. 17 А положительный или отрицательный результат домашнего теста на беременность, как правило, должен быть подтвержден клиницистом, чтобы гарантировать правильность соблюдалась методика выборки.

Женщинам репродуктивного возраста с болями внизу живота следует предложить анализ мочи на ХГЧ, чтобы исключить возможность беременности.

Тест на ХГЧ в сыворотке крови может выявить более низкий уровень ХГЧ, чем анализ мочи для подтверждения беременности, однако в этом нет необходимости. запросите это, если есть положительный тест мочи на ХГЧ. Не рекомендуется использовать серийные тесты на ХГЧ в общем случае. попрактикуйтесь в настройке, чтобы убедиться, что беременность протекает нормально, так как это может вызвать ненужное беспокойство у пациентки. Если есть какие-либо клинические опасения по поводу жизнеспособности беременности, пациентку следует направить на раннюю беременность. поликлинике или гинекологическом отделении для дообследования и УЗИ.Общие причины болей внизу живота или во влагалище кровотечения, такие как инфекция мочевыводящих путей или запор, должны быть в первую очередь исключены.

Тест

MCAT: практический курс и руководство по обучению — онлайн-видеоуроки

Об этом курсе

Быстро подготовьтесь к MCAT с помощью коротких видеоуроков и викторин, представленных в этом курсе. Вы найдете уроки по всем темам, заданным на экзамене, включая биологию, химические и физические основы жизни, психологию, критический анализ, социальное поведение и многое другое.Обзор методов проведения научных экспериментов, различных психологических расстройств, сенсорных процессов и геометрической оптики. Обновите свое понимание основных систем организма и попрактикуйтесь в стехиометрических расчетах и ​​анализе научных данных. Эти концепции разбиты на простые для понимания уроки, которые помогут вам эффективно обновить свои знания по темам, по которым вам будут задавать вопросы во время сдачи экзамена. Это руководство может помочь вам просмотреть:

  • Органическая химия
  • Эволюция
  • Клеточные структуры и функции
  • Сила и движение
  • Жидкости и газы
  • Органы чувств и сознание человека
  • Внутриутробное развитие и развитие в подростковом возрасте
  • Социальный контроль, группы и поведение
  • Политические системы, социальное взаимодействие и социальный статус
  • Научные теории и исследования

Последний раз этот курс обновлялся в 2020 г.

Об экзамене

MCAT (вступительный экзамен в медицинский колледж) — это компьютерный экзамен, состоящий из четырех разделов с несколькими вариантами ответов.Экзамен используется колледжами и университетами, чтобы определить, обладаете ли вы научными знаниями, навыками решения проблем и навыками критического мышления, необходимыми для успешного окончания медицинской школы или нескольких программ других медицинских профессий, таких как ветеринария или ортопедия. Вам понадобится около семи часов, чтобы пройти этот экзамен, который включает около 230 вопросов. MCAT предлагается с апреля по сентябрь примерно в 15 различных дат. Его можно сдать в центрах тестирования в США и по всему миру.

Подготовка и регистрация на MCAT

Прежде чем зарегистрироваться на MCAT, воспользуйтесь этим учебным пособием, чтобы освежить свои знания по темам, которые будут заданы на экзамене. Эти быстрые уроки идеально подходят для повторного изучения предметов, которые вы изучали в колледже, таких как генетика и развитие речи, или для освежения ваших навыков в лабораторных методах молекулярной биологии. Изучите основы кислот и оснований и периодическую таблицу, прежде чем переходить к более сложным темам, таким как молекулярные связи и фазовые равновесия.Используйте тесты, которые следуют за каждым уроком, чтобы убедиться, что вы понимаете такие темы, как оценка личности, теории отклонений и дискриминация. Эти викторины также помогут вам ознакомиться с форматом вопросов, которые вы увидите на экзамене.

Прежде чем вы сможете зарегистрироваться на MCAT, вам необходимо создать учетную запись на веб-сайте Ассоциации американских медицинских колледжей (AAMC). В обмен на вашу предысторию и контактную информацию вам будет предоставлен идентификационный номер, имя пользователя и пароль, которые вы можете использовать для входа в систему и регистрации на экзамен.В процессе регистрации вы выбираете центр тестирования и дату тестирования. AAMC рекомендует сдавать MCAT в том же году, когда вы собираетесь поступать в медицинскую школу. Обычный крайний срок регистрации — за 14 дней до экзамена; хотя поздняя регистрация доступна за семь дней до экзамена за дополнительную плату. Для студентов, которые в противном случае не могли бы позволить себе расходы на обычную регистрацию, утвержденным кандидатам доступны программы помощи с оплатой.

Оценка MCAT и отчеты о результатах

балла начисляются за правильные ответы на вопросы с несколькими вариантами ответов.Вы не будете оштрафованы за неправильные вопросы или вопросы без ответа, поэтому в ваших же интересах угадать, если вы не знаете ответа. Каждый из четырех разделов экзамена оценивается по шкале от 118 до 132, и ваш общий балл представляет собой сумму всех четырех разделов.

Баллы доступны примерно через месяц после сдачи экзамена. Многие американские медицинские школы подают заявки через Службу подачи заявок в Американские медицинские колледжи (AMCAS) AAMC. Если школы, в которые вы подаете заявку на участие в AMCAS, — а это очень большая вероятность, поскольку большинство школ используют эту систему, — они автоматически получат ваш отчет о результатах.

Химические и физические основы биологических систем

Количество вопросов: 59

Время выполнения: 95 минут

Темы экзамена: структура атома и возникающие в результате электронные состояния, а также то, как эти свойства используются для группировки элементов в периодической таблице. Типы ковалентной и ионной связи, стехиометрия, электрохимия, термохимия и термодинамика. Законы Ньютона, кинетическая и потенциальная энергия, волновые характеристики, свойства жидкостей и твердых тел, геометрическая оптика.

Что вы будете изучать: наши уроки охватывают все эти темы и многое другое. Главы могут помочь вам ознакомиться с различными областями, от электронной структуры и фазовых равновесий до химии растворов и электростатики.

Навыки критического анализа и рассуждения

Количество вопросов: 53

Время выполнения: 90 минут

Темы экзамена: Эта часть экзамена состоит из вопросов, взятых из отрывков, охватывающих гуманитарные, социальные, естественные науки и технологии.Каждый отрывок состоит примерно из 600 слов, и в следующих вопросах вам может быть предложено определить значение слова, используя контекстные подсказки, перефразировать ключевые отрывки и определить, делает ли автор обоснованные выводы из доказательств, представленных в статье. Вас также могут попросить оценить достоверность источника и применить аргумент автора к более общей теории.

Что вы будете изучать: В этом курсе предлагаются видеоролики в смежных областях, таких как социальные науки. Просмотр этих уроков и просмотр каждого видео на предмет значений слов и контекстных подсказок, а затем практика перефразирования ключевых тем или критический анализ предмета помогут вам подготовиться к ответам на эти вопросы.

Биологические и биохимические основы живых систем

Количество вопросов: 59

Время выполнения: 95 минут

Экзаменационные темы: транскрипция и трансляция ДНК, синтез белка и метаболизм на клеточном уровне. Характеристики вирусов и грибов и различия между прокариотическими и эукариотическими клетками, а также структура и функции каждой из них. Специализированные типы клеток, из которых состоят ткани и органы, обнаруженные в системах организма человека, а также типы генетики, митоза и мейоза, эволюции и видообразования.

Что вы будете изучать: Ответы на вопросы органической химии требуют понимания ковалентных связей и спектроскопии. Также рассматриваются типы реакций для спиртов, альдегидов, кетонов, карбоновых кислот и других соединений. Кроме того, вам нужно будет уметь описывать характеристики молекул, таких как углеводы и липиды. Эти видеоуроки помогут вам разобраться с широким спектром предметов, с которыми вам необходимо ознакомиться, чтобы хорошо сдать этот раздел экзамена.

Психологические, социальные и биологические основы поведения

Количество вопросов: 59

Время выполнения: 95 минут

Темы экзамена: Биологические и социальные или культурные факторы, влияющие на человеческое восприятие и реакцию.Эмоции, стресс и сенсорная информация. Человеческое поведение, социальные нормы, отношение и теории отношения. Изменения в поведении, восприятии себя, социальных взаимодействиях и факторах, которые играют роль в этих действиях. Социальные различия и теории, демографические характеристики, социальные институты, неравенство и бедность.

Что вы будете изучать: Наши уроки охватывают состояния человеческого сознания, эмоции и стресс, оценку личности, развитие речи, человеческое познание, сенсорные теории и адаптацию, системы здравоохранения, гендерные роли, кастовые и классовые системы и социальную стратификацию.Вы также найдете уроки о влиянии демографии на здоровье, миграцию и социальное взаимодействие.

MCAT является зарегистрированным товарным знаком Ассоциации американских медицинских колледжей, не связанной с Study.com.

5 причин прекратить сдавать онлайн-экзамены во время COVID-19

Как и у многих из вас, мой дом теперь является офисом , школой, и общежитием. Жизнь с четырьмя студентами колледжа дистанционного обучения (2 старшеклассника, младший и второкурсник — ни один из них не был зачислен в мое учебное заведение) дает мне близкое представление об опыте послесреднего обучения COVID-19.

Точнее, я вижу опыт обучения подмножества более привилегированных студентов. Студенты колледжа, живущие под моей крышей, пользуются быстрым интернетом, современными ноутбуками и полным холодильником. Их единственная работа — закончить семестр. И, несмотря на их многочисленные привилегии, я все еще иногда вижу, как эти студенты дистанционного обучения испытывают трудности.

Во всех высших учебных заведениях мы похлопали себя по спине за быстрый переход от обучения на дому к дистанционному обучению.Я не застрахован от небольшого самодовольства. Но настоящие люди, которых мы должны поддерживать, — это наши ученики. Именно им пришлось одновременно переехать и в дом (для студентов-интернатов), и в режим обучения.

Одна из самых больших трудностей, которые я наблюдаю у студентов дистанционно обучающихся колледжей у себя дома, связана с их онлайн-экзаменами, рассчитанными по времени.

Требование от наших удаленных учащихся проходить онлайн-тесты, рассчитанные по времени, похоже на рану, нанесенную самому себе.

Есть как минимум пять причин, по которым нельзя проводить дистанционный экзамен во время пандемии.

Онлайн-экзамены на время:

#1 — Создайте ненужный стресс:

Во время пандемии одним из главных приоритетов каждого колледжа и университета должно быть предотвращение ненужного стресса для наших студентов. Я бы сказал, что это верно даже во времена не глобальной пандемии, но мы отложим этот спор на потом.

Временные экзамены вызывают стресс. Не для каждого студента и каждого экзамена. Но достаточно студентов на достаточном количестве экзаменов.

Экзамены с ограничением по времени вызывают стресс, даже если все остальное в среде сдачи теста является нормальным и поддерживающим. Ничто в тестовой среде наших студентов сегодня не является нормальным и поддерживающим.

Переутомленный мозг не учится. Даже со всеми данными, полученными в результате изучения науки, мы в высших учебных заведениях не смогли избавиться от мифа о том, что небольшой стресс полезен для обучения. Нет.

Стресс и беспокойство могут повысить краткосрочную производительность (измеряемую по результатам тестов), но они ужасны для долгосрочного удержания.

№2 — уязвимы для проблем с пропускной способностью:

Какова ваша домашняя пропускная способность? С шестью ноутбуками, конкурирующими за пропускную способность в моем доме, не говоря уже о том, что каждый сосед также весь день находится в Интернете, моя пропускная способность иногда отстой. И мы высший уровень Comcast.

Как вы выживаете с удаленной работой и учебой, если вы пользуетесь DSL, сотовой связью или спутником?

Объедините сомнительную домашнюю пропускную способность с проблемами производительности, с которыми столкнулись Canvas, Blackboard, D2L и другие платформы управления обучением в результате значительного увеличения использования.Поставщики LMS, похоже, неплохо масштабируют свои услуги для удовлетворения спроса, но сообщения о медлительности платформы широко распространены.

В онлайн-экзаменах с ограничением по времени, особенно в экзаменах, на которых на странице отображается только один вопрос, пропускная способность и другие проблемы с производительностью смертельно опасны для тестируемого. Можете ли вы представить себе, как время вашего экзамена тикает, пока вы ждете, пока загрузятся вопросы?

# 3 — Плохо коррелируют с пониманием:

Экзамены с ограничением по времени оценивают способность учащегося быстро отвечать на вопросы.Временный экзамен оценивает скорость, а не понимание.

Нет корреляции между скоростью припоминания и пониманием. Студенты, которые могут быстро придумать ответы, не умнее тех, кому нужно подумать, прежде чем ответить.

Способность быстро сдать экзамен не является показателем подготовки, усердия или мастерства.

#4 — Не защищать от мошенничества:

Иногда вы слышите, что инструкторы назначают экзамены по времени для защиты от списывания.Идея состоит в том, что у студентов не будет времени искать ответы в других источниках.

Идея о том, что экзамены с ограничением по времени защищают от списывания, — еще один из тех мифов, от которых не могут избавиться высшие учебные заведения. Реальность такова, что если ученики захотят списать, они найдут способ это сделать.

В нашей нынешней универсальной реальности дистанционного обучения, я полагаю, мы могли бы внедрить систему онлайн-прокторинга, включающую веб-камеры, регистрацию нажатий клавиш и, возможно, дроны. Я сомневаюсь, что это сработает, и я уверен, что преимущества не будут стоить затраченных усилий.

Гораздо лучше иметь кодекс чести, в который верит все ваше сообщество. Ставьте этот кодекс чести в начале каждого экзамена. Расскажите о причинах кодекса чести в ваших синхронных онлайн-сеансах. Запишите видео о кодексе чести, которое ваши ученики смогут смотреть асинхронно. Требуйте от каждого ученика согласия с кодексом чести с помощью викторины.

Но перестаньте верить, что экзамен на время поможет предотвратить списывание. Это не будет.

№ 5 – Возлагать чрезмерное бремя на учащихся, которым требуются приспособления для обучения:

Я не сомневаюсь, что большинство школ полностью соблюдают меры, необходимые для обеспечения того, чтобы учащиеся с выявленными потребностями в поддержке обучения получали дополнительное время для сдачи экзаменов по расписанию.Если учащемуся было одобрено дополнительное время во время занятий по месту жительства, это одобрение должно быть перенесено на дистанционное обучение.

Однако даже при самых благоприятных обстоятельствах требование о том, чтобы наши учащиеся ориентировались в существующих системах, чтобы иметь дополнительное время для экзамена, предъявляет дополнительные требования к этим учащимся. Задача получения дополнительного времени для экзаменов должна быть более сложной в среде дистанционного обучения.

Мы также должны быть готовы признать, что существует разрыв между теми студентами, которым разрешено уделять экзамену дополнительное время, и теми студентами, которым дополнительное время было бы полезно.

Учащиеся (и их родители), умеющие ориентироваться в системе образования, преодолели все препятствия, чтобы получить дополнительное время на экзамен. Те, у кого меньше ресурсов, не могут быть ни в чьем списке студентов, имеющих право на жилье.

Так что больше никаких онлайн-экзаменов во время COVID-19.

Если вы установили ограничения по времени для сдачи экзаменов, рассмотрите возможность пересмотра этого решения.

Кто-нибудь хочет обосновать необходимость проведения онлайн-экзаменов по времени?

Алкоголь и фертильность: как употребление алкоголя влияет на ваши шансы на зачатие

Мониторинг овуляции, снижение потребления кофеина, прием фолиевой кислоты… Если вы в настоящее время активно пытаетесь зачать ребенка, эти рекомендации, скорее всего, покажутся вам знакомыми.Скорее всего, вам также порекомендуют бросить пить алкоголь. Но как связаны алкоголь и фертильность, и может ли употребление алкоголя снизить ваши шансы на зачатие? Короче говоря, да. Тем не менее, новое исследование показало, что в этом эффекте играют роль как время в вашем цикле , когда употребляется алкоголь, так и количество выпитого. И женщины не единственные, кто может быть затронут, качество мужской спермы также восприимчиво.

Что мы знаем об алкоголе и бесплодии?

В то время как вредное воздействие алкоголя на развивающийся эмбрион хорошо известно, меньше известно о влиянии алкоголя на вашу фертильность и шансы на зачатие.Некоторые исследования, посвященные влиянию употребления алкоголя женщинами и их вероятности зачатия, показали, что потребление алкоголя от низкого до умеренного связано со снижением фертильности. Тем не менее, эти исследования не исключали другие факторы, такие как возраст, курение и возраст, поэтому неясно, были ли эффекты вызваны только алкоголем.

В недавно опубликованном исследовании Университета Луисвилля, штат Кентукки, были проанализированы данные 413 участников, которые сообщали о своем ежедневном потреблении алкоголя в течение 19 месяцев с указанием как количества, так и типа напитка.Исследователи классифицировали алкогольный напиток как 335 мл пива (маленькая бутылка), 148 мл вина (средний стакан) или 44 мл спиртных напитков (чуть меньше двойной порции). Это было первое исследование в своем роде, в котором изучались различные фазы менструального цикла.

Алкоголь и ваш цикл

Менструальный цикл делится на четыре фазы:

  • Менструальная фаза: Также известная как «период». Эта фаза представляет собой период времени, когда слизистая оболочка матки (эндометрий) отторгается
  • Фолликулярная фаза: Совпадает с менструальной фазой, начиная с первого дня менструации и заканчивая овуляцией
  • Фаза овуляции: Яичник выпускает зрелую яйцеклетку в маточную трубу
  • Лютеиновая фаза: Происходит во второй половине менструального цикла и описывает время от овуляции до начала менструации.

Во время лютеиновой фазы уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) снижаются, в то время как уровень прогестерона увеличивается, а уровень эстрогена остается высоким. Эти гормоны вызывают утолщение слизистой оболочки матки, что подготавливает ее к имплантации возможной оплодотворенной яйцеклетки. (Подробнее о стадиях менструального цикла можно прочитать здесь)

Это исследование показало, что когда участники выпивали 3-6 порций алкоголя в неделю (умеренно) во время лютеиновой фазы, это приводило к снижению вероятности зачатия на 44% по сравнению с к непьющим.Принимая во внимание, что когда участники выпивали более 6 алкогольных напитков в неделю (один напиток в день) (рассматривается как пьянство), вероятность зачатия снижалась на 61%. Каждый дополнительный день запоя (более 4 порций алкоголя в день) приводил к дальнейшему снижению вероятности зачатия на 19%.

В отличие от этого, исследователи обнаружили, что только употребление алкоголя в больших количествах во время овуляторной и фолликулярной фаз связано со сниженной вероятностью зачатия по сравнению с непьющими.Кроме того, когда цикл рассматривался в целом, исследователи также обнаружили значительную связь между пьянством и снижением вероятности зачатия.

Алкоголь нарушает уровень гормонов

Хотя исследователи не исследовали , как прием алкоголя во время лютеиновой фазы может снизить вероятность зачатия, было высказано предположение, что алкоголь нарушает гормональный уровень, что может повлиять на вероятность зачатия во время этап имплантации.Исследования показали, что употребление алкоголя связано с повышением уровня эстрогена, ФСГ и ЛГ и снижением уровня прогестерона. Предполагается, что концентрация эстрогена влияет на то, как эмбрион прикрепляется к слизистой оболочке матки (эндометрию), поэтому аномально высокий уровень может снизить вероятность имплантации.

Однако для тех, кто в настоящее время рассматривает возможность отказа от алкоголя только во время лютеиновой фазы, ответ может быть не таким простым. Исследователи исследования исходили из предположения, что овуляция произошла за 14 дней до менструации.На самом деле лютеиновая фаза может длиться от 7 до 19 дней и может варьироваться в зависимости от цикла. Также важно отметить, что результаты этого исследования не означают, что чрезмерное употребление алкоголя во второй половине цикла также предотвратит беременность.

Это касается и мужчин!

Важно помнить, что алкоголь влияет не только на женскую фертильность, но и партнеры-мужчины должны брать на себя ответственность. Исследование 1221 мужчины в Дании показало, что качество спермы ухудшалось у мужчин, которые сообщали о выпивке более 5 единиц (около 3 небольших бутылок пива) алкоголя в неделю.Это снижение качества спермы стало еще более выраженным у мужчин, которые выпивали более 25 единиц алкоголя в неделю.

Алкоголь, как и у женщин, нарушает нормальный баланс гормонов у мужчин. Известно, что алкоголь снижает уровень тестостерона у мужчин, и это становится более выраженным при употреблении алкоголя в течение длительного периода времени. Так что, если у вас есть партнер-мужчина, пусть он присоединится к вам в вашем путешествии к жизни без алкоголя!

Что такое сообщения на вынос?

Здесь есть два важных сообщения, одно из которых состоит в том, что одна рюмка в день считается чрезмерным употреблением алкоголя, и для многих, кто любит побаловать себя привычным ежедневным бокалом вина, вы должны понимать, какой риск это может причинить вашему здоровью. шансы на беременность.Во-вторых, наш организм более восприимчив к вреду алкоголя в зависимости от того, в какой день нашего цикла мы находимся. 

Если вы планируете забеременеть или активно пытаетесь забеременеть, постарайтесь дать своему телу отдохнуть от алкоголя. и дайте вашим гормонам шанс сделать свою работу.

Руководство

В настоящее время NHS рекомендует избегать употребления алкоголя женщинам, которые активно пытаются зачать ребенка, чтобы свести к минимуму риск для ребенка. Важно учитывать, что вы можете не знать, что беременны, пока не пройдет несколько (или даже больше) недель беременности.Это означает, что если вы все еще пьете, пытаясь забеременеть, и вы забеременели, вы рискуете непреднамеренно подвергнуть ребенка воздействию алкоголя. Поскольку безопасный уровень алкоголя для развивающегося плода неизвестен, самый безопасный подход — избегать его.

Советы по сокращению потребления алкоголя

Мы понимаем, что отказ от алкоголя может быть проблемой для многих, поэтому вот несколько наших главных советов, которые помогут вам начать:

  • Не делайте этого в одиночку! – Сократить потребление алкоголя может быть сложно, особенно если вы делаете это в одиночку.Взять на себя обязательство бросить пить вместе с партнером (или другом!) — это отличный способ внести свой вклад в свое здоровье и здоровье будущего ребенка.
  • Изучите свои триггеры . Будь то бокал вина, чтобы снять напряжение после напряженного дня, или давление со стороны сверстников, чтобы выпить на общественных мероприятиях, у всех нас есть ситуации, которые могут усилить наше желание выпить. Подумайте о том, чтобы следить за своим желанием выпить, чтобы избежать или контролировать его.
  • Поощряйте себя – сохраняйте мотивацию, сокращая употребление алкоголя.Почему бы не отложить деньги, которые вы обычно тратите на алкоголь, на угощение для себя.

Здесь вы можете найти другие полезные советы по снижению потребления алкоголя.

Сети поддержки, если вы боретесь с трудностями

Если вы чувствуете, что вам нужна помощь в отношении алкоголя, вот несколько сетей и ресурсов, которые помогут вам:

https://www.nhs.uk/live-well/ алкогольная поддержка/

https://www.supportline.org.uk/problems/alcohol/

https://www.drinkaware.co.uk/advice/alcohol-support-services

Нужна помощь в вашем путешествии по фертильности? Наши клинически подтвержденные домашние тесты на гормоны и тесты на фертильность разработаны специально для вас и ваших потребностей в области здравоохранения, чтобы дать вам ответы, которых вы заслуживаете. Обсудите свои результаты с нашей командой экспертов, которые готовы ответить на ваши вопросы и поддержать вас независимо от результатов.

Надежные ресурсы:

https://academic.oup.com/humrep/advance-article/doi/10.1093/humrep/deab121/6294415

https://bmjopen.bmj.com/content/4/9/e005462https://www.rbmojournal.com/article/S1472-6483(16)30560-0/fulltext

Физиология секреции гонадолиберина и гонадотропина — Endotext

ГОНАДОТРОПИН-РИЛИЗИНГ-ГОРМОН (GNRH) – ОСНОВНОЙ РЕГУЛЯТОР РЕПРОДУКЦИИ

Открытие GnRH

-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly·Nh3) пять десятилетий назад (4-6).Было показано, что этот декапептид сильно стимулирует высвобождение ЛГ и ФСГ из гипофиза у ряда видов млекопитающих (6,7). В ранней литературе этот пептид упоминался как «гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (LH-RH)», но в последнее время он широко упоминается как гормон, высвобождающий гонадотропин (GnRH), что отражает стимулирующую роль в секреции обоих гонадотропинов, т.е. ЛГ и ФСГ (8).

Различные формы ГнРГ и его рецептора существуют у позвоночных, с более чем двадцатью первичными структурами у разных видов, что позволяет предположить, что система ГнРГ развилась на ранней стадии эволюции (9,10).Структура GnRH была впервые идентифицирована у млекопитающих и поэтому упоминается как GnRH I (9, 11). Впоследствии другая структурно отличающаяся последовательность GnRH позвоночных была впервые идентифицирована из куриного мозга — теперь она называется GnRH II (pGlu-His-Trp-Ser-His-Gly-Trp-Tyr-Pro-Gly-Nh3) (10,12). ). У рыб также описана третья форма – ГнРГ III (9,12). У млекопитающих гипофизиотропные функции ограничены GnRH I, поэтому в контексте человека GnRH I обозначается как GnRH (13), и мы будем использовать эту терминологию в этом обзоре.

Нейроанатомия нейронов ГнРГ

Нейроны ГнРГ возникают в медиальной обонятельной плакоде во время эмбриологического развития и мигрируют вдоль обонятельной луковицы к своим конечным позициям в гипоталамусе (14,15). Был идентифицирован ряд факторов, способствующих этому процессу миграции нейронов ГнРГ: аносмин-1 (продукт гена KAL ) (16), нейропилины (17), фактор, ингибирующий лейкемию (18), рецептор фактора роста фибробластов 1 (19). ), рецептор фактора роста фибробластов 8 (20), полисиаловая форма молекулы нервной адгезии (PSA-NCAM) (21) и др. (22).Дефектная миграция ГнРГ приводит к синдрому Каллмана, характеризующемуся гипогонадотропным гипогонадизмом из-за дефицита ГнРГ и аносмии (15). Мутации в генах прокинетинов ( PROK1 и PROK2 ) приводят к гипогонадотропному гипогонадизму без аносмии, что свидетельствует о том, что другие факторы, помимо субоптимальной миграции, также могут приводить к функциональной недостаточности ГнРГ (15, 23, 24).

Тела клеток GnRH расположены в медиальной преоптической области (POA) и в дугообразном/вороночном ядре гипоталамуса, образуя нейронную сеть с проекциями на срединное возвышение (25).ГнРГ секретируется из срединного возвышения в фенестрированные капилляры портального кровообращения и поступает в переднюю долю гипофиза (25). По оценкам, у людей количество нейронов ГнРГ колеблется от 1000 до 1500 (9,14). Совместное расположение нейронов GnRH с другими центральными регуляторами позволяет на сеть GnRH влиять рядом нейроэндокринных и метаболических входов (26).

Секреция ГнРГ и пульсация

Описаны два различных режима секреции ГнРГ: пульсирующий и всплеск (26).Пульсирующий режим относится к эпизодическому высвобождению ГнРГ с отчетливыми импульсами секреции ГнРГ в портальную циркуляцию с неопределяемыми концентрациями ГнРГ между импульсами. Всплеск секреции ГнРГ возникает у женщин во время преовуляторной фазы, когда присутствие ГнРГ в портальной циркуляции кажется постоянным (26, 27).

Прямое пульсирующее высвобождение ГнРГ первоначально было продемонстрировано у макак-резус после овариэктомии с использованием серийных образцов портальной крови (28). Пульсирующий паттерн секреции ГнРГ впоследствии был продемонстрирован у людей путем серийного забора крови во время операции на гипофизе (29).Отмена импульсов ЛГ с помощью антисывороток к ГнРГ (30, 31) и его восстановление аналогами ГнРГ (30) позволяют предположить, что импульсы ЛГ определяются лежащей в основе пульсацией ГнРГ. Пульсация ЛГ была впервые обнаружена при попытке валидации радиоиммуноанализа для измерения сывороточного ЛГ у макак-резусов, где были замечены заметные колебания уровней ЛГ (32). Дальнейшие исследования подтвердили пульсирующий характер секреции ЛГ (33-35). Было отмечено, что у женщин частота и амплитуда импульсов ЛГ зависела от фазы менструального цикла, при этом пульсация каждые 1–2 часа в течение ранней фолликулярной фазы в конечном итоге сливалась в непрерывный всплеск в середине цикла, а частота пульсации снижалась до каждых 4 часов во время лютеиновой фазы (36).У людей частота импульсов ЛГ в настоящее время используется в качестве суррогата пульсации ГнРГ, поскольку этические соображения и технические проблемы исключают возможность взятия проб гипофизарной крови или спинномозговой жидкости для непосредственного измерения концентраций ГнРГ (37,38).

Важность пульсации ГнРГ для секреции ЛГ и ФСГ была впервые продемонстрирована на макаках-резусах, у которых эндогенная секреция ГнРГ подавлялась гипоталамической радиочастотой. Пульсирующее введение ГнРГ восстанавливало секрецию гонадотропина у этих животных, в то время как постоянное введение ГнРГ вызывало лишь временный ответ.Более того, переход от непрерывного к пульсирующему введению ГнРГ позволил восстановить секрецию гонадотропина (39).

ГнРГ-нейроны координируют свою активность, но точный механизм этого остается неясным (27,40) и является предметом продолжающихся исследований. Эпизодическая мультиединичная электрическая активность в медиально-базальном гипоталамусе (МБГ) коррелирует с высвобождением ЛГ, что позволяет предположить, что «генератор импульсов ГнРГ» анатомически расположен в МБГ или тесно связан с ним нейрогормонально (41,42).Нейроны ГнРГ демонстрируют внутреннюю электрическую пульсацию. Линии клеток GnRH, полученные из нейронов GnRH гипоталамуса и обонятельной плакоды плода мыши, демонстрируют внутреннюю пульсацию in vitro (26,43,44). Функционально «генератор импульсов ГнРГ» основан на сложных отношениях между глутаматергическими клетками, ГнРГ и другими нейронами, и, вероятно, задействованы другие элементы, из которых кисспептин-нейрокинин В-опиоидный путь может играть ключевую промежуточную роль в регуляции пульсации ГнРГ. (45).

Дифференциальная регуляция ЛГ и ФСГ

Стимулирующие эффекты ГнРГ на секрецию ЛГ и ФСГ не идентичны (46). Секреция ФСГ более неравномерна, чем ЛГ, как у людей, так и у овец, что в основном связано с пульсацией и различными стимулирующими эффектами ГнРГ, но могут иметь значение и другие факторы, такие как различия в хранении ЛГ и ФСГ (более редко для ФСГ). , существование различных субпопуляций гонадотропных препаратов или разное время ответа на ГнРГ (47).У овец после овариэктомии, которым вводили антисыворотку к ГнРГ, пульсирующая секреция ЛГ была полностью ингибирована (неопределяемый уровень ЛГ в течение 24 часов), в то время как концентрация ФСГ снижалась медленнее и оставалась обнаруживаемой (30). Было подсчитано, что 93% импульсов ГнРГ были связаны с импульсами ФСГ, и, в отличие от ЛГ, существует конститутивная секреция ФСГ (48). Было продемонстрировано, что частота введения ГнРГ избирательно регулирует транскрипцию гена субъединицы гонадотропина: частота быстрых импульсов ГнРГ увеличивается α и ЛГ-β , а частота медленных импульсов ГнРГ увеличивается транскрипции гена ФСГ-β (49-51).Более того, при прогрессивном увеличении частоты ГнРГ (от одного импульса каждые 120–60 мин, от 60 до 30 мин и от 30 до 15 мин) у мужчин с дефицитом ГнРГ средний уровень ЛГ повышался одновременно со снижением амплитуды импульса ЛГ, в то время как ФСГ не изменились (52).

Биологическое и клиническое значение пульсации ГнРГ

Соответствующая модуляция частоты пульсации ЛГ необходима для полового созревания и репродуктивной функции. В младенчестве пульсирующая секреция ЛГ повышена (часто называемая минипубертатным периодом), вероятно, отражая пульсирующую секрецию ГнРГ, но вскоре прекращается (53).Это предпубертатное подавление оси HPG, как было показано, происходит у агонадных людей (54) и приматов (55), предполагая, что гипоталамо-гипофизарные факторы играют роль в постнатальном покое репродуктивной оси, пока не наступит половое созревание.

О начале полового созревания свидетельствует развитие паттерна постоянного ускорения пульсации ЛГ (56). У детей более высокие базальные и ГнРГ-стимулированные концентрации ЛГ наблюдаются в раннем детстве (<5 лет). Это подавляется в середине детства (5-11 лет) и увеличивается после полового созревания (54,57).Концептуально аномальная реактивация частоты импульсов ГнРГ является центральным механизмом, связанным с преждевременным или задержкой полового созревания (14).

У женщин характер секреции ГнРГ важен для регуляции менструального цикла () (58,59). Частота импульсов ЛГ медленная в лютеиновую фазу и все больше увеличивается во время фолликулярной и преовуляторной фаз, что, по-видимому, отражает изменения частоты импульсов ГнРГ (60). Аномалии уровня ГнРГ и, следовательно, частоты импульсов ЛГ связаны с рядом репродуктивных эндокринных нарушений.При гипоталамической аменорее, состоянии, связанном с ановуляторной аменореей и гипоэстрогенемией, частота пульсации ЛГ (и, как следствие, ГнРГ) ниже ожидаемой для преобладающего стероидного профиля и сравнима с пульсацией лютеиновой фазы (37). Частота импульсов ЛГ у женщин с гиперпролактинемией также ниже, чем у здоровых женщин, что требует применения дофаминергических препаратов, таких как бромокриптин, для регуляции секреции пролактина и восстановления частоты импульсов ЛГ (38). При синдроме поликистозных яичников частота и амплитуда пульсации ЛГ выше на протяжении всего менструального цикла по сравнению с тем, что наблюдается у здоровых женщин, что способствует хронической ановуляции (61-64).

Рисунок 1.

Гормональные колебания в течение менструального цикла. В ранней фолликулярной фазе менструального цикла начальное повышение уровня ФСГ стимулирует рекрутирование и созревание фолликулов. Последующая секреция эстрадиола (Е2) избирательно ингибирует высвобождение ФСГ (необходимого для выбора доминантного фолликула) и поддерживает быструю пульсацию ГнРГ в поздней фолликулярной фазе. Постоянные быстрые импульсы ГнРГ увеличивают уровень ЛГ, что дополнительно стимулирует секрецию Е2, достигая кульминации в положительной обратной связи Е2, вызывая всплеск ЛГ в середине цикла.Во время всплеска ЛГ уровни ГнРГ, по-видимому, постоянно повышены и остаются повышенными по мере снижения ЛГ, что позволяет предположить, что частота импульсов ГнРГ стала очень быстрой или непрерывной, что приводит к десенсибилизации секреции ЛГ (возможно, механизм прекращения выброса ЛГ) . После овуляции лютеинизация разорванного фолликула приводит к секреции прогестерона, что снижает частоту импульсов ГнРГ. С отмиранием желтого тела уровни Е2, прогестерона и ингибина падают, а частота импульсов ГнРГ увеличивается, что приводит к созреванию фолликулов в следующем цикле. (адаптировано из: Marshall JC, Dalkin AC, Haisenleder DJ, Paul SJ, Ortolano GA, Kelch RP. Импульсы гонадотропин-высвобождающего гормона: регуляторы синтеза гонадотропина и овуляторных циклов. Recent Prog Horm Res. 1991; 47:155-187)

НЕЙРОННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ ГНРГ: НЕЙРОННАЯ СЕТЬ КИСПЕПТИН-НЕЙРОКИНИН B-ДИНОРФИН (KNDY)

Хотя центральная роль, приписываемая ГнРГ, остается бесспорной, его эффективная функция требует участия других нейронных сетей. Например, отсутствие экспрессии рецептора эстрогена альфа (ER-альфа) на нейронах GnRH предполагает необходимость наличия промежуточного сигнального пути для обеспечения обратной связи гонадных стероидов (1).Открытие передачи сигналов кисспептина в нейроэндокринной регуляции репродукции человека произвело революцию в современном понимании оси HPG. Кисспептиновый сигнальный путь все чаще признается важным для нормального полового созревания, секреции гонадотропина и регуляции репродукции (65-67). Были идентифицированы другие важные роли кисспептина, такие как регуляция сексуального и социального поведения, эмоциональная обработка мозга, настроение, слух, обоняние, метаболизм, состав тела, сердечная функция и другие (68-73).

Открытие нейронной сети KNDy

KiSS1, ген, кодирующий кисспептины, был впервые описан в 1996 г. как супрессор метастазирования злокачественной меланомы человека (74,75). Этот ген был обнаружен в Hershey и назван в честь знаменитых шоколадных конфет Hershey’s Kisses; включение «SS» указывает на «последовательность-супрессор». Ген KiSS1 картируется на хромосоме 1q32 и включает четыре экзона, из которых первые два не транслируются (76). Ген кодирует пептид-предшественник из 145 аминокислот, который расщепляется до пептида из 54 аминокислот.Этот пептид может быть укорочен до 14, 13 и 10 аминокислотных пептидов, все из которых имеют общую С-концевую последовательность (77,78). Эти пептиды в совокупности называются кисспептинами, а Kp-10, Kp-13, Kp-14 и Kp-54 являются предполагаемыми сокращениями для кисспептинов человека (79). В 2001 г. кисспептины были идентифицированы как лиганды для орфанного рецептора G-белка 54 (GPR54) (80-82), в настоящее время называемого KISS1R (79). KISS1R локализован на хромосоме 19p13.3 человека и имеет пять экзонов, кодирующих белок из 398 аминокислот с семью трансмембранными доменами (78,81).При связывании с кисспептином KISS1R активирует фосфолипазу С и рекрутирует внутриклеточные мессенджеры, инозитолтрифосфат и диацилглицерин, что, в свою очередь, приводит к высвобождению кальция и активации протеинкиназы С (81-83).

Репродуктивная роль кисспептина у людей стала очевидной у пациентов с нарушениями полового созревания, которые были связаны с мутациями KISS1R (84,85). С тех пор сообщалось о ряде инактивирующих мутаций Kiss1 и Kiss1r на животных моделях с фенотипами, характеризующимися задержкой полового созревания (86).Активирующая мутация в KISS1R была описана у девочки с преждевременным половым созреванием: по сравнению с клетками с трансфицированными клетками GPR54 дикого типа клетки с этой мутацией показали пролонгированное накопление инозитолфосфата и фосфорилирование киназы, регулируемой внеклеточным сигналом, что свидетельствует о расширенном активация внутриклеточной передачи сигналов мутантным GPR54 (87). Также сообщалось о миссенс-мутациях в гене KISS1 у трех неродственных детей с центральным преждевременным половым созреванием (88).Функциональные исследования этих мутантных пептидов продемонстрировали более высокую устойчивость к деградации in vitro , но нормальное сродство к KISS1R, что позволяет предположить повышенную биодоступность как механизм, с помощью которого эти аномальные кисспептины вызывают преждевременное половое созревание (88).

Роль нейрокинина B в регуляции гипоталамуса также была продемонстрирована, когда в генетических исследованиях у пациентов из кровнородственных семей с гипогонадотропным гипогонадизмом были обнаружены миссенс-мутации в TAC3 (кодирует нейрокинин B) и TACR3 (кодирует рецептор нейрокинина B) (89).Другие случаи были зарегистрированы после (90-93).

Существуют также давние доказательства роли опиоидной системы в репродукции. В 1980 г. Wilkes сообщил о локализации β-эндорфина в гипоталамусе человека (94). Исследования, связанные с введением налоксона и налтрексона (антагонисты опиоидов) у людей, показали стимулирующие эффекты на секрецию ЛГ (95, 96), а другие исследования подтвердили мнение о том, что эндогенные опиоиды играют роль в контроле оси HPG (97-101). В 2007 году было продемонстрировано, что динорфин и кисспептин совместно локализованы вместе с нейрокинином B в одной и той же популяции нейронов гипоталамуса у овец, поэтому они называются нейронами KNDy (киспептин-нейрокинин B-динорфин), что подчеркивает возможную взаимосвязь между этими нейропептидами в контроле. секреции ГнРГ и гонадотропина (102, 103).Совместная локализация кисспептина, нейрокинина В и динорфина также была продемонстрирована у людей (104).

Кисспептиновые нейроны имеют также другие важные нейроанатомические отношения, такие как нейрональные нейроны синтазы оксида азота, как показано у самок овец препубертатного возраста (105), или с соматостатиновыми нейронами в гипоталамусе крысы (106).

Нейроанатомия нейронной сети KNDy

У человека кисспептиновые нейроны распределены в ростральной преоптической области (POA) и воронкообразном ядре гипоталамуса (104,107).В образцах аутопсии как мужчин, так и женщин большинство тел кисспептиновых клеток идентифицируется в воронкообразном ядре, а вторая плотная популяция кисспептиновых нейронов — в ростральной ПОА (104). Воронковидное ядро ​​(дугообразное ядро ​​у нечеловеческих видов) одинаково у разных видов, но ростральная область более видоспецифична (104, 108, 109). У грызунов ростральная популяция расположена в антеровентральном перивентрикулярном ядре (AVPV) и перивентрикулярном ядре, континуум этой области называется ростральной перивентрикулярной областью третьего желудочка (RP3V) (108, 110).У людей и жвачных животных отсутствует эта четко определенная популяция RP3V кисспептиновых нейронов, которые более рассеяны в преоптической области (109,111).

Аксоны кисспептина образуют плотные сплетения в воронкообразной ножке человека, где происходит секреция ГнРГ (104). На этом уровне были продемонстрированы аксо-соматические, аксо-дендритные и аксо-аксональные контакты между кисспептином и аксонами GnRH, показывающие, что сети кисспептина и GnRH находятся в непосредственной близости (104,112). Более того, нейроны GnRH экспрессируют мРНК Kiss1r , подтверждая представление об участии кисспептина в секреции GnRH (113-115).

Рисунок 2.

Нейроанатомия пути кисспептин-ГнРГ и контроль оси HPG у людей и грызунов. Кисспептин передает сигналы непосредственно нейронам ГнРГ, которые экспрессируют KISS1R. Расположение кисспептиновых нейронов в гипоталамусе видоспецифично: они располагаются в передневентральном перивентрикулярном ядре (AVPV) и дугообразном ядре у грызунов, а также в преоптической области (POA) и вороночном ядре у человека. Нейроны кисспептина в воронкообразном ядре (человек)/аркуатном ядре (грызуны) совместно экспрессируют нейрокинин В и динорфин (нейроны KNDy), которые аутосинаптически регулируют секрецию кисспептина (посредством рецептора нейрокинина В и каппа-опиоидного пептидного рецептора).У людей воронкообразные нейроны KNDy передают отрицательную (красную) и положительную (зеленую) обратную связь, тогда как у грызунов отрицательная и положительная стероидная обратная связь опосредована через аркуатное ядро ​​и AVPV соответственно. Роль нейронов кисспептина POA человека в обратной связи с половыми стероидами еще не ясна. (адаптировано из: Скорупскайте К., Джордж Дж.Т., Андерсон Р.А. Путь кисспептин-ГнРГ в репродуктивном здоровье и заболеваниях человека. Обновление репродукции человека. 2014; 20:485-500)

Три четверти кисспептин-иммунореактивных клеток в воронкообразные ядра гипоталамуса человека совместно экспрессируют нейрокинин B и динорфин (нейроны KNDy) (104, 116).KNDy-нейроны грызунов и жвачных локализуются в дугообразном ядре гипоталамуса. Однако нейрокинин B и динорфин отсутствуют в кисспептиновых нейронах гипоталамической POA (67,111). Эта дифференциальная экспрессия нейропептидов может отражать различные функции этих двух популяций кисспептина.

Значительная экспрессия кисспептина была также продемонстрирована во внегипоталамических участках, в том числе в лимбических и паралимбических областях мозга, таких как медиальная миндалина, поясная извилина, бледный шар, гиппокамп, скорлупа и таламус, ключевые области нейробиологического контроля сексуального и эмоционального поведения (обзор подробно в (117)), а также периферически в таких органах, как яичники, семенники, матка и плацента, где кисспептиновая система может также играть роль в репродуктивной функции (118,119).

Взаимодействия между кисспептином, нейрокинином В и динорфином

KDNy-нейроны действуют синергически, вызывая скоординированную и пульсирующую секрецию GnRH, регулируя нейроактивность других KDNy-клеток. Это подтверждается наличием рецепторов нейрокинина В и каппа-опиоидного пептида (рецептора динорфина) в клетках KNDy, но не рецепторов кисспептина, которые преимущественно экспрессируются на нейронах ГнРГ (116, 120, 121). Связи нейрон-нейрон и нейрон-глия через щелевые соединения способствуют синхронизированной активности среди нейронов KNDy (122).

Нейрокинины (A и B) являются членами семейства тахикининов пептидов, которые стимулируют три родственных GPCR (кодируются TACR1, TACR2 и TACR3 ) (123). Нейрокинин B действует преимущественно на TACR3 . Нейрокинин B стимулирует нейроны кисспептина, что, в свою очередь, приводит к секреции GnRH (67,124). Передача сигналов нейрокинина B регулирует секрецию GnRH/LH у здоровых женщин и имеет решающее значение для опосредования эстрогенной положительной и отрицательной обратной связи на секрецию LH (125-127).Быстро растет интерес к терапевтической ценности антагонистов нейрокинина при некоторых показаниях для репродуктивного здоровья, недавно рассмотренных в [128].

У женщин с синдромом поликистозных яичников введение антагонистов рецепторов нейрокинина 3 заметно снижало концентрацию ЛГ в сыворотке и частоту пульса, а также уровень тестостерона в сыворотке (129–131). Недавнее исследование подтвердило сложные перекрестные помехи между путями нейрокинина В и кисспептина в регуляции секреции ГнРГ при синдроме поликистозных яичников.В этом исследовании инфузия кисспептина-10, назначаемая женщинам с синдромом поликистозных яичников, увеличивала секрецию ЛГ в прямой зависимости от воздействия эстрадиола. Антагонизм к рецептору нейрокинина 3 снижал секрецию ЛГ и пульсацию, и хотя ответ ЛГ на кисспептин-10 сохранялся, его связь с циркулирующим эстрадиолом не сохранялась. Что еще более интересно, хотя кисспептин-10 увеличивал частоту импульсов ЛГ, изменения других параметров секреторного паттерна ЛГ предотвращались при совместном введении с антагонистами рецепторов нейрокинина 3 (131).

У женщин в постменопаузе семидневное лечение антагонистом рецептора нейрокинина 3 снижало секрецию ЛГ, но не секрецию ФСГ, а также приводило к значительному уменьшению приливов (132). Эффективность антагонизма к рецептору нейрокинина 3 в лечении менопаузальных приливов также была продемонстрирована в других клинических испытаниях (133, 134), что подтверждает его терапевтическую роль при менопаузальных вазомоторных симптомах (135-137). У здоровых мужчин передача сигналов нейрокинина В играет центральную роль в репродуктивной функции, и это функционально предшествует кисспептин-опосредованной секреции ГнРГ: секреция ЛГ, ФСГ и тестостерона снижалась во время введения антагониста рецептора нейрокинина 3, в то время как введение кисспептина-10 восстанавливали секрецию ЛГ в одинаковой степени до и во время лечения антагонистами рецепторов нейрокинина 3 (138).

Повышение экспрессии Kiss1 в нейронах гипоталамуса наблюдалось после введения сенктида (агониста нейрокинина B) (139), и его стимулирующие эффекты отменялись у самцов с нокаутом Gpr54 (140). У коз, подвергшихся овариэктомии, нейрокинин B стимулировал секрецию ЛГ за счет электрической многоэлементной активности, соответствующей секреции ЛГ, что свидетельствует о гипоталамическом участке для генерации импульсов ГнРГ (141). Антагонисты ГнРГ устраняли стимулирующий эффект нейрокинина В, демонстрируя, что его место действия функционально выше, чем у рецептора ГнРГ (142, 143).

Исследования, связанные с введением опиоидных антагонистов людям, показали стимулирующие эффекты на секрецию ЛГ в поздней фолликулярной и средней лютеиновой фазах (95,96), и вместе с другими исследованиями (97-101) подчеркивают ингибирующее влияние динорфинов на передачи сигналов кисспептина и, следовательно, на секрецию ГнРГ/гонадотропина. Благодаря стимулирующему действию нейрокинина В и кисспептина, а также ингибирующему действию динорфина, эти нейропептиды координируют пульсирующую секрецию ГнРГ и ЛГ (144, 145).

Кисспептин-опосредованная секреция ГнРГ зависит от половых стероидов. Эстроген и прогестерон модулируют активность кисспептина через рецепторы половых стероидов, экспрессируемые на кисспептиновых нейронах как в AVPV, так и в дугообразном ядре (146-148). Более того, две отдельные популяции кисспептиновых нейронов, воронкообразная/аркуатная область которых взаимодействует с нейрокинином В и динорфином, по-видимому, опосредуют разные пути половых стероидов (более подробно обсуждаемые в разделах 4.1-4.4). Вкратце, у людей только KNDy-нейроны воронкообразного ядра участвуют в отрицательной и положительной обратной связи по половым стероидам, тогда как у грызунов положительная обратная связь по половым стероидам, по-видимому, опосредована кисспептиновыми нейронами в области AVPV, а отрицательная обратная связь по половым стероидам — ​​через дугообразные нейроны KNDy () (67,107,148,149).

Стимулирующий эффект Кисспептина на секрецию ГнРГ и гонадотропина

Кисспептин является мощным стимулятором оси HPG и фактически является самым мощным из известных в настоящее время стимуляторов секреции ГнРГ. Кисспептин сигнализирует непосредственно гипоталамическим ГнРГ-нейронам через рецептор кисспептина о высвобождении ГнРГ в портальную циркуляцию, что, в свою очередь, стимулирует гонадотропы передней доли гипофиза к выработке ЛГ и ФСГ (124, 150).

Стимулирующее действие кисспептина на секрецию ЛГ было задокументировано на животных моделях (151-154).Это согласуется с исследованиями на людях, где кисспептин увеличивает секрецию как ЛГ, так и ФСГ с преобладающим стимулирующим действием на первый (67, 155-165). Кисппетин-54 впервые вводили здоровым мужчинам в виде внутривенной инфузии с дозозависимым повышением секреции ЛГ (157). С тех пор кисспептин вводили в различных изоформах (киспептин-54 и кисспептин-10), разными путями (подкожно и внутривенно), различными способами введения (непрерывно и болюсно), здоровым мужчинам и женщинам, а также в моделях эндокринных заболеваний с низким выходом гонадотропина. , все они демонстрируют стимулирующий эффект кисспептина на секрецию ЛГ (полный обзор в (67)).

Пульсирующая секреция ГнРГ коррелирует с пульсацией ЛГ, что побуждает к изучению влияния кисспептина на регуляцию частоты импульсов ЛГ. Частота и амплитуда импульсов ЛГ увеличивались после внутривенной инфузии кисспептина-10 у здоровых мужчин (160) и подкожного болюса кисспептина-54 у здоровых женщин (162). Реакция гипоталамуса на кисспептин-54 и реакция гипофиза на ГнРГ сохраняются у здоровых пожилых мужчин (166). Кисспептин также стимулирует частоту импульсов ЛГ при репродуктивных эндокринных расстройствах с низкой пульсацией ЛГ, включая гипоталамическую аменорею, дефекты пути нейрокинина В и гипогонадизм у мужчин с диабетом (93,167,168).Действительно, кисспептин-54 и кисспептин-10, а также агонисты кисспептина, такие как MVT-602 (ранее известный как ТАК-448), способны стимулировать физиологическую секрецию половых гормонов у лиц с функциональным гипогонадизмом, связанным с недостаточной секрецией ГнРГ, например, в гипоталамической области. аменорея или синдром поликистозных яичников (169,170).

Кисспептин регулирует секрецию ГнРГ и впоследствии гонадотропина посредством Kiss1r , как предположил Messager, который не продемонстрировал определяемых уровней ЛГ в ответ на кисспептин у мышей с нокаутом Kiss1r (115).Предотвращение стимулирующего эффекта кисспептина на секрецию ЛГ антагонистами ГнРГ указывает на то, что действие кисспептина опосредовано ГнРГ (114, 152, 171–173). Это дополнительно подтверждается наблюдением, что кисспептин вызывает деполяризацию нейронов GnRH (113) и стимулирует высвобождение GnRH из эксплантатов гипоталамуса (174, 175). Экспрессия мРНК GnRH повышается в нейронах GnRH после введения кисспептина (176). Более того, у пациентов с нарушением функциональной способности нейронов ГнРГ (идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм) одна и та же доза кисспептина не вызывала реакции ЛГ, наблюдаемой у здоровых мужчин и женщин (177).У самок крыс удаление нейронов KNDy приводило к гипогонадотропному гипогонадизму, подтверждая его роль в поддержании нормальных уровней ЛГ и эстральной цикличности (178).

Некоторые исследователи продемонстрировали прямое стимулирующее действие кисспептина на гонадотропные гормоны, однако это прямое стимулирующее действие кисспептина на гонадотропные гормоны остается спорным (179–183). Экспрессия гена Kiss1 и Kiss1r была показана в гонадотропах, а секреция гонадотропина эксплантатами гипофиза наблюдалась после воздействия кисспептина (77, 179-182).Более того, экспрессия генов LHβ и FSHβ повышалась в первичных клетках гипофиза, обработанных кисспептином. В то время как кисспептин может напрямую регулировать гонадотропины на уровне транскрипции, он, по-видимому, менее актуален, чем опосредованное ГнРГ действие (67, 182, 183).

Эффект десенсибилизации при хроническом или длительном воздействии кисспептина

Непрерывное введение ГнРГ снижает чувствительность ГГГ за счет подавления рецепторов ГнРГ и десенсибилизации гонадотропов после начального стимулирующего эффекта (39).Поэтому важно установить влияние непрерывного воздействия кисспептина на ось HPG. Были предприняты попытки оценить влияние непрерывных инфузий кисспептина в ряде экспериментов на животных (115, 184–187). У взрослых крыс непрерывное введение кисспептина-54 повышало сывороточный уровень ЛГ и свободного тестостерона в первый день, но этот стимулирующий эффект исчезал через 2 дня, что свидетельствует о десенсибилизации рецепторов кисспептина (187). У макак-резус непрерывное введение кисспептина-10 приводило к подавлению секреции ЛГ, что указывает на десенсибилизацию рецептора кисспептина (185).Было показано, что рецептор кисспептина снижает чувствительность in vitro (184). У овец инфузия кисспептина-10 приводила к резкому повышению уровня ЛГ в сыворотке, который снижался к концу 4-часовой инфузии, в то время как ГнРГ оставался повышенным после прекращения введения кисспептина-10. Это говорит о том, что десенсибилизация к ГнРГ может происходить на уровне гонадотропных гормонов гипофиза (115).

Согласно исследованиям на животных, Jayasena et al. продемонстрировали, что у женщин с гипоталамической аменореей начальное повышение секреции ЛГ и ФСГ не было устойчивым после подкожного введения кисспептина-54 два раза в день в течение двух недель (164).Другие исследования на людях, использующие непрерывное или повторное введение кисспептина, предоставляют противоречивые данные о десенсибилизации, опосредованной кисспептином, и, по-видимому, зависят от дозы (160, 168). Высокие дозы кисспептина могут вызывать десенсибилизацию, но при более низких дозах это не проявляется (67). Устойчивая секреция ЛГ и повышенная пульсация ЛГ были продемонстрированы при инфузии более низкой дозы кисспептина-54 (0,01–1 нмоль/кг/ч) в течение 8 часов у женщин с гипоталамической аменореей (168) и инфузии кисспептина-10 (3,1 нмоль/кг/ч). на 22.5 часов у здоровых мужчин (160). Напротив, секреция ЛГ не поддерживалась у трех здоровых мужчин во время 24-часовой инфузии кисспептина-10 в дозе 9,2 нмоль/кг/ч (самая высокая доза, используемая у людей до сих пор), хотя сывороточный ЛГ не падал до кастрационных уровней и оставался значительно выше исходного уровня в конце инфузии (188).

Аналоги агонистов рецепторов кисспептина, ТАК-488 и ТАК-683, вызывают десенсибилизацию при введении здоровым мужчинам (189,190). Тем не менее, способность природных фрагментов кисспептина подавлять ось HPG у людей еще предстоит установить, и на сегодняшний день это осложняется различиями в протоколах исследований, с точки зрения используемой изоформы кисспептина, продолжительности (8 часов-2 недели), режима и способ введения кисспептина, более низкие дозы кисспептина в исследованиях на людях по сравнению с животными и эндокринный профиль участников исследования (мужчины по сравнению с женщинами по сравнению с гипоталамической аменореей).

Половой диморфизм в передаче сигналов кисспептина

Реакция на кисспептин различна у мужчин и женщин. У мужчин кисспептин сильно стимулирует высвобождение ЛГ, но у женщин эффект кисспептина вариабелен и зависит от фазы менструального цикла (67). В то время как мужчины реагируют на умеренные дозы кисспептина, реакция ЛГ на кисспептин у здоровых женщин минимальна и непостоянна в ранней фолликулярной фазе, но максимальна в преовуляторной фазе менструального цикла (157–159, 165).Это указывает на то, что в дополнение к колебаниям среды половых стероидов другие механизмы, такие как изменения чувствительности гипофиза к GnRH или реакции сети GnRH на кисспептин, регулируют чувствительность к кисспептину на протяжении менструального цикла (67,121,191).

Существует не только половой диморфизм в ответе гонадотропина на кисспептин, но и анатомические различия. Женский гипоталамус имеет значительно больше кисспептиновых волокон и тел кисспептиновых клеток, чем мужской (161).Только несколько тел кисспептиновых клеток присутствуют в мужском инфундибулярном ядре и ни одного в ростральном перивентрикулярном ядре, что противоположно женскому гипоталамусу с обильной кисспептиновой сетью в обоих этих гипоталамических ядрах (104). Эти половые различия в кисспептиновых нейронах, по-видимому, устанавливаются на ранних стадиях перинатального развития под действием половых стероидов (121, 192).

Эти заметные функциональные и анатомические различия могут отражать половые диморфные роли кисспептина между обоими полами, влияющие на их репродуктивные функции, а именно на обратную связь половых стероидов в секреции ГнРГ и гонадотропина (67).

Кисспептин, ГнРГ и половое созревание

Кисспептин имеет решающее значение для нормального полового развития, открытие которого легло в основу облигатной роли передачи сигналов кисспептина в контроле репродуктивной функции (193). Более десяти лет назад две независимые группы идентифицировали «инактивирующие» мутации в KISS1R у пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом с задержкой полового созревания (84,85). Недавно был описан пациент мужского пола с двуаллельной мутацией KISS1R с потерей функции, у которого произошло нормальное и своевременное половое созревание, хотя в детстве у него были микрофаллос и двусторонний крипторхизм.Это предполагает разные уровни зависимости гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси от передачи сигналов кисспептина в течение репродуктивной жизни, при этом мини-половое созревание в младенчестве оказывается более зависимым от кисспептиновой системы, чем подростковое половое созревание (194). С другой стороны, активирующие мутации в KISS1R и KISS1 были описаны у детей с центральным преждевременным половым созреванием (87,88).

Гипоталамическая экспрессия мРНК Kiss1 и Kiss1R активируется в период полового созревания (113,153,195), а процент нейронов ГнРГ, деполяризующихся в ответ на кисспептин, увеличивается от ювенильных (25%) к пубертатным (50%) и взрослым мышам ( >90%) (113), что позволяет предположить, что нейроны ГнРГ могут приобретать чувствительность к кисспептину в период полового созревания.У обезьян секреция кисспептина-54 и пульсация увеличивались в начале полового созревания (196). Более того, экзогенное введение кисспептина приводило к более раннему половому созреванию у крыс и обезьян (195, 197), тогда как антагонисты кисспептина замедляли половое созревание у крыс (173) и ингибировали высвобождение ГнРГ у обезьян в половозрелом возрасте (198). В другом исследовании было показано, что ежедневные инъекции синтетического аналога кисспептина значительно ускоряют половое созревание у самок мышей препубертатного возраста (199). GnRH нейрон-специфические мыши с нокаутом Kiss1r показали задержку начала полового созревания, аномальную эстральную цикличность у самок и аномальные наружные гениталии у самцов (микрофаллос, уменьшение аногенитального расстояния, связанное с нарушением отделения препуциальной железы) (200).

Экзогенный кисспептин, стимулированный ГнРГ-индуцированной секрецией ЛГ у пациентов с гипогонадизмом, приводил к спонтанной и постоянной активации их гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, тогда как пациенты с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом и отсутствием спонтанной пульсации ЛГ не реагировали на кисспептин, что свидетельствует о том, что реверсия гипогонадизма, половое созревание и половое созревание вполне могут быть связаны с приобретением чувствительности к кисспептину, что, в свою очередь, сигнализирует о появлении репродуктивной эндокринной активности (201).В недавнем исследовании 15 детям с задержкой полового созревания вводили кисспептин внутривенно, и у них наблюдались различные реакции: у семи субъектов не было ответа на кисспептин, в то время как у других наблюдался либо устойчивый ответ (сравнимый с таковым у взрослых), либо промежуточные ответы, как в одном случае (202). ).

Высвобождение GnRH в период полового созревания, по-видимому, требует механизма взаимодействия между сетями кисспептина и NKB. Агонисты и антагонисты кисспептина и NKB вводили в стебельково-срединное возвышение (область с высокой концентрацией нейротерминальных волокон GnRH, кисспептина и NKB), и было обнаружено, что как кисспептин-10, так и агонист NK3R сенктид стимулировали высвобождение GnRH в дозе -ответная манера поведения у обезьян препубертатного и пубертатного возраста.Однако индуцированное сенктидом высвобождение GnRH блокировалось в присутствии антагониста KISS1R, а индуцированное кисспептином высвобождение GnRH блокировалось в присутствии антагониста NK3R у обезьян полового созревания, что привело к представлению о существовании реципрокного сигнального механизма между кисспептином и NKB. возможно, необходим для нормального полового созревания (203).

Эти данные вместе подчеркивают, что нарушение передачи сигналов кисспептин-GPR54-NKB приводит к гипогонадотропному гипогонадизму, усиливая критическую роль кисспептина в период полового созревания.

РЕГУЛИРОВАНИЕ СЕКРЕЦИИ ГНРГ И ГОНАДОТРОПИНА

Для развития и поддержания нормальной репродуктивной функции необходимо скоординированное взаимодействие между нейроэндокринными, метаболическими факторами и факторами окружающей среды. Система ГнРГ-гонадотропин играет центральную роль в регуляции репродукции путем интеграции различных сигналов и факторов (121, 191).

Рисунок 3.

Нейроэндокринная регуляция секреции ГнРГ/гонадотропина. Система ГнРГ-гонадотропин играет центральную роль в регуляции репродукции путем интеграции различных нейроэндокринных, метаболических и экологических сигналов/факторов.Передача сигналов KNDy играет ключевую роль в этом процессе, интегрируя некоторые из этих сигналов и регулируя нейроны GnRH.

Обзор отзывов о половых стероидах

Критическая роль половых стероидов в регуляции нейронов ГнРГ и/или гонадотропов у людей была первоначально предложена, поскольку серийные анализы крови и анализы гонадотропинов у женщин по фазам менструального цикла показали неравномерное распределение с явный всплеск ЛГ и ФСГ в середине цикла. Было предложено два механизма для опосредования этого эффекта: во-первых, секреция ГнРГ изменяется в ответ на стероидную среду; во-вторых, чувствительность гонадотропов к введению ГнРГ зависит от половых стероидов, хотя точный механизм остается спорным из-за межвидовой изменчивости (204).

Гипоталамическая секреция ГнРГ увеличивается во время проэструса у крыс (205), овец (206) и приматов (207). Пульсирующее введение один раз в час экзогенного ГнРГ восстанавливало овуляцию у макак-резусов с поражениями гипоталамуса, которые отменяли секрецию ГнРГ, предполагая, что именно «приливы и отливы» обратной связи эстрогена яичников, действующие непосредственно на гипофиз, вызвали всплеск ЛГ (208). У людей эндогенная секреция ГнРГ потенциально снижается во время преовуляторного всплеска ЛГ, а подавление секреции гонадотропина сильнее при более низких дозах антагониста рецептора ГнРГ во время всплеска в середине цикла по сравнению с другими фазами менструального цикла (209). ).Это говорит о том, что чувствительность гонадотропных гормонов гипофиза к ГнРГ повышается во время всплеска в середине цикла. Введение экзогенного эстрадиола или тестостерона у мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом, получающих пульсирующую терапию ГнРГ, снижало концентрацию гонадотропина, демонстрируя ингибирующее действие половых стероидов на уровне гипофиза (210). Прямое влияние эстрогена на гонадотропы дополнительно продемонстрировано ингибированием секреции ЛГ гипофизарными гонадотропами крыс in vitro (211).В литературе на сегодняшний день предполагается, что в регуляции секреции гонадотропинов существует двойная обратная связь между половыми стероидами, происходящая как на уровне гипофиза, так и на уровне гипоталамуса (212-217).

Эстрогеновая обратная связь

Паттерны секреции ГнРГ и ЛГ в течение менструального цикла модулируются обратной связью эстрадиола. Двухфазный эффект эстрадиола на секрецию гонадотропинов давно установлен и необходим для нормального менструального цикла с начальной отрицательной обратной связью (большее подавление ФСГ) и последующей положительной обратной связью (более заметной для ЛГ) (32).Однако основа обратной связи с эстрогеном долгое время оставалась неясной. Нейроны GnRH не экспрессируют альфа-рецептор эстрогена (ER-альфа) (218, 219), поэтому медиатор между гонадами и гипоталамусом отсутствует. Недавние данные свидетельствуют о том, что кисспептин и нейрокинин B (126), по-видимому, обеспечивают это «недостающее звено» в качестве ключевого регулятора как отрицательной, так и положительной обратной связи эстрогена (67, 121).

Нейроны KNDy воронкообразного ядра у человека и аркуатного ядра у других млекопитающих опосредуют отрицательную эстрогеновую обратную связь.Эстроген подавляет высвобождение кисспептина и нейрокинина В из нейронов KNDy, что снижает их стимулирующий вклад в нейроны ГнРГ. В то же время существует относительный дефицит передачи сигналов динорфина как часть этой отрицательной обратной связи, высвобождающий ингибирующее действие на передачу сигналов кисспептина (67). Иммуногистохимическое окрашивание гипоталамуса женщин в постменопаузе показало повышенную экспрессию мРНК KISS1 и гипертрофию нейронов кисспептина в воронкообразном ядре по сравнению с женщинами в пременопаузе (107).Эти гипертрофированные кисспептиновые нейроны, совместно локализованные с ER-альфа, имеют повышенную экспрессию нейрокинина B и пониженные уровни мРНК продинорфина (220-222). Приведенные выше данные об участии инфундибулярной системы KNDy в опосредовании отрицательной обратной связи эстрогена у людей согласуются с исследованиями на животных. Кисспептиновые нейроны в дугообразном ядре обнаруживают частую совместную локализацию с ER-альфа (148,223). У животных после овариэктомии экспрессия мРНК Kiss1 и нейрокинина B повышалась, но мРНК продинорфина снижалась в аркуатном ядре (эквивалентном вороночному ядру у человека), и это было обратным заменой эстрогена (99, 111, 116, 224-228).Женщины в постменопаузе устойчивы к стимулирующему эффекту кисспептина на секрецию ЛГ (132, 229), но женщины в постменопаузе, получающие заместительную терапию эстрадиолом, только изначально устойчивы к кисспептину, а затем демонстрируют заметное увеличение амплитуды пульса ЛГ с прямой корреляцией с уровнями циркулирующего эстрадиол и продолжительность введения кисспептина (229). Однако нейрокинин B регулирует секрецию гонадотропина у женщин в постменопаузе, и антагонизм к рецептору нейрокинина 3 в этом контексте незначительно снижает секрецию ЛГ (132).Интересно, что использование фезолинанта (антагониста рецептора нейрокинина 3) эффективно уменьшает вазомоторные симптомы, связанные с менопаузой, благодаря его ингибирующему эффекту в гипоталамическом терморегуляторном центре, и, таким образом, представляет собой потенциальный вариант негормонального лечения для женщин в менопаузе. 134).

Отрицательная эстрогеновая обратная связь переключается на положительную в поздней фолликулярной фазе менструального цикла, чтобы вызвать преовуляторный всплеск ЛГ. Недавние данные подтверждают роль кисспептина в генерации всплеска ЛГ: во время вспомогательного цикла зачатия кисспептин-54, используемый вместо рутинно вводимого хорионического гонадотропина человека, индуцировал всплеск ЛГ и созревание ооцитов с последующим доношенным родом (227). ).Повторное введение кисспептина-54 два раза в день укорачивало менструальный цикл, что свидетельствует о запоздалом начале выброса ЛГ (161). Это дополнительно подтверждается исследованиями антагонистов на животных моделях, где введение антисыворотки к кисспептину или антагонистов притупляет/предотвращает пик ЛГ, в то время как кисспептин ускоряет выброс ЛГ (198, 230, 231). Однако положительная обратная связь с эстрогенами, опосредованная кисспептином, имеет заметные анатомические различия между людьми и другими видами. У грызунов положительная эстрогеновая обратная связь опосредована ядром AVPV, которое отсутствует у людей, других приматов и овец (4).Экспрессия мРНК Kiss1 в ядре AVPV низкая после овариэктомии, но резко увеличивается при лечении эстрогенами и во время всплеска ЛГ (148, 149). У овец положительная эстрогеновая обратная связь опосредуется дугообразным ядром, где экспрессия мРНК Kiss1 является наибольшей во время предовуляторного всплеска ЛГ (182). Нет исследований, изучающих анатомическую область эстрогена, опосредующую положительную обратную связь у людей. Хотя, по-видимому, не существует двух различных анатомических популяций кисспептиновых нейронов, передающих отрицательную и положительную обратную связь по половым стероидам у людей, возможно, что существуют отдельные сигнальные пути для опосредования обратной связи по половым стероидам.

Хотя ясно, что кисспептин участвует в эстроген-индуцированном выбросе гонадотропина в середине цикла, роль нейронов KNDy в положительной обратной связи эстрогена менее очевидна. У овец экспрессия мРНК нейрокинина В увеличивалась во время всплеска ЛГ, а сенктид, агонист рецептора нейрокинина В, индуцировал секрецию ЛГ, имитирующую его всплеск в середине цикла (232, 233). Однако это не было воспроизведено у других видов, включая человека (168). Таким образом, нейроны KNDy опосредуют отрицательную обратную связь с эстрогеном в воронкообразном ядре у людей и дугообразном ядре у других видов.Положительная эстрогеновая обратная связь опосредована кисспептиновыми нейронами, которые демонстрируют заметные межвидовые анатомические различия.

Помимо гонад, мозг является одним из основных органов, вырабатывающих эстрадиол, и недавно ряд исследований продемонстрировал, что эстрадиол синтезируется и высвобождается в гипоталамусе (т.е. нейроэстрадиол), способствуя регуляции высвобождения ГнРГ, особенно в отношении его эффект положительной обратной связи во время предовуляторного всплеска ГнРГ/ЛГ (234).

Прогестерон Обратная связь

Прогестерон снижает частоту импульсов ЛГ у здоровых женщин.Характер секреции ЛГ у женщин, подвергшихся воздействию экзогенного прогестерона, был сравним с профилем ЛГ, наблюдаемым в середине лютеиновой фазы, что свидетельствует о том, что прогестерон играет центральную роль в лютеиновой фазе менструального цикла (235). Эти ингибирующие эффекты прогестерона на секрецию гонадотропинов опосредуются рецептором прогестерона (PR) (236). Подавляющий эффект прогестерона на секрецию ЛГ уменьшался в контексте дефицита эстрогена, в то время как одновременный прием эстрадиола восстанавливал его (236), что указывает на взаимодействие между этими половыми стероидами.Однако присутствие PR только на небольшой подгруппе нейронов GnRH (237-239) привело к представлению о том, что посредники участвуют в передаче ингибирующего сигнала прогестерона к нейронам GnRH.

Имеются данные о том, что нейроны KNDy играют роль в обеспечении обратной связи прогестерона с ГнРГ посредством передачи сигналов динорфина (99,116). Было продемонстрировано, что PR совместно локализуется с динорфином в нейронах KNDy (147), а прогестерон увеличивает концентрацию динорфина (240). Кроме того, количество клеток, экспрессирующих мРНК препродинорфина, уменьшалось у женщин в постменопаузе (222) и у овец с овариэктомией, но нормализовалось экзогенным прогестероном до лютеиновых уровней (240).

Тестостерон Обратная связь

Тестостерон оказывает отрицательное воздействие на секрецию гонадотропина. Ранние исследования подтвердили, что частота импульсов ЛГ и ФСГ повышена у мужчин с гипогонадизмом, а экзогенный тестостерон снижает секрецию гонадотропина, предполагая, что тестостерон оказывает ингибирующее действие на секрецию ГнРГ (216, 241).

Немногие нейроны ГнРГ экспрессируют рецепторы андрогенов (АР) (242). Таким образом, считалось, что нейроны ГнРГ зависят от промежуточной популяции нейронов для обеспечения обратной связи с тестостероном.Была предложена ключевая роль нейронов KNDy в этом посредничестве, поскольку эти нейроны экспрессируют AR, которые непосредственно опосредуют обратную связь с андрогенами. Андрогенная обратная связь может также зависеть от ароматизации тестостерона, поскольку тестостерон-индуцированное подавление мРНК Kiss1 в аркуатном ядре грызунов идентично наблюдаемому с эстрадиолом, но больше, чем наблюдаемое при введении дигидротестостерона (243). Взаимное взаимодействие между AR и ER было предложено в исследованиях на животных: экспрессия AR снижалась в предстательной железе после неонатального воздействия эстрогена (244), а транскрипция AR модулировалась после котрансфекции AR и ER (245).

Наварро описал роль нейронов KNDy в опосредовании отрицательной обратной связи тестостерона с секрецией GnRH и предоставил доказательства того, что нейрокинин B, высвобождаемый нейронами KNDy, является частью петли автоматической обратной связи, которая генерирует пульсирующую секрецию Kiss1 и GnRH у самцы мышей: Kiss1 и мРНК динорфина регулируются тестостероном посредством путей, зависимых от рецепторов эстрогена и андрогена; Нейроны KNDy экспрессируют рецептор нейрокинина B, тогда как нейроны GnRH этого не делают, и сенктид (агонист рецептора нейрокинина B) активирует нейроны KNDy, что приводит к секреции гонадотропина, но не оказывает заметного влияния на нейроны GnRH (246).Другие исследования показали, что подавление секреции гонадотропина с помощью тестостерона связано с уменьшением мРНК Kiss1 в гипоталамусе (114,195,247). Кроме того, посторхидэктомическое повышение уровня ЛГ у грызунов может быть блокировано антагонистами кисспептина, что позволяет предположить, что система кисспептина опосредует гипоталамическую андрогенную обратную связь (173).

Стресс и глюкокортикоиды

Физический и психологический стресс связан с гипоталамической аменореей, возможно, за счет активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси (248,249).Экспериментальные данные указывают на опосредованное кортизолом подавление секреции гонадотропинов как на основной ключевой путь, объясняющий индуцированное стрессом подавление гонадотропинов (55, 250–257). Негативное влияние кортизола на ось HPG проявляется как на уровне гипофиза, так и на уровне гипоталамуса. Имеются также данные, свидетельствующие о том, что вышележащие факторы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, такие как кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH) и вазопрессин, могут играть посредническую роль (258, 259).

Секреция кортизола у женщин с гипоталамической аменореей повышена (251), а вечерние концентрации адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола выше при чрезмерных физических нагрузках (250,254).Введение экзогенных глюкокортикоидов эугонадальным женщинам было связано со снижением частоты импульсов ЛГ, что свидетельствует о негативном влиянии глюкокортикоидов на секрецию ГнРГ (257). В портальной крови овец введение кортизола привело к снижению частоты импульсов ГнРГ (256). Выводы о влиянии кортизола на секрецию гонадотропинов были также получены из наблюдений за женщинами и мужчинами с синдромом Кушинга (состояние, связанное с чрезмерной секрецией кортизола), когда экзогенный ГнРГ предпочтительно стимулирует ФСГ, в то время как ЛГ остается неизменным (252, 255).Разрешение мужского гипогонадотропного гипогонадизма также наблюдалось у мужчин с ремиссией болезни Кушинга (255).

Этот отрицательный вклад кортизола в ось HPG может быть модулирован половыми стероидными гормонами, и в этом процессе также участвует передача сигналов кисспептина. Кортизол сам по себе не влиял на пульсацию ГнРГ у овец с овариэктомией, но совместное введение эстрадиола и прогестерона приводило к снижению секреции ГнРГ на 70% (256). Снижение экспрессии гипоталамической мРНК Kiss1 наблюдалось во время воздействия стресса или экзогенных глюкокортикоидов.Роль кисспептина в опосредовании воздействия стресса дополнительно подтверждается экспрессией глюкокортикоидного рецептора на нейронах кисспептина мышей (260).

Гипоталамические КРГ-нейроны, важные регуляторы реакции на стресс, также напрямую модулируют возбудимость ГнРГ дозозависимым и рецептор-специфическим образом, а ответ ГнРГ на КРГ зависит от эстрогенов (261). Интрацеребровентрикулярное введение КРГ самкам крыс подавляло пульсацию ЛГ и всплеск ЛГ, и это подавление усиливалось эстрогенами (262).

Пролактин

Пролактин является хорошо известным ингибитором высвобождения GnRH и супрессором оси HPG. Связь между гиперпролактинемией и репродуктивной дисфункцией давно установлена, что составляет 14% случаев вторичной аменореи и гипогонадизма (263) и треть женщин с бесплодием (264,265). Гиперпролактинемия наблюдается у 16% мужчин с эректильной дисфункцией и у 11% мужчин с олигоспермией (266). Снижение пульсации ЛГ при гиперпролактинемии отвечает на бромокриптин (267).Терапия ГнРГ восстановила овуляцию и нормальную лютеиновую функцию у резистентных к бромкриптину женщин с гиперпролактинемией (268, 269), предполагая, что пролактин ингибирует за счет прямого снижения секреции ГнРГ.

Нейроэндокринный путь, посредством которого пролактин ингибирует частоту импульсов ГнРГ, еще предстоит полностью выяснить. Возможно прямое действие пролактина на нейронную сеть ГнРГ (270, 271). Также было показано, что пролактин влияет на другие системы, включая ГАМК (272), β-эндорфины (273), нейропептид Y (274) и дофаминергические системы (275).Недавние данные предполагают, что также может быть задействована передача сигналов кисспептина, поскольку нейроны кисспептина экспрессируют рецепторы пролактина (276). В моделях на грызунах кисспептиновые нейроны дугообразного ядра модулируют высвобождение дофамина из дофаминергических нейронов, тем самым регулируя секрецию пролактина (277). Экспрессия Kiss1 снижается в период лактации, физиологического состояния, связанного с гиперпролактинемией (278). Чувствительные к пролактину ГАМК- и кисспептиновые нейроны были идентифицированы в областях гипоталамуса крысы (276).Более того, в мышиной модели ановуляторной гиперпролактинемии (вызванной непрерывным введением пролактина) уровни мРНК Kiss1 были снижены, а периферическое введение кисспептина восстанавливало секрецию гонадотропина и цикличность яичников (279). Имеются также другие исследования на животных, сообщающие об ингибирующем эффекте пролактина на экспрессию Kiss1 (280,281). Эти данные свидетельствуют о том, что кисспептин является возможной связью между гиперпролактинемией и дефицитом ГнРГ. Введение кисспептина-10 реактивировало секрецию гонадотропина у женщин с индуцированной гиперпролактинемией гипогонадотропной аменореей, предполагая, что дефицит ГнРГ в контексте гиперпролактинемии, по крайней мере частично, опосредован нарушением секреции кисспептина гипоталамусом (282).

С другой стороны, кисспептины, по-видимому, оказывают стимулирующее действие на высвобождение пролактина, что было продемонстрировано в недавнем исследовании у крыс с овариэктомией, которым вводили интрацеребровентрикулярные инъекции кисспептина-10 с последующим увеличением высвобождения пролактина, и для этого потребовался рецептор эстрогена-альфа. и усиливался прогестероном посредством активации прогестероновых рецепторов (283).

ГАМК (гамма-аминомасляная кислота)

ГАМК также считается регулятором секреции ГнРГ.Хотя ГАМК классически является тормозным нейротрансмиттером в центральной нервной системе, большинство зрелых нейронов ГнРГ стимулируются ГАМК, что приписывает ГАМК возбуждающее действие в оси HPG. Точная физиология этого механизма до сих пор неясна (313-317), но он может быть связан с двунаправленными взаимодействиями между путями ГАМК и кисспептина, а также между ними и нейронами ГнРГ различными способами на протяжении всего развития (318). На раннем этапе развития ГАМК, по-видимому, увеличивает экспрессию KISS1 в эмбриональной фазе и в раннем постнатальном периоде, в то время как в отсутствие ГАМКэргического входа экспрессия KISS1 снижается (318,319).В препубертатном периоде центральное ограничение секреции ГнРГ, по-видимому, опосредуется ГАМК, возможно, действующим непосредственно через кисспептиновые нейроны (318). В перипубертатной фазе антагонизм ГАМК и внутреннее растормаживание нейронов кисспептина, по-видимому, имеют решающее значение для инициации и развития полового созревания (320,321). Во взрослом возрасте взаимодействия между GnRH-GABA-кисспептином становятся более сложными, и функция оси HPG критически зависит от таких взаимодействий. Например, предовуляторный всплеск не происходит в отсутствие передачи сигналов ГАМК, таким образом, нейроны, совместно экспрессирующие ГАМК и кисспептин, кажутся решающими в обеспечении двойного возбуждающего входа в нейроны ГнРГ во время овуляции (318,322).

Другие нейропептиды

В дополнение к системе KNDy и ГАМК было показано влияние других пептидов и нейротрансмиттеров на систему гонадотропных гормонов ГнРГ: вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП), вазопрессин, катехоламины, оксид азота, нейротензин, гонадотропин-ингибирующий гормон (ГнИГ). ) /РФамидный родственный пептид-3 (RFRP-3) (317), нуклеобиндин-2/несфатин-1 (323). Возбуждающие входы в ось HPG могут быть опосредованы VIP, катехоламинами, глутаматом и, возможно, вазопрессином, тогда как GnIH у птиц или его гомолог RFRP-3 у млекопитающих обеспечивают ингибирующие входы (324-328).Популяции нейронов RFRP были обнаружены в основном в дорсомедиальном ядре гипоталамуса или прилегающих областях, и они имеют проекции в несколько областей гипоталамуса, включая аркуатное ядро, паравентрикулярное ядро, вентромедиальное ядро ​​и латеральный гипоталамус, все области, играющие важную роль в регуляции репродукции и энергетический баланс (329 330). RFRP-3, кодируемый геном Rfrp, , ингибирует электрическую активацию нейронов ГнРГ и кисспептина (325, 331), что приводит к подавлению высвобождения гонадотропина, индуцированного ГнРГ, с последующим ингибированием репродуктивной оси (332).Этот ингибирующий вклад RFRP-3 в высвобождение гонадотропина находится под влиянием эстрогенов и вполне может быть вовлечен в их отрицательную обратную связь. Эстрогены снижают экспрессию RFRP-3 и активацию нейронов RFRP-3 (333,334).

Границы | Поддержка лютеиновой фазы при ЭКО: сравнение доказательной медицины и реальных практик

Введение

Лютеиновая фаза определяется как период между днем ​​овуляции и началом менструации через 2 недели или установлением беременности (1).Эта фаза играет решающую роль в развитии беременности, подготавливая эндометрий к имплантации бластоцисты. Когда наступает беременность, хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) сначала вырабатывается бластоцистой, поддерживающей желтое тело и его секрецию (2), до начала плацентарного стероидогенеза на пятой неделе беременности (3), событие, называемое лютеоплацентарным сдвигом. . Важность гормональных добавок во время лютеиновой фазы была признана с первых лет репродуктивной медицины (4): убедительные научные данные свидетельствуют о том, что лютеиновая фаза недостаточна почти у всех пациенток, подвергающихся стимуляции яичников для ЭКО (5–7).Этот дефект лютеиновой фазы приводит к изменению развития эндометрия, вызывая десинхронию между фазой эндометрия и расщепляющимся эмбрионом (6, 8-11). За последние 10 лет было проведено множество исследований, посвященных изучению эффективности, пути и продолжительности поддержки лютеиновой фазы в новых циклах ВРТ. Согласно недавнему Кокрейновскому метаанализу, введение прогестерона приводило к более высокой частоте живорождения по сравнению с плацебо или отсутствием лечения (12), в то время как введение ХГЧ для поддержки лютеиновой фазы (LPS), по-видимому, не оказывало какого-либо положительного влияния на частоту живорождения по сравнению с приемом плацебо. прогестерон и по сравнению с комбинацией прогестерона и эстрогенов; вместо этого ЛПС с ХГЧ был связан с более высокой частотой СГЯ (12–14).

Несколько исследований были посвящены способу введения и гормональной дозировке различных форм ЛПС (15–17). Согласно рекомендациям Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE), ежедневное введение 50 мг прогестерона внутримышечно, 25 мг прогестерона подкожно и 600 мг микронизированного вагинального прогестерона может быть одинаково эффективным (18). Что касается сроков введения ЛПС, прием прогестерона следует начинать в промежутке между вечером дня забора ооцитов и 3-м днем ​​после забора ооцитов (19–23), в то время как введение прогестерона до забора ооцитов не рекомендуется (24).

Наконец, согласно метаанализу, включающему 6 РКИ, посвященных продолжительности приема прогестерона, не было обнаружено существенной разницы в частоте рождаемости между пациентками, прекратившими прием прогестерона во время проведения теста на беременность, и теми, кто продолжал прием прогестерона до 6-й недели. 7, что указывает на то, что общий прием прогестерона после первого положительного теста на беременность может не понадобиться (25). В связи с этим ESHRE разработала рекомендацию для клинической практики, предполагающую, что введение прогестерона для лечения ЛПС должно продолжаться, по крайней мере, до дня проведения теста на беременность (18).

Тем не менее, продолжительность приема ЛПС в клинической практике значительно различается: некоторые врачи прекращают прием ЛПС в день положительного теста на ХГЧ, в то время как другие предпочитают продолжать прием ЛПС до 12 недель беременности. Интересно, что существует тенденция к продлению приема прогестерона до 8-10 недель после зачатия, несмотря на отсутствие доступных доказательств в поддержку такой практики (26).

В связи с этим мы решили провести исследование с целью задокументировать внедрение протоколов ЛПС в клиническую практику и оценить тенденции поведения при назначении лекарств.

Материалы и методы

Мы провели двухэтапный веб-опрос, разосланный гинекологам/эндокринологам-репродуктологам, участвующим в ВРТ. На первом этапе опроса (апрель-май 2017 г.) анкета была разослана клиницистам в Тунисе. На втором этапе (август-октябрь 2018 г.) мы решили расширить опрос на международном уровне и включить в него клиницистов, занимающихся АРТ за пределами Туниса, чтобы повысить обобщаемость данных исследования.

Все опрошенные клиницисты были членами ESHRE, всемирно известной экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), практикующими гинекологами и авторами статей в научных журналах по репродуктивной медицине Q1-2.Опрос состоял из четырех вопросов, касающихся использования прогестерона в качестве добавки в лютеиновую фазу в циклах ЭКО/ИКСИ. Вопросы перечислены в таблице 1.

Таблица 1 . Вопросы.

Анкеты были отправлены по защищенной электронной почте, а ответы были получены безопасным образом по электронной почте или по телефону. С приглашенными участниками, которые не ответили на опрос, больше не связывались, и за участие не было предоставлено никаких поощрений. Данные обоих этапов исследования были включены для анализа.

Общий регламент по защите данных (GDPR)

Наш опрос был проведен в соответствии с политикой конфиденциальности GDPR. Опрос содержит только имена и адреса электронной почты врачей, личная информация пациентов была исключена. Личная идентифицирующая информация клиницистов и данные обследования надежно хранились в специальной базе данных, защищенной паролем. Эти данные не будут переданы третьим лицам.

Расчет размера выборки обследования

По данным Bartlett et al.(27), чтобы получить выборку из 110 субъектов, учитывая погрешность 0,03 и альфа-уровень 0,05, требовался размер выборки 1500 человек. Опросив 1480 клиницистов, мы получили 148 ответов. Учитывая это, мы посчитали, что наша выборка подходит для обоснованных выводов.

Результаты

В период с апреля по май 2017 г. и с августа по октябрь 2018 г. в опросе приняли участие 1480 клиницистов. Из них 148 человек из 34 стран вернули заполненные анкеты, что дало 10% ответов.Респонденты распределились следующим образом: 24 человека находились в Тунисе и 124 клинициста из 33 других стран мира. Географическое распределение респондентов показано на дополнительном рисунке 1.

вопросов

1. Когда вы начинаете поддержку лютеиновой фазы в цикле ЭКО/ИКСИ для переноса свежих эмбрионов после запуска ХГЧ?

Семьдесят один процент (105/148) клиницистов назначали своим пациенткам прогестерон, начиная со дня получения ооцитов.Применение ЛПС с использованием прогестерона было начато на следующий день после забора ооцитов 23,6% (35/148) врачей, в то время как 3,38% (5/148) и 2,02% (3/148) начали прием прогестерона через 2 и 3 дня после яйцеклетки. сборник соответственно.

2. Какой агент/маршрут вы обычно используете?

Восемьдесят процентов (119/148) клиницистов предпочли использовать только вагинальный прогестерон в качестве ЛПС; 4% (6/148) из них использовали вагинальный прогестерон в сочетании с внутримышечным или пероральным прогестероном.Только внутримышечный прогестерон использовали 6% (9/148) врачей, а пероральный прогестерон — 5% (7/148) врачей. Об использовании подкожного введения прогестерона сообщили 5% (7/148) клиницистов (таблица 2).

Таблица 2 . Распределение путей введения прогестерона в зависимости от количества врачей и дозировки.

3. Какую дозировку прогестерона вы используете?

Принимая во внимание общее количество клиницистов, повторно принимавших вагинальный прогестерон в виде ЛПС (80%; 119/148), наиболее часто используемой формой и дозой для вагинального введения были вагинальные таблетки в дозе 600 мг/сут (69.3 %; 103/119).

Более низкие дозы 200 или 400 мг/сутки применяли 10,7% (16/119) врачей.

В равной степени применялся внутримышечный прогестерон в дозе 50/100 мг/сутки (8%; 12/148). Подкожно в дозе 25 мг/сут (5%; 7/148) и перорально дидрогестерон в дозе 20–30 мг/сут (7%; 10/148) (табл. 2).

4. Как долго вы продолжаете принимать прогестерон на ранних сроках беременности?

Шесть процентов (9/148) врачей продолжали прием прогестерона до тех пор, пока беременность не была подтверждена положительным анализом ХГЧ, после чего прием препарата был прекращен.Семь процентов (10/148) клиницистов прекратили введение прогестерона после выявления сердцебиения плода, тогда как 22% продолжали прием ЛПС до 7-8 недель (33/148) и 13% (19/148) до 10 недель. Более половины опрошенных клиницистов (52%; 77/148) прекратили прием ЛПС только после 12 недель беременности (таблица 3).

Таблица 3 . Сравнение между EBM на LPS и результатами опроса.

Обсуждение

Результаты этого опроса показывают, что: (i) большинство клиницистов (71%) начинают прием ЛПС прогестерона в день сбора яйцеклеток; (ii) вагинальное введение прогестерона представляет собой метод первого выбора клиницистов (80% врачей), используемый отдельно или в сочетании с внутримышечным введением прогестерона или пероральным введением прогестерона; (iii) использование ХГЧ для ЛПС было полностью прекращено; (iv) 10% клиницистов назначают прогестероновую поддержку только подкожно (5%) или перорально (5%). (v) в случае наступления беременности более половины клиницистов (52%) продолжают прием ЛПС до 12 недель.В целом географическое распределение результатов во всем мире похоже, как показано в дополнительных таблицах 1, 2. Поведение в клинической практике, продемонстрированное в нашем исследовании, в основном сопоставимо с поведением, показанным в предыдущих исследованиях (26, 28). Более того, как и в наших данных, отказ от ХГЧ как ЛПС, использование вагинального пути в качестве предпочтительного, в конечном итоге подкрепленного дополнительным, и тенденция к продлению продолжительности введения прогестерона до 8–10 недель после зачатия. отмечено в предыдущих опросах (26, 28).

Хотя наши результаты совпадают с ранее опубликованными (12, 26, 28), мы заметили, что внутримышечный путь введения прогестерона по-прежнему используется значительным процентом гинекологов. Кроме того, респонденты нашего опроса сообщили о возрастающем потреблении перорального дидрогестерона. Наконец, оказалось, что LPS часто продолжают принимать до 12 недель беременности во всем мире.

Что касается начала введения ЛПС, текущее исследование показывает, что почти все клиницисты начинают прием прогестерона в день забора ооцитов (71%) или на следующий день (23.6%). Эти результаты согласуются с недавним исследованием, подчеркивающим возможность начала поддержки прогестероном либо в день извлечения ооцитов, либо на следующий день, с сопоставимыми результатами с точки зрения клинической частоты наступления беременности (CPR), частоты имплантации (IR) и живорождения. скорость (LBR) (23).

Благоприятные клинические исходы после начала приема прогестерона между вечером дня извлечения ооцитов и 3-м днем ​​после извлечения ооцитов могут быть связаны с ингибирующей функцией прогестерона на сократительную способность матки в преддверии переноса эмбриона (ET) (29).Однако введение прогестерона перед извлечением ооцитов оказывает неблагоприятное влияние на результаты (24).

Согласно результатам Кокрейновского метаанализа, ХГЧ не превосходит прогестерон в отношении ЛПС; кроме того, анализ объединенных данных указывал на более высокий риск синдрома гиперстимуляции яичников при введении ХГЧ в лютеиновую фазу (12–14).

Сообщаемая комбинация прогестерона вагинальным путем и дополнительным путем, схема, которая не была подтверждена какими-либо научными данными, может быть связана с потенциально неоптимальной приверженностью некоторых пациентов к вагинальному введению; было высказано предположение, что клиницисты могут решить добавить другой путь к вагинальному, чтобы исключить возможность неоптимального введения.

При рассмотрении перорального пути введения прогестинового ЛПС, дидрогестерон, пероральный синтетический прогестин, по крайней мере так же эффективен, как вагинальный или внутримышечный путь введения, для поддержания лютеиновой фазы (12, 30). Однако эти данные противоречат предыдущим данным, показывающим недостаточную децидуализацию эндометрия при использовании дидрогестерона в модели донорских ооцитов (31). Недавнее рандомизированное контролируемое исследование фазы III, сравнивающее эффективность, безопасность и переносимость перорального дидрогестерона с микронизированным вагинальным прогестероном, показало сопоставимый профиль безопасности и переносимость пациентами (32, 33).Кроме того, сообщалось, что пероральное введение дидрогестерона не вызывает дискомфорта и неудобств, связанных с интравагинальным или внутримышечным введением прогестерона (32, 33).

В соответствии с этими наблюдениями можно предположить, что пероральный дидрогестерон может привести к существенному изменению модальностей ЛПС у женщин, получающих АРВТ (32, 34). Тем не менее, основываясь на наших результатах, зарегистрированное использование орального пути все еще было ограниченным, как отдельно (5 % респондентов), так и в сочетании с вагинальным путем (2 % респондентов), что может, по крайней мере частично, объясняться отсутствием долгосрочных исследований здоровья потомства, зачатого в циклах перорального приема дидрогестерона (18) (таблица 3).

Принимая во внимание результаты нашего исследования, следует отметить подкожный путь введения, так как его применяют 5% клиницистов. Действительно, подкожное введение прогестерона считается ценной альтернативой вагинальному и внутримышечному введению, демонстрируя аналогичный профиль эффективности и безопасности (16, 18, 35).

Что касается продолжительности LPS, несколько исследований поддерживают продолжение приема прогестерона до тех пор, пока ультразвуковое исследование не обнаружит сердечной деятельности плода (36–40).Кроме того, существуют убедительные научные данные, свидетельствующие о том, что ЛПС следует вводить, по крайней мере, до проведения теста на беременность (18, 25).

В соответствии с рекомендацией и по аналогии с результатами предыдущего исследования (26), наше исследование подтверждает практику клиницистов вводить ЛПС до теста на беременность и иллюстрирует тенденцию к увеличению продолжительности введения прогестерона до 8–10 недель. (35 % респондентов) или даже 12 недель беременности (52 % респондентов) (табл. 3).Несмотря на отсутствие научных данных, подтверждающих использование пролонгированного режима ЛПС (25, 36–41), объяснение этой тенденции в новом цикле ВРТ может быть взято из все более широко используемого протокола подготовки искусственного эндометрия (так называемого цикл ЗГТ) для переноса замороженных эмбрионов, когда может потребоваться продление лютеиновой фазы из-за недостаточной выработки эндогенного прогестерона при отсутствии желтого тела. Тем не менее, точная причина назначения пролонгированного ЛПС неизвестна.

Важным преимуществом текущего исследования является включение частных клиницистов, занимающихся АРТ, что дает более репрезентативное представление о клинической практике во всем мире. Хотя анкета была отправлена ​​непосредственно ответственному врачу центров ЭКО и клиницистам, занимающимся частной практикой, нельзя исключать возможность включения нескольких записей из одного отделения ЭКО. Кроме того, характер анкеты (открытые вопросы) может быть причиной низкого процента ответов, что может повлиять на надежность наших результатов и выводов.Однако, хотя мы не смогли достичь числа 1500 опрошенных, основываясь на Bartlett et al., (27), мы достигли необходимого размера выборки.

Насколько нам известно, это исследование указывает на тенденцию к расширению ЛПС в циклах ВРТ со свежим ЭТ, что подчеркивает важную разницу между доступными научными данными и клинической практикой. Тем не менее, хотя данные нашего обзорного исследования иллюстрируют глобальное назначение ЛПС, они представляют собой всего лишь оценку реальной клинической практики, поскольку ответы, представленные в обзоре, не были подтверждены объективными данными.

Наше исследование также показывает, что вагинальное и внутримышечное введение прогестерона для ЛПС по-прежнему чаще всего назначают, хотя начинают появляться другие подкожные и пероральные способы введения ЛПС.

Заявление о доступности данных

Наборы данных, созданные для этого исследования, доступны по запросу соответствующему автору.

Заявление об этике

Исследование было одобрено Этическим комитетом Университета Сфакса, Тунис.

Вклад авторов

FD разработал исследование и написал рукопись.HM отвечает за сбор данных. AR отвечает за статистический анализ. MD, HT и CB критически прокомментировали и существенно переработали рукопись. Все авторы участвовали в составлении рукописи и утвердили окончательный вариант.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Редактор обработки заявил о прошлом соавторстве с одним из авторов HT.

Благодарности

Авторы выражают благодарность ответившим за участие в опросе.

Дополнительный материал

Дополнительный материал к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2020.00500/full#supplementary-material

.

Каталожные номера

1. Fatemi HM, Bourgain C, Donoso P, Blockeel C, Papanikolaou EG, Popovic-Todorovic B, et al. Влияние перорального введения дидрогестрона по сравнению с вагинальным введением натурального микронизированного прогестерона на секреторную трансформацию эндометрия и лютеиновый эндокринный профиль у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников: доказательство концепции. Шум Репрод. (2007) 22:1260–3. doi: 10.1093/humrep/del520

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

4. Эдвардс Р.Г., Степто П.С., Парди Дж.М. Установление доношенной беременности у человека с использованием дробящихся эмбрионов, выращенных in vitro BJOG . (1980) 87:737–56. doi: 10.1111/j.1471-0528.1980.tb04610.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

5. Убальди Ф., Бурген С., Турне Х., Смитц Дж., Ван Стейртегем А., Деврой П.Оценка эндометрия с помощью аспирационной биопсии в день извлечения ооцитов в циклах переноса эмбрионов у пациенток с повышением уровня прогестерона в сыворотке крови во время фолликулярной фазы. Fertil Стерил. (1997) 67:521–6. дои: 10.1016/S0015-0282(97)80080-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

6. Маклон Н.С., Фаузер Б.К. Влияние гиперстимуляции яичников на лютеиновую фазу. J Reprod Fertil Suppl. (2000) 55:101–8

Реферат PubMed | Академия Google

7.Kolibianakis EM, Bourgain C, Platteau P, Albano C, Van Steirteghem AC, Devroey P. Аномальное развитие эндометрия происходит во время лютеиновой фазы донорских циклов без добавок, обработанных рекомбинантным фолликулостимулирующим гормоном и антагонистами гонадотропин-высвобождающего гормона. Fertil Стерил. (2003) 80:464–6. doi: 10.1016/S0015-0282(03)00663-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

8. Smitz J, Devroey P, Camus M, Deschacht J, Khan I, Staessen C, et al.Лютеиновая фаза и ранняя беременность после комбинированного лечения агонистами ГнРГ/ЧМГ по поводу суперовуляции при ЭКО или ПОДАРКЕ. Шум Репрод. (1988) 3:585–90. doi: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a136750

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

9. Абате А., Бриганди А., Абате Ф.Г., Манти Ф., Унфер В., Перино М. Поддержка лютеиновой фазы с помощью 17α-гидроксипрогестерона по сравнению с циклами без поддержки в оплодотворении in vitro : сравнительное рандомизированное исследование. Gynecol Obstet Invest. (1999) 48:78–80. дои: 10.1159/000010143

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

10. Nikas G, Develioglu OH, Toner JP, Jones HW Jr. Эндометриальные пиноподы указывают на сдвиг окна восприимчивости в циклах ЭКО. Шум Репрод. (1999) 14:787–92. doi: 10.1093/humrep/14.3.787

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

11. Devroey P, Bourgain C, Macklon NS, Fauser BC. Репродуктивная биология и ЭКО: стимуляция яичников и рецептивность эндометрия. Тенденции Endocrinol Metab. (2004) 15:84–90. doi: 10.1016/j.tem.2004.01.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

12. Ван дер Линден М., Букингем К., Фаркуар С., Кремер Дж. А., Метвалли М. Поддержка лютеиновой фазы для циклов вспомогательной репродукции. Cochrane Database Syst Rev. (2015) 2015:CD009154. doi: 10.1002/14651858.CD009154.pub3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

14. Дайя С., Ганби Дж.Л.Поддержка лютеиновой фазы в циклах вспомогательной репродукции. Кокрановская система базы данных, версия (2004 г.). дои: 10.1002/14651858.CD004830

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

15. Ивасэ А., Андо Х., Тода С., Ишимацу С., Харата Т., Куротсучи С. и др. Пероральный прогестаген по сравнению с внутримышечным прогестероном для поддержки лютеиновой кислоты после лечения с помощью вспомогательных репродуктивных технологий: проспективное рандомизированное исследование. Arch Gynecol Obstet. (2008) 277:319–24. doi: 10.1007/s00404-007-0484-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

16.Доблингер Дж., Кометти Б., Тревизан С., Гризингер Г. Подкожный прогестерон эффективен и безопасен для поддержки лютеиновой фазы при ЭКО: метаанализ данных отдельных пациентов испытаний фазы III. ПЛОС ОДИН. (2016) 11:e0151388. doi: 10.1371/journal.pone.0151388

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

17. Заргар М., Саадати Н., Эйтахед М.С. Сравнение эффективности перорального дидрогестерона, вагинальных суппозиториев с прогестероном и ампул с прогестероном для поддержки лютеиновой фазы на частоту наступления беременности во время циклов ВРТ. Int J Pharm Res Allied Sci. (2016) 5: 229–36

Академия Google

18. ESHRE Группа рекомендаций по репродуктивной эндокринологии. Стимуляция яичников для ЭКО/ИКСИ – Руководство Европейского общества репродукции человека и эмбриологии . Брюссель: ЭШРЕ. (2019).

19. Fanchin R, Righini C, de Ziegler D, Olivennes F, Ledée N, Frydman R. Влияние вагинального введения прогестерона на сократительную способность матки во время переноса эмбрионов. Fertil Стерил. (2001) 75:1136–40. doi: 10.1016/S0015-0282(01)01787-3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

20. Уильямс С.К., Онингер С., Гиббонс В.Е., Ван Клив В.К., Муашер С.Дж. Отсрочка начала приема прогестерона приводит к снижению частоты наступления беременности после оплодотворения in vitro : рандомизированное проспективное исследование. Fertil Стерил. (2001) 76:1140–3. doi: 10.1016/S0015-0282(01)02914-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

21.Baruffi R, Mauri AL, Petersen CG, Felipe V, Franco JG Jr. Влияние вагинального введения прогестерона, начиная со дня извлечения ооцитов, на частоту наступления беременности. J Assist Reprod Genet. (2003) 20:517–20. doi: 10.1023/b:jarg.0000013653.54830.2c

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

22. Mochtar MH, Van Wely M, Van der Veen F. Сроки поддержки лютеиновой фазы в циклах ЭКО/переноса эмбрионов со сниженной регуляцией агонистом ГнРГ. Шум Репрод. (2006) 21:905–8.doi: 10.1093/humrep/dei437

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

23. Гао Дж., Гу Ф., Мяо Б.И., Чен М.Х., Чжоу Ч.К., Сюй Ю.В. Влияние начала приема прогестерона на 90 586 исходов экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов: 90 587 результатов: проспективное рандомизированное контролируемое исследование. Fertil Стерил. (2018) 109:97–103. doi: 10.1016/j.fertnstert.2017.09.033

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

24.Sohn SH, Penzias AS, Emmi AM, Dubey AK, Layman LC, Reindollar RH, et al. Введение прогестерона перед извлечением ооцитов отрицательно влияет на скорость имплантации. Fertil Стерил. (1999) 71:11–4. doi: 10.1016/S0015-0282(98)00404-X

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

25. Уотерс М., Ноубл М., Чайлд Т., Нельсон С.М. Короткие и длительные добавки прогестерона для поддержки лютеиновой фазы в свежих циклах ЭКО: систематический обзор и метаанализ. Reprod BioMed Online . (2019) 40:143–50. doi: 10.1016/j.rbmo.2019.10.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

26. Vaisbuch E, de Ziegler D, Leong M, Weissman A, Shoham Z. Поддержка лютеиновой фазы при вспомогательной репродукции: реальная практика, описанная во всем мире в обновленном опросе на веб-сайте. Репрод Биомед Онлайн. (2014) 28:330–5. doi: 10.1016/j.rbmo.2013.10.022

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

27.Бартлет Дж. Э., Кортлик Дж. В., Хиггинс К. С. Определение подходящего размера выборки в обзорных исследованиях. Информационные технологии. Учитесь, выполняйте J. (2001) 19:43.

29. de Ziegler D, Fanchin R, Meldrum D. Контролируемая стимуляция яичников, прогестерон, растущие фолликулы и анализы прогестерона. Fertil Стерил. (2017) 107:577–8. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.12.015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

30. Barbosa MWP, Silva LR, Navarro PA, Ferriani RA, Nastri CO, Martins WDP.Дидрогестерон против прогестерона для поддержки лютеиновой фазы: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. УЗИ Акушер-гинеколог. (2016) 48:161–70. doi: 10.1002/uog.15814

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

31. Fatemi HM, Popovic-Todorovic B, Papanikolaou E, Donoso P, Devroey P. Обновление поддержки лютеиновой фазы в стимулированных циклах ЭКО. Обновление воспроизведения шума. (2007) 13:581–90. doi: 10.1093/humupd/dmm021

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

32.Tournaye H, Sukhikh GT, Kahler E, Griesinger G. Рандомизированное контролируемое исследование фазы III, сравнивающее эффективность, безопасность и переносимость перорального дидрогестерона с микронизированным вагинальным прогестероном для поддержки лютеиновой кислоты при оплодотворении in vitro . Шум Репрод. (2017) 32:1019–27 doi: 10.1093/humrep/dex023

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

33. Griesinger G, Blockeel C, Sukhikh GT, Patki A, Dhorepatil B, Yang DZ, et al. Пероральный дидрогестерон по сравнению с интравагинальным микронизированным гелем прогестерона для поддержки лютеиновой фазы при ЭКО: рандомизированное клиническое исследование. Шум Репрод. (2018) 33:2212–21. doi: 10.1093/humrep/dey306

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

34. Чемберс Г.М., Хоанг В.П., Чжу Р., Иллингворт П.Дж. Сокращение государственного финансирования лечения бесплодия — эконометрический анализ доступа к лечению и сбережений правительства. BMC Health Serv Res . (2012) 2:142. дои: 10.1186/1472-6963-12-142

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

35.Локвуд Г., Гризингер Г., Кометти Б., Де Пласидо Г., Альвигги С., Раньери А. и др. Подкожный прогестерон против вагинального геля прогестерона для поддержки лютеиновой фазы в оплодотворении in vitro : рандомизированное контролируемое исследование не меньшей эффективности. Fertil Стерил. (2014) 101:112–9. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.09.010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

36. Нюбо Андерсен А., Попович-Тодорович Б., Шмидт К.Т., Лофт А., Линдхард А., Хойгаард А. и соавт.Добавление прогестерона на ранних сроках беременности после ЭКО или ИКСИ не влияет на частоту родов: рандомизированное контролируемое исследование. Шум Репрод. (2002) 17:357–61. doi: 10.1093/humrep/17.2.357

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

37. Абулгар М.А., Амин Ю.М., Аль-Инани Х.Г., Абулгар М.М., Мурад Л.М., Серур Г.И. и соавт. Проспективное рандомизированное исследование, сравнивающее поддержку лютеиновой фазы у пациентов с ИКСИ до первого УЗИ по сравнению с дополнительными тремя неделями. Гул. Воспр. (2008) 23:857–62 doi: 10.1093/humrep/den012

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

38. Goudge CS, Nagel TC, Damario MA. Продолжительность поддержки прогестероном в масле после оплодотворения in vitro и переноса эмбрионов: рандомизированное контролируемое исследование. Fertil Стерил. (2010) 94:946–51. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.05.003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

39.Киру Д., Фатеми Х.М., Зепиридис Л., Рива А., Папаниколау Э.Г., Тарлатзис Б.К. и др. Влияет ли прекращение приема прогестерона на ранних сроках беременности у пациенток, получавших антагонист рекФСГ/ГнРГ, на частоту продолжающихся беременностей? Рандомизированное контролируемое исследование. Шум Репрод. (2011) 26:1020–4. doi: 10.1093/humrep/der012

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

40. Kohls G, Ruiz F, Martinez M, Hauzman E, de la Fuente G, Pellicer A, et al. Раннее прекращение приема прогестерона после оплодотворения in vitro/интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов: рандомизированное контролируемое исследование. Fertil Стерил. (2012) 98:858–62. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.05.046

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

41. Лю XR, Mu HQ, Ши Q, Сяо XQ, Ци HB. Оптимальная продолжительность приема прогестерона беременными женщинами после ЭКО/ИКСИ: метаанализ. Репрод Биол Эндокринол. (2012) 10:107. дои: 10.1186/1477-7827-10-107

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

.
Leave a Reply

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.