Регенерирующий эффект что такое: регенерирующий — это… Что такое регенерирующий?

Содержание

регенерирующий — это… Что такое регенерирующий?

регенерирующий
regenerating

Русско-английский словарь математических терминов. — Американское математическое общество. Э.Д. Лоувотер. 1990.

Синонимы:
  • регенерация
  • регистр

Смотреть что такое «регенерирующий» в других словарях:

  • регенерирующий — прил., кол во синонимов: 3 • возрождающий (15) • восстанавливающий (22) • …   Словарь синонимов

  • регенерирующий — Syn: восстанавливающий …   Тезаурус русской деловой лексики

  • регенерирующий реагент — регенерирующий реагент; регенерант Реагент, применяемый для регенерации ионита. Примечание. Раствор регенерирующего реагента называется регенерирующий раствор (Не рекомендуется регенерационный раствор ) …   Политехнический терминологический толковый словарь

  • регенерирующий раствор — — [А.С.Гольдберг. Англо русский энергетический словарь. 2006 г.] Тематики энергетика в целом EN regenerant …   Справочник технического переводчика

  • регенерирующий раствор — Раствор реагента, применяемого для химической обработки при регенерации ионита (раствор соли при Na катионите, раствор кислоты при Н катионите и раствор щелочей при OH анионите) …   Политехнический терминологический толковый словарь

  • Доктор Тайсс Календула регенерирующий комплекс для лица — Латинское название Dr. Theiss Calendula Фармакологическая группа: Регенеранты и репаранты Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› L30.9 Дерматит неуточненный ›› R23.8.0* Сухость кожи Состав и форма выпуска Регенерирующий крем для лица содержит… …   Словарь медицинских препаратов

  • регенерант — регенерирующий реагент; регенерант Реагент, применяемый для регенерации ионита. Примечание. Раствор регенерирующего реагента называется регенерирующий раствор (Не рекомендуется регенерационный раствор ) …   Политехнический терминологический толковый словарь

  • РЕГЕНЕРАЦИЯ — РЕГЕНЕРАЦИЯ, процесс образования нового, органа или ткани на месте удаленного тем или иным образом участка организма. Очень часто Р. определяется как процесс восстановления утраченного, т.. е. образование органа, подобного удаленному. Такое… …   Большая медицинская энциклопедия

  • восстанавливающий раствор — регенерирующий раствор — [А.С.Гольдберг. Англо русский энергетический словарь. 2006 г.] Тематики энергетика в целом Синонимы регенерирующий раствор EN regenerant solutionregenerating solution …   Справочник технического переводчика

  • Реакторы химические —         аппараты для проведения реакций химических (См. Реакции химические). Конструкция и режим работы Р. х. определяются как агрегатным состоянием взаимодействующих веществ, так и условиями (температурой, давлением, концентрациями реагентов и… …   Большая советская энциклопедия

  • ИОННЫЙ ОБМЕН — обратимый процесс стехиометрич. обмена ионами между двумя контактирующими фазами. Обычно одна из фаз р р электролита, другая ионит. Диссоциация ионогенной группы ионита дает ионную пару, фиксированный ион к рой ковалентно связан с каркасом… …   Химическая энциклопедия

Книги

  • Комикс Дэдпул против Гамбита, Бен Экер, Бен Блэкер, Данило Бейрут. Регенерирующий Дегенерат и Бешеный Каджун поневоле берутся за свое последнее дельце. В комиксе Дэдпул против Гамбита им предстоит стащить цацку мифической силы укитайского бизнесмена – что… Подробнее  Купить за 539 руб
  • Дэдпул. Том 2. Темное правление, Уэй Дэниел. Иногда, чтобы сделать дело как надо, нужен кто-то безумнее отстойного сыщика. Иногда вам нужен Уэйд Уилсон — Кровавый Комедиант, Регенерирующий Дегенерат, БолтливыйНаёмник… Дэдпул! А когда… Подробнее  Купить за 537 руб
  • Темное правление. Дэдпул / Громовержцы, Уэй Дэниел, Диггл Энди. Иногда, чтобы сделать дело как надо, нужен кто-то безумнее отстойного сыщика. Иногда вам нужен Уэйд Уилсон — Кровавый Комедиант, Регенерирующий Дегенерат, БолтливыйНаёмник… Дэдпул! А когда… Подробнее  Купить за 537 руб
Другие книги по запросу «регенерирующий» >>

Для чего нужен регенерирующий крем, как он работает, как им пользоваться?

Все лучшие косметологи планеты утверждают, что у женщины после 35 лет в косметичке должен присутствовать регенерирующий крем для кожи лица.

Это активное восстанавливающее средство, которое помогает коже оставаться мягкой и упругой, а также активно ее питает.

Зачем нужен регенерирующий крем?

Регенерирующий крем – это косметическое средство, которое активизирует деление клеток эпидермиса и стимулирует обновление клеток кожного покрова. Дело в том, что с возрастом процесс самостоятельной регенерации клеток снижается, и защитная функция также становится менее сильной. В итоге для ежедневного ухода требуется состав, который будет активизировать данные процессы и способствовать омоложению кожи рук и лица.


Внимание! Регенерирующие крема разделяются по возрасту: чем старше женщина, тем более активный состав ей необходим. Также регенерирующая косметика делится на дневную и ночную. При выборе не стоит забывать и о типе своей кожи.

Свойства регенерирующего крема

Регенерирующая косметика отличается следующими основными свойствами:

  • снижает скорость процесс старения кожного покрова;
  • улучшает способность кожи дышать и поглощать кислород;
  • ускоряет метаболизм;
  • обладает лифтинг-эффектом;
  • заживляет кожные микроповреждения;
  • улучшает иммунитет кожи;
  • насыщает клетки влагой и витаминами.

Состав

В состав регенерирующего крема входит несколько веществ, которые оказывают основной омолаживающий и восстанавливающий эффект:

  • эластин и коллаген;
  • антиоксиданты;
  • витаминный комплекс;
  • экстракты на масляной основе;
  • увлажняющие компоненты;
  • пептиды.

Внимание! В качественном регенерирующем креме имеются особые вещества, влияющие на уровень гормонов, которые ускоряют процессы клеточного деления.

По силе воздействия рассматриваемые составы делятся на чисто эстетические и профессиональные. Профессиональные средства содержат лечебные компоненты, которые ведут борьбу со старением кожи на клеточном уровне. Отдельно в продаже выставлены регенерирующие составы для чувствительной кожи. Они содержат антиоксиданты.

Как правильно использовать регенерирующий крем?

Чтобы эффективность от косметического средства была максимальной, необходимо соблюдать несколько рекомендаций косметологов:

  • перед нанесением крема лицо следует очищать;
  • для эффекта регенерирующий крем следует использовать на постоянной основе;
  • перед первым применением нового состава нужно проводить тест на аллергическую реакцию.

Если после теста на аллергию на внутренней стороне запястья появились зуд, раздражение, то от данного средства лучше отказаться.

С какого возраста использовать?

Важно помнить, что в молодом возрасте механизм восстановления клеток кожного покрова работает без перебоев. Поэтому в молодом возрасте нет нужды в регенерирующей косметике, за исключением случаев, когда есть явные проблемы с кожным покровом.


Постепенное замедление естественных процессов начинается после 30 лет. Основная причина – проблемы в гормональном балансе. После 40 лет природный процесс омоложения кожи уже сведен к минимуму, и признаки старения начинают проявляться более явно.

Внимание! Поэтому косметологи советуют первые крема с восстановлением приобретать уже после 30 лет, а в 35 восстановительная косметика должна использоваться в полном объеме.

Регенерирующий крем для лица, помогает восстановить кожный покров, борется с признаками старения

Клетки кожи постоянно обновляются. В процессе деления место старых клеток занимают молодые, эффективные. Чем лучше действует этот механизм, тем лучше и моложе выглядит кожа.

 

Клетки кожи постоянно обновляются. В процессе деления место старых клеток занимают молодые и эффективные, и чем лучше действует этот механизм, тем лучше и моложе выглядит кожа. Примерно с 30 лет процесс деления замедляется, кожа дряхлеет и теряет свою упругость и нежный цвет. Что же можно предпринять, чтобы замедлить процессы старения и обратить вспять уже начавшееся увядание кожи?

Для борьбы с возрастными изменениями специалисты разработали восстанавливающие или регенерирующие крема. Эти косметологические средства действуют на кожу, стимулируя активное деление клеток, когда организм

При регулярном применении факторы, которые препятствовали полноценному замещению клеток, устраняются. Процессы регенерации происходят быстрее, и кожа вновь получает все необходимые компоненты для создания новых клеток.

В молодом возрасте процессы восстановления происходят в нормальном режиме, исключение могут составлять только серьезные кожные заболевания, которые диагностирует доктор. Регенерирующие крема подходят женщинам, перешагнувшим 30-летний возраст, когда клеточное восстановление замедляется и происходит в неполном объеме.

В результате на коже появляются морщины, пигментация, уменьшается тургор. В этот период жизни для поддержания красоты важно восстанавливающие крема использовать совместно со средствами против увядания и морщин.

Особенно кожа нуждается в уходе после 40 лет. В этом возрасте регенерация сведена к минимуму. Чтобы поддерживать кожу в отличном состоянии необходимо ей помочь: использовать антивозрастные и омолаживающие косметические средства.


Как действуют регенерирующие крема и что это такое становится понятно уже только из названия. Эти косметические средства становятся для слоев эпителия источником необходимых веществ. Но для функционирования кожный покров должен самостоятельно синтезировать необходимые вещества. Если эту функцию полностью переложить на косметические средства, организм обленится и без подпитки состояние кожных покровов ухудшится.

Преимущество регенерирующих кремов в том, что они не только дают недостающие элементы, но и запускают естественные процессы природного синтеза:

  • Улучшение обмена веществ;
  • Насыщение клеток кислородом;
  • Быстрое заживление;
  • Разглаживание морщин;
  • Тонизирование.

Среди действующих компонентов необходимо выделить основные:

  • Коллаген, эластин и пептиды;
  • Антиоксиданты и кислоты;
  • Увлажнители;
  • Витамины и растительные вытяжки.

В некоторые крема добавляют АНА-кислоты, благодаря чему средство оказывает эффект пилинга.

Дневной увлажняющий крем «Botox — like hydro active» с ботоэффектом, Beauty Style. Подходит для женщин от 25 лет. Крем включает все необходимые средства для полноценного ухода за кожей лица и шеи. В основе средства — коллаген, который отвечает за подтягивающий и восстанавливающий эффект. Клетки активизируются изнутри, что приводит к укреплению кожи и уменьшению морщин.

Подарочный набор Intens recovery Amino, Beauty Style. Предназначен для увядающей кожи. Повышает упругость кожи, увлажняет и омолаживает. Возвращается упругость, и замедляются процессы старения. Компонент «Биозолото» сохраняет влагу на протяжении длительного времени и повышает тургор кожи.

Крем «Золотая роскошь» от Christian Breton. Подходит для увядающей кожи. Разглаживает даже глубокие морщины, улучшает внешний вид кожи и повышает ее тонус. Наносите крем ежедневно и энергетический уровень клеток будет восстанавливаться. Коллоидное золото обладает антиоксидантным и противовоспалительным действием.

Как и все эффективные средства, омолаживающая косметика имеет ряд противопоказаний и мер предосторожностей, которые необходимо соблюдать:

  • Перед применением необходимо проверить совместимость средства с кожей. Для этого следует намазать немного крема на локоть и подождать несколько часов. Если высыпаний, покраснений, аллергии нет, то крем вам подходит;
  • Читайте состав каждого средства. Если вы увидели компонент, который может вызвать у вас аллергию, пользоваться таким кремом противопоказано;
     
  • Регенерирующие средства косметологи не рекомендуют использовать женщинам до 25 лет.

 


Хотите узнать больше?

Подпишитесь на нашу рассылку и Вы регулярно будете получать полезные советы об использовании Вашего аппарата, информацию о бьюти-новинках, секретах топовых косметологов и конечно о наших акциях и спецпредложениях.


Присоединяйтесь к нашим социальным группам.

Наши косметологи делятся секретами салонного ухода дома. Вы узнаете первой о самых современных способах сохранения молодости и красоты без особых затрат времени и денег, сможете поучаствовать в наших конкурсах и марафонах.


Отзывы о Регенерирующий крем для лица с легкой текстурой

Рейтинг:

96% of 100

Отзывы покупателей

  1. Общий рейтинг

    100%

    Ольга84

    Отличный крем

    Отличный крем

    видимый результат, кожа мгновенно становится моложе и свежее, после применения эффект сохраняется надолго.

    Опубликовано

    Обзор

  2. Общий рейтинг

    80%

    Я***а

    Всем привет! У меня довольно противоречивые чувства к бренду Kiehl’s . С одной стороны прекрасное позиционирование себя как аптечного бренда с огромной позитивной историей, а с другой стороны составы, от которых хочется рыдать.

    Опубликовано

    Обзор

  3. Общий рейтинг

    100%

    M***a

    Здравствуйте, всем кто читает мой отзыв! С маркой KIEHLS я познакомилась сравнительно недавно, но уже успела очень полюбить несколько продуктов, в том числе и Регенерирующий крем для лица с легкой текстурой Rosa Arctica Lightweight Cream.

    Опубликовано

    Обзор

  4. Общий рейтинг

    100%

    И***а

    роскошный крем!

    роскошный крем!

    Все началось с пробника! Очень хороший крем. Быстро впитывается. Приятное ощущение на коже после нанесения. Рекомендую попробовать всем, кому за 40.

    Опубликовано

    Обзор Москва

  5. Общий рейтинг

    100%

    P***l

    Использовала пробник (на три недели хватило!) и купила полную банку. Уж насколько я кремы в банках не люблю, но здесь качество победило! (чтобы минимизировать негигиеничность, я часть крема из большой банки перекладываю в маленькую от пробника и пользуюсь месяц спокойно этой маленькой баночкой)

    Опубликовано

    Обзор

Оставьте свой отзыв

CONTEX Strong (с регенерирующим эффектом для анального секса) Интимный гель-смазка 30мл

CONTEX Strong (с регенерирующим эффектом для анального секса) Интимный. Гели, смазки и кремы

Вы выключили JavaScript. Для правильной работы сайта необходимо включить его в настройках браузера.

0.0352400309 c

164 р

СП

5 Быстрая покупка со сроком доставки до 5 дней. В таких покупках не нужно ждать, когда подтвердят заказ. Вы оформляете заказ и сразу оплачиваете его.

1318 отзывов

CONTEX Strong (с регенерирующим эффектом для анального секса) Интимный гель-смазка 30мл
Гель-смазка для интимного применения Contex® Strong с экстрактом Алоэ Вера обладает регенерирующим эффектом. Создан специально для анального секса и позволяет сделать его более комфортным, приятным и безопасным. Увлажняет слизистую, улучшает ощущения при половом акте.

Не нарушает pH естественной среды. Произведён на водной основе, не оставляет пятен. Не содержит спирт. Идеален для использования с презерватив

Фитосолюшн Очищающий гель для умывания — это 1-й* интенсивно очищающий гель для проблемной кожи, об… DUREX Pleasuremax (с ребрами и пупырышками) Презервативы №12 Уникальная ребристая поверхность с точ… С ПЕПТИДАМИ — МАСЛО УСЬМЫ — МАСЛО АМЛЫ Самая эффективная формула сыворотки стимулятора роста ресниц…

Смотрите также

1600 р

Крем Атодерм улучшает здоровье и внешний вид сухой и очень сухой кожи взрослых, подростков, детей и…

95 р

Файл на паспорт на каждую страницу. Комплект 10 файлов. Цена за 10 файликов

38 р

Цвет: Как на фото. Состав: 100% хлопок. Размеры: 36х50.

585 р

DUREX Pleasuremax (с ребрами и пупырышками) Презервативы №12 Уникальная ребристая поверхность с точ…

277 р

365 р

413 р

Мыло Cream and pearls / Жемчужная пена,итальянское растительное мыло «Жемчужная пена» от Nesti Dant…

250 гр.

1180 р

Ощущение комфорта, здоровая и чистая кожа в течение 48 часов.Эффективность в течение 48 часов. Кажд…

241 р

Черный бальзам Binturong с ядом кобры традиционное средство при лечении полиартрита, при отложениях…

50гр

1180 р

Разработанный в лаборатории Vichy дезодорант 48 часов cохраняет гарантированную эффективность. Высо…

360 р

413 р

Мыло Breeze / Живительная свежесть,Ароматы цитрусов, красного базилика и лайма окутывают Вас своими…

250 гр.

652 р

Durex Intense Orgasmic Презервативы рельефные ребристые, со стимулирующим гелем-смазкой, 12 шт През…

1180 р

Предназначен для женщин с чувствительной кожей, которые страдают от интенсивного потоотделения и ищ…

152 р

Кусковое растительное мыло Арган сварено по старинной «котловой» технологии на основе натуральных э…

100 гр

1180 р

ОПИСАНИЕ Дезодорант-шарик Анти-стресс защищает от избыточного потоотделения каждый день и даже в ст…

277 р

413 р

Мыло Peach and Melon / Персик и дыня,из ароматной фруктовой коллекции предлагает «сладкую диету» дл…

250 гр.

1250 р

Мицеллярная вода для жирной кожи Кожа является основным защитным барьером для человеческого орган…

500 мл

152 р

Кусковое растительное мыло Алое сварено по старинной «котловой» технологии на основе натуральных эк…

100 гр

277 р

Обеспечивает ультра-питательное действие кожи, улучшает синтез коллагена и эластина, укрепляет кожу…

50 гр

652 р

DUREX Dual Extase (рельефные с анестетиком) Презервативы №12 Секс – это ни с чем несравнимое удовол…

290 р

С ПЕПТИДАМИ — МАСЛО УСЬМЫ — МАСЛО АМЛЫ Самая эффективная формула сыворотки стимулятора роста ресниц…

7 гр

277 р

413 р

КРЕМ-ГЕЛЬ ДЛЯ ЛИЦА НОЧНОЙ АКТИВ РЕТИНОЛ А Витамин Е Витамин С Провитамин В5 Ниацинамид Бета-глюкан…

50 мл

271 р

С ЛИЗАТАМИ ПРОБИОТИЧЕСКИХ КУЛЬТУР Маска для лица с ламинарией и коллагеном – это экспресс средство…

50 мл

950 р

ОПИСАНИЕ Гель-мусс Сенсибио мягко очищает, успокаивает и увлажняет чувствительную кожу. Благодаря…

1620 р

Молочко LIPIKAR LAIT восстанавливает липидный барьер кожи благодаря насыщенной формуле, на основе к…

1850 р

Липидовосполняющий бальзам Lipikar AP+M тройного действия – инновационное средство для сухой и чувс…

277 р

1650 р

La Roche Posay Effaclar Гель Очищающий 400 мл очищает кожу осторожно из-за его высокой толерантност…

400 мл

413 р

Мыло Detox / Д е т о к с,благодаря своему натуральному составу и «котловой» технологии мыловарения…

250 гр.

930 р

Мягкое очищающее средство для жирной и комбинированной кожи, кожи с акне. Уменьшает секрецию кожног…

265 р

Пудра для умывания с фруктовыми энзимами, банка Пудра для умывания с энзимами с эффектом пилинга пр…

60 г

369 р

С МАСЛОМ КОНОПЛИ — С ЛИЗАТАМИ ПРОБИОТИЧЕСКИХ КУЛЬТУР Пенка для умывания с маслом конопли бережно оч…

150 мл

регенерации — Minecraft Wiki

Эта статья о статусном эффекте. Для восстановления здоровья в целом см. Исцеление.
Источники

См. #Причины

Частица

#CD5CAB (розовый)

Тип

Положительный

Регенерация — статусный эффект, который со временем восстанавливает здоровье игрока (или моба).31)-1 тик

Иммунные мобы[]

Мобы-боссы и нежить не подвержены Регенерации.

Значения данных[]

ID[]

Java Edition :

Имя Идентификатор Nextifier NUMERIC ID Регенерация Regeneration Regeneration 10 Effect.minecraft.regeneration

Beatrock Edition:

9
Имя Идентификатор Nextifier Числовый ID Клавиша перевода Регенерация Регенерация 10 10 Зелье.регенерация

Усовершенствования[]

История[]

Java Edition Beta
1.8 Предварительная версия Добавлена ​​регенерация. Этот эффект можно получить с помощью золотых яблок.
Java Edition
1.0.0 Beta 1.9 Prerelease 2 Регенерация теперь имеет специальный значок.
Добавлено несколько зелий.Некоторые давали эффект регенерации.
Молоко теперь очищает регенерацию.
Бета 1.9 Пререлиз 3 Полностью переработаны зелья и сделаны более интуитивно понятными. Регенерация теперь происходит от другого зелья.
1.3.1 12w21a Добавлены зачарованные золотые яблоки, которые могут дать игроку Регенерацию IV на 30 секунд.
Сельские жители теперь могут получать регенерацию после открытия новых сделок. [ Verify ]
1.4.2 12w32a Добавлен Маяк, который может дать игроку Регенерацию. [ Verify ]
1.6.1 13w23a Регенерация уменьшена на 50% (требуется 50 тиков/2,5 секунды для восстановления 1 на уровне I).
13w24a Пауки теперь могут появляться с эффектом состояния регенерации на высокой сложности.
13w24b Эффект регенерации от золотых яблок повышен с IV до V.
1.9 15w31a Добавлена ​​Стрела регенерации.
15w33a Добавлено медлящее зелье регенерации.
15w37a Эффект регенерации от золотых яблок был уменьшен до регенерации I (с II в Java Edition 1.8).
Зачарованные золотые яблоки теперь дают Регенерацию II (вместо V) на 20 секунд (вместо 30 секунд).
15w44a Эффект регенерации от золотых яблок был возвращен в Регенерацию II, как это было в 1.8.
1.11 16w39a Добавлен Тотем Бессмертия, который может дать игроку регенерацию.
1.14 18w43a Добавлена ​​подозрительная похлебка, которая может дать игроку регенерацию.
Изменена текстура иконки эффекта.
18w43b Исправлен значок эффекта регенерации.
1.17 20w51a Аксолотли теперь получают регенерацию I, когда у них мало здоровья.
Pocket Edition Alpha
v0.11.0 build 1 Добавлена ​​регенерация, которая в настоящее время недоступна.
v0.12.1 build 1 Регенерация теперь может быть получена из золотых яблок, зачарованных яблок и Зелья регенерации, а также его вариантов зелья брызг.
v0.15.0 build 1 Добавлена ​​Стрела регенерации, вызывающая регенерацию.
v0.16.0 build 4 Регенерацию теперь можно получить через маяки.
Pocket Edition
1.0.0 альфа 0.17.0.1 Регенерацию теперь можно получить из затяжных зелий регенерации.
1.0.4 альфа 1.0.4.0 Сельские жители теперь могут получать регенерацию после открытия новых сделок.
1.1.0 альфа 1.1.0.0 Регенерацию теперь можно получить из тотема бессмертия.
Bedrock Edition
? Зачарованные яблоки теперь дают регенерацию V, а не IV.
1.11.0 бета 1.11.0.5 Изменена текстура иконки эффекта.
1.13.0 бета 1.13.0.9 Регенерацию теперь можно получить из подозрительной похлебки.
Консольная версия Legacy
TU5 CU1 1.0 Патч 1 1.0.1 Добавлена ​​регенерация, которую можно получить из золотых яблок.
TU7 Добавлены Зелье регенерации и Взрывное зелье регенерации.
TU14 1.04 Жители деревни теперь могут получать регенерацию после открытия новых сделок. [ Verify ]
TU19 CU7 1.12 Регенерацию теперь можно получить с маяка.
TU46 CU36 1.38 Патч 15 Добавлено медлящее зелье регенерации.
Добавлена ​​Стрела Регенерации.
TU54 CU44 1.52 Патч 24 1.0.4 Добавлен тотем бессмертия, дарующий регенерацию.
1.90 Изменена текстура иконки эффекта.

регенерации — Minecraft Wiki

Эта статья о статусном эффекте.Для восстановления здоровья в целом см. Исцеление.
Источники

См. #Причины

Частица

#CD5CAB (розовый)

Тип

Положительный

Регенерация — статусный эффект, который со временем восстанавливает здоровье игрока (или моба).

Эффект[]

Количество здоровья, восстанавливаемое с течением времени, показано в таблице ниже:

Усилители вне диапазона 0–31 (соответствующие уровням 1–32) используются по модулю 32, что делает уровень 33 таким же, как уровень 1 и т. д.31)-1 тик

Иммунные мобы[]

Мобы-боссы и нежить не подвержены Регенерации.

Значения данных[]

ID[]

Java Edition :

Имя Идентификатор Nextifier NUMERIC ID Регенерация Regeneration Regeneration 10 Effect.minecraft.regeneration

Beatrock Edition:

9
Имя Идентификатор Nextifier Числовый ID Клавиша перевода Регенерация Регенерация 10 10 Зелье.регенерация

Усовершенствования[]

История[]

Java Edition Beta
1.8 Предварительная версия Добавлена ​​регенерация. Этот эффект можно получить с помощью золотых яблок.
Java Edition
1.0.0 Beta 1.9 Prerelease 2 Регенерация теперь имеет специальный значок.
Добавлено несколько зелий.Некоторые давали эффект регенерации.
Молоко теперь очищает регенерацию.
Бета 1.9 Пререлиз 3 Полностью переработаны зелья и сделаны более интуитивно понятными. Регенерация теперь происходит от другого зелья.
1.3.1 12w21a Добавлены зачарованные золотые яблоки, которые могут дать игроку Регенерацию IV на 30 секунд.
Сельские жители теперь могут получать регенерацию после открытия новых сделок. [ Verify ]
1.4.2 12w32a Добавлен Маяк, который может дать игроку Регенерацию. [ Verify ]
1.6.1 13w23a Регенерация уменьшена на 50% (требуется 50 тиков/2,5 секунды для восстановления 1 на уровне I).
13w24a Пауки теперь могут появляться с эффектом состояния регенерации на высокой сложности.
13w24b Эффект регенерации от золотых яблок повышен с IV до V.
1.9 15w31a Добавлена ​​Стрела регенерации.
15w33a Добавлено медлящее зелье регенерации.
15w37a Эффект регенерации от золотых яблок был уменьшен до регенерации I (с II в Java Edition 1.8).
Зачарованные золотые яблоки теперь дают Регенерацию II (вместо V) на 20 секунд (вместо 30 секунд).
15w44a Эффект регенерации от золотых яблок был возвращен в Регенерацию II, как это было в 1.8.
1.11 16w39a Добавлен Тотем Бессмертия, который может дать игроку регенерацию.
1.14 18w43a Добавлена ​​подозрительная похлебка, которая может дать игроку регенерацию.
Изменена текстура иконки эффекта.
18w43b Исправлен значок эффекта регенерации.
1.17 20w51a Аксолотли теперь получают регенерацию I, когда у них мало здоровья.
Pocket Edition Alpha
v0.11.0 build 1 Добавлена ​​регенерация, которая в настоящее время недоступна.
v0.12.1 build 1 Регенерация теперь может быть получена из золотых яблок, зачарованных яблок и Зелья регенерации, а также его вариантов зелья брызг.
v0.15.0 build 1 Добавлена ​​Стрела регенерации, вызывающая регенерацию.
v0.16.0 build 4 Регенерацию теперь можно получить через маяки.
Pocket Edition
1.0.0 альфа 0.17.0.1 Регенерацию теперь можно получить из затяжных зелий регенерации.
1.0.4 альфа 1.0.4.0 Сельские жители теперь могут получать регенерацию после открытия новых сделок.
1.1.0 альфа 1.1.0.0 Регенерацию теперь можно получить из тотема бессмертия.
Bedrock Edition
? Зачарованные яблоки теперь дают регенерацию V, а не IV.
1.11.0 бета 1.11.0.5 Изменена текстура иконки эффекта.
1.13.0 бета 1.13.0.9 Регенерацию теперь можно получить из подозрительной похлебки.
Консольная версия Legacy
TU5 CU1 1.0 Патч 1 1.0.1 Добавлена ​​регенерация, которую можно получить из золотых яблок.
TU7 Добавлены Зелье регенерации и Взрывное зелье регенерации.
TU14 1.04 Жители деревни теперь могут получать регенерацию после открытия новых сделок. [ Verify ]
TU19 CU7 1.12 Регенерацию теперь можно получить с маяка.
TU46 CU36 1.38 Патч 15 Добавлено медлящее зелье регенерации.
Добавлена ​​Стрела Регенерации.
TU54 CU44 1.52 Патч 24 1.0.4 Добавлен тотем бессмертия, дарующий регенерацию.
1.90 Изменена текстура иконки эффекта.

регенерации — Minecraft Wiki

Эта статья о статусном эффекте.Для восстановления здоровья в целом см. Исцеление.
Источники

См. #Причины

Частица

#CD5CAB (розовый)

Тип

Положительный

Регенерация — статусный эффект, который со временем восстанавливает здоровье игрока (или моба).

Эффект[]

Количество здоровья, восстанавливаемое с течением времени, показано в таблице ниже:

Усилители вне диапазона 0–31 (соответствующие уровням 1–32) используются по модулю 32, что делает уровень 33 таким же, как уровень 1 и т. д.31)-1 тик

Иммунные мобы[]

Мобы-боссы и нежить не подвержены Регенерации.

Значения данных[]

ID[]

Java Edition :

Имя Идентификатор Nextifier NUMERIC ID Регенерация Regeneration Regeneration 10 Effect.minecraft.regeneration

Beatrock Edition:

9
Имя Идентификатор Nextifier Числовый ID Клавиша перевода Регенерация Регенерация 10 10 Зелье.регенерация

Усовершенствования[]

История[]

Java Edition Beta
1.8 Предварительная версия Добавлена ​​регенерация. Этот эффект можно получить с помощью золотых яблок.
Java Edition
1.0.0 Beta 1.9 Prerelease 2 Регенерация теперь имеет специальный значок.
Добавлено несколько зелий.Некоторые давали эффект регенерации.
Молоко теперь очищает регенерацию.
Бета 1.9 Пререлиз 3 Полностью переработаны зелья и сделаны более интуитивно понятными. Регенерация теперь происходит от другого зелья.
1.3.1 12w21a Добавлены зачарованные золотые яблоки, которые могут дать игроку Регенерацию IV на 30 секунд.
Сельские жители теперь могут получать регенерацию после открытия новых сделок. [ Verify ]
1.4.2 12w32a Добавлен Маяк, который может дать игроку Регенерацию. [ Verify ]
1.6.1 13w23a Регенерация уменьшена на 50% (требуется 50 тиков/2,5 секунды для восстановления 1 на уровне I).
13w24a Пауки теперь могут появляться с эффектом состояния регенерации на высокой сложности.
13w24b Эффект регенерации от золотых яблок повышен с IV до V.
1.9 15w31a Добавлена ​​Стрела регенерации.
15w33a Добавлено медлящее зелье регенерации.
15w37a Эффект регенерации от золотых яблок был уменьшен до регенерации I (с II в Java Edition 1.8).
Зачарованные золотые яблоки теперь дают Регенерацию II (вместо V) на 20 секунд (вместо 30 секунд).
15w44a Эффект регенерации от золотых яблок был возвращен в Регенерацию II, как это было в 1.8.
1.11 16w39a Добавлен Тотем Бессмертия, который может дать игроку регенерацию.
1.14 18w43a Добавлена ​​подозрительная похлебка, которая может дать игроку регенерацию.
Изменена текстура иконки эффекта.
18w43b Исправлен значок эффекта регенерации.
1.17 20w51a Аксолотли теперь получают регенерацию I, когда у них мало здоровья.
Pocket Edition Alpha
v0.11.0 build 1 Добавлена ​​регенерация, которая в настоящее время недоступна.
v0.12.1 build 1 Регенерация теперь может быть получена из золотых яблок, зачарованных яблок и Зелья регенерации, а также его вариантов зелья брызг.
v0.15.0 build 1 Добавлена ​​Стрела регенерации, вызывающая регенерацию.
v0.16.0 build 4 Регенерацию теперь можно получить через маяки.
Pocket Edition
1.0.0 альфа 0.17.0.1 Регенерацию теперь можно получить из затяжных зелий регенерации.
1.0.4 альфа 1.0.4.0 Сельские жители теперь могут получать регенерацию после открытия новых сделок.
1.1.0 альфа 1.1.0.0 Регенерацию теперь можно получить из тотема бессмертия.
Bedrock Edition
? Зачарованные яблоки теперь дают регенерацию V, а не IV.
1.11.0 бета 1.11.0.5 Изменена текстура иконки эффекта.
1.13.0 бета 1.13.0.9 Регенерацию теперь можно получить из подозрительной похлебки.
Консольная версия Legacy
TU5 CU1 1.0 Патч 1 1.0.1 Добавлена ​​регенерация, которую можно получить из золотых яблок.
TU7 Добавлены Зелье регенерации и Взрывное зелье регенерации.
TU14 1.04 Жители деревни теперь могут получать регенерацию после открытия новых сделок. [ Verify ]
TU19 CU7 1.12 Регенерацию теперь можно получить с маяка.
TU46 CU36 1.38 Патч 15 Добавлено медлящее зелье регенерации.
Добавлена ​​Стрела Регенерации.
TU54 CU44 1.52 Патч 24 1.0.4 Добавлен тотем бессмертия, дарующий регенерацию.
1.90 Изменена текстура иконки эффекта.

регенерации — Minecraft Wiki

Эта статья о статусном эффекте.Для восстановления здоровья в целом см. Исцеление.
Источники

См. #Причины

Частица

#CD5CAB (розовый)

Тип

Положительный

Регенерация — статусный эффект, который со временем восстанавливает здоровье игрока (или моба).

Эффект[]

Количество здоровья, восстанавливаемое с течением времени, показано в таблице ниже:

Усилители вне диапазона 0–31 (соответствующие уровням 1–32) используются по модулю 32, что делает уровень 33 таким же, как уровень 1 и т. д.31)-1 тик

Иммунные мобы[]

Мобы-боссы и нежить не подвержены Регенерации.

Значения данных[]

ID[]

Java Edition :

Имя Идентификатор Nextifier NUMERIC ID Регенерация Regeneration Regeneration 10 Effect.minecraft.regeneration

Beatrock Edition:

9
Имя Идентификатор Nextifier Числовый ID Клавиша перевода Регенерация Регенерация 10 10 Зелье.регенерация

Усовершенствования[]

История[]

Java Edition Beta
1.8 Предварительная версия Добавлена ​​регенерация. Этот эффект можно получить с помощью золотых яблок.
Java Edition
1.0.0 Beta 1.9 Prerelease 2 Регенерация теперь имеет специальный значок.
Добавлено несколько зелий.Некоторые давали эффект регенерации.
Молоко теперь очищает регенерацию.
Бета 1.9 Пререлиз 3 Полностью переработаны зелья и сделаны более интуитивно понятными. Регенерация теперь происходит от другого зелья.
1.3.1 12w21a Добавлены зачарованные золотые яблоки, которые могут дать игроку Регенерацию IV на 30 секунд.
Сельские жители теперь могут получать регенерацию после открытия новых сделок. [ Verify ]
1.4.2 12w32a Добавлен Маяк, который может дать игроку Регенерацию. [ Verify ]
1.6.1 13w23a Регенерация уменьшена на 50% (требуется 50 тиков/2,5 секунды для восстановления 1 на уровне I).
13w24a Пауки теперь могут появляться с эффектом состояния регенерации на высокой сложности.
13w24b Эффект регенерации от золотых яблок повышен с IV до V.
1.9 15w31a Добавлена ​​Стрела регенерации.
15w33a Добавлено медлящее зелье регенерации.
15w37a Эффект регенерации от золотых яблок был уменьшен до регенерации I (с II в Java Edition 1.8).
Зачарованные золотые яблоки теперь дают Регенерацию II (вместо V) на 20 секунд (вместо 30 секунд).
15w44a Эффект регенерации от золотых яблок был возвращен в Регенерацию II, как это было в 1.8.
1.11 16w39a Добавлен Тотем Бессмертия, который может дать игроку регенерацию.
1.14 18w43a Добавлена ​​подозрительная похлебка, которая может дать игроку регенерацию.
Изменена текстура иконки эффекта.
18w43b Исправлен значок эффекта регенерации.
1.17 20w51a Аксолотли теперь получают регенерацию I, когда у них мало здоровья.
Pocket Edition Alpha
v0.11.0 build 1 Добавлена ​​регенерация, которая в настоящее время недоступна.
v0.12.1 build 1 Регенерация теперь может быть получена из золотых яблок, зачарованных яблок и Зелья регенерации, а также его вариантов зелья брызг.
v0.15.0 build 1 Добавлена ​​Стрела регенерации, вызывающая регенерацию.
v0.16.0 build 4 Регенерацию теперь можно получить через маяки.
Pocket Edition
1.0.0 альфа 0.17.0.1 Регенерацию теперь можно получить из затяжных зелий регенерации.
1.0.4 альфа 1.0.4.0 Сельские жители теперь могут получать регенерацию после открытия новых сделок.
1.1.0 альфа 1.1.0.0 Регенерацию теперь можно получить из тотема бессмертия.
Bedrock Edition
? Зачарованные яблоки теперь дают регенерацию V, а не IV.
1.11.0 бета 1.11.0.5 Изменена текстура иконки эффекта.
1.13.0 бета 1.13.0.9 Регенерацию теперь можно получить из подозрительной похлебки.
Консольная версия Legacy
TU5 CU1 1.0 Патч 1 1.0.1 Добавлена ​​регенерация, которую можно получить из золотых яблок.
TU7 Добавлены Зелье регенерации и Взрывное зелье регенерации.
TU14 1.04 Жители деревни теперь могут получать регенерацию после открытия новых сделок. [ Verify ]
TU19 CU7 1.12 Регенерацию теперь можно получить с маяка.
TU46 CU36 1.38 Патч 15 Добавлено медлящее зелье регенерации.
Добавлена ​​Стрела Регенерации.
TU54 CU44 1.52 Патч 24 1.0.4 Добавлен тотем бессмертия, дарующий регенерацию.
1.90 Изменена текстура иконки эффекта.

Сравнительные регенеративные механизмы в различных тканях млекопитающих

Регенерация в тканях с незначительным самообновлением или без него

Центральная нервная система (ЦНС)

ЦНС состоит из двух основных типов клеток: нейронов (электрически возбудимых клеток, ответственных за передачу информации через электрические и химические сигналы) и глиальные клетки, которые делятся на олигодендроциты (отвечают за миелинизацию аксонов), астроциты (которые соединяются между собой нейронами и кровеносными сосудами), эпендимальные клетки (реснитчатые простые столбчатые клетки, которые выстилают желудочки и центральный канал спинной мозг) и микроглия (резидентные макрофаги, ответственные за иммунную защиту в ЦНС).

Тканевой гомеостаз

В отличие от большинства ветвей царства животных, которые демонстрируют сильную регенерацию ткани нервной системы, ЦНС позвоночных, включая человека, долгое время считалась «стабильной» или «постоянной тканью» с небольшими регенеративными процессами или без них. Считалось, что рождение нейронов в мозге млекопитающих ограничивается эмбриональным и ранним постнатальным развитием. 13 Эта точка зрения была опровергнута исследованием, показывающим нейрогенез в мозге взрослых грызунов в 1965 году (ref. 72 ). Впоследствии нейрогенез у взрослых был зарегистрирован в гиппокампе онкологических больных, которым в диагностических целях вводили 5-бром-2-дезоксиуридин (BrdU; аналог тимидина, встраивающийся в ДНК делящихся клеток, выявляемый иммуногистохимически). 73 Совсем недавно исследования с использованием ретроспективного датирования рождения, основанного на интеграции атмосферного 14 C в ДНК, также показали значительный оборот нейронов гиппокампа взрослого человека. 74 Анализ даты рождения 14 С-клеток показывает, что ~35% нейронов гиппокампа обновляются со скоростью ~1.75% в год, а остальные статичны 74 (рис. 1). Функциональная роль этих новых нейронов гиппокампа в нормальном мозге, не говоря уже о заболеваниях, остается неясной. У мышей нейрогенез гиппокампа опосредует разделение паттернов при формировании памяти и познании. 75 Возможно, обновление клеток гиппокампа выполняет аналогичную функцию у людей.

Рис. 1

Участки нейрогенеза в головном мозге взрослых грызунов и человека. Области, в которых нейрогенез происходит на протяжении всей жизни в ответ на травму, или области, в которых нейрогенез не происходит, обозначены зеленым, желтым и красным соответственно.Рисунок адаптирован с разрешения Компании биологов от Магнуссона и Фризена. 252

Есть заявления о нейрогенезе у взрослых в неокортексе и других областях мозга. 76,77 Несмотря на это, 14 исследования датирования рождения С-клеток свидетельствуют об отсутствии постнатального нейрогенеза во всех основных подразделениях коры головного мозга человека (оценочное обновление 1 из 1000 нейронов каждые 5 лет, а также в мозжечок и обонятельная луковица (рис.1). 74,78,79 Это контрастирует с сильным нейрогенезом у взрослых в обонятельных луковицах грызунов (рис. 1) и нечеловеческих приматов. 80,81 Таким образом, оказывается, что в нейронах коры человека не происходит ни физиологической, ни репаративной регенерации, а также нет признаков тканевого гомеостаза в обонятельной луковице или мозжечке (рис. 1).

В подкорковых областях головного мозга взрослых нейрогенез, возникающий в результате пролиферации и дифференцировки нейральных стволовых клеток/клеток-предшественников (НСК/НПК) субвентрикулярной зоны, наблюдается в переднем мозге плода и младенца человека, а также у многих других млекопитающих, включая грызунов, кроликов, и обезьяны. 76,82 У людей пролиферативная активность этих клеток быстро ослабевает после рождения, и остается спорным вопрос, продолжается ли нейрогенез в этой области во взрослом мозге человека. 83 Нейрогенез, дающий начало новым интернейронам, наблюдается во взрослом мозге в стриатуме, прилежащем к субвентрикулярной зоне. 84 Интернейроны полосатого тела могут возникать в результате миграции клеток из субвентрикулярной зоны или, возможно, в результате трансдифференцировки астроцитов в нейроны в ответ на ишемическое повреждение головного мозга. 85

Ряд молекулярных путей вовлечен в регуляцию нейрогенеза взрослых млекопитающих, включая Wnt, Notch, эпидермальный фактор роста (EGF), sonic hedgehog (Shh), костный морфогенетический белок (BMP) и ряд нейротрофических факторов. 86,87 Лиганды Wnt, продуцируемые локальными астроцитами, действуют как через канонические, так и неканонические пути передачи сигналов Wnt, способствуя пролиферации и дифференцировке нейронов NPC субгранулярной и субвентрикулярной зон. 86,87,88 И Shh, и Notch также способствуют поддержанию и пролиферации NPC, а подавление Notch2 коррелирует со снижением нейрогенеза при старении. 86,87,89 Один из механизмов подавления Notch2 включает его убиквитинирование и деградацию, которые опосредованы передачей сигналов рецептора EGF. 86 BMP, еще один супрессор пролиферации NPC, способствует клеточному покою, а также дифференцировке NPC в глиальные клетки, в то же время подавляя судьбу нейронов. 86,87

Реакция на травму

Открытие нейрогенеза взрослых млекопитающих имеет важное значение для будущих подходов регенеративной медицины к лечению травм и заболеваний головного мозга.Пролиферация НПК увеличивается в субвентрикулярной и субгранулярной зонах после травм, таких как черепно-мозговая травма или ишемический инсульт, что приводит к функциональному улучшению; однако эта реакция ослабевает с возрастом. 90,91 В инсультном мозге этой экспансии NPC способствует активация передачи сигналов Notch2 и Shh. 89 Тем не менее, простой регенерации потерянных клеток или поврежденных аксонов может быть недостаточно. Например, исследования регенерации зрительного нерва у рептилий показывают, что, в отличие от рыб, у этих животных не восстанавливается зрение даже при отрастании аксонов до тектума, если только они не подвергаются зрительному кондиционированию. 92 В этой ситуации такие факторы, как повышенная сложность мозга, по-видимому, лежат в основе различий в функциональном восстановлении, несмотря на аналогичную адекватную репаративную регенерацию. 93 После инсульта как у грызунов, так и у людей наблюдается период слабого спонтанного выздоровления; однако для повышения нейропластичности и поощрения дальнейшего улучшения инвалидности требуется реабилитация для решения конкретных задач. 94,95,96

Сравнительные исследования различий в регенерации нервной системы у позвоночных также дают важные сведения о врожденных различиях в регенеративной способности.Таким образом, между регенерирующими видами, такими как саламандры и личинки лягушек, и нерегенерирующими млекопитающими наблюдаются принципиальные различия в реакции радиальных глиальных клеток, обладающих пролиферативной и нейрогенной способностью после повреждения спинного мозга. 11 Только в первом случае реакция радиальной глии через переход от эпителия к мезенхиме позволяет восстановить нейроэпителиальную трубку спинного мозга, что имеет решающее значение для полного регенеративного восстановления. 97,98 У млекопитающих глиальные клетки реагируют по-разному, проникая в рану и откладывая внеклеточный матрикс.Это приводит к образованию глиального рубца, который сначала стабилизирует ткань и предотвращает дальнейшее повреждение некротическими клетками, но в конечном итоге препятствует расширению аксонов через повреждение, а не позволяет восстановить трубку спинного мозга или поврежденный головной мозг. 99,100,101 Следовательно, существуют фундаментальные различия в свойствах и реакциях глиальных клеток у разных типов животных, что, вероятно, будет продолжать бросать вызов усилиям по клиническим воздействиям на репарацию в ответ на повреждение нервной системы.

Сердце

Для поддержания высокого давления в замкнутой системе кровообращения для адекватной перфузии органов сердце млекопитающих эволюционировало как надежный сократительный орган. Это требует адекватного эмбрионального и постнатального развития, последнее включает заметное увеличение его массы в течение относительно короткого периода (почти в четыре раза за 25 дней между 10-м (P10) и P25-м днями после рождения) для быстрой адаптации к увеличению потребности в кровообращении. 102

Тканевой гомеостаз

Миокард сильно васкуляризирован капиллярами, отходящими от левой и правой коронарных артерий, что обеспечивает высокую потребность в коронарном кровотоке и оксигенации, при соотношении капилляров к миоцитам 1:1 (ссылка 103 ). Из трех основных типов клеток сердца: CMs, эндотелиальных клеток и фибробластов, CMs составляют 65-85% массы миокарда, но только 20-33% от общей клеточной популяции сердца млекопитающих. 104 Эндотелиальные клетки и фибробласты активно обновляются на протяжении всей жизни, при этом прогнозируемый ежегодный оборот составляет ~17% и ~4% в сердце взрослого человека соответственно. 105 Исследования по отслеживанию родословных, 14 Исследования датирования C, исследования включения нерадиоактивных нуклеотидов и исследования стереологического подсчета CM показывают, что оборот CM обнаруживается у молодых, но быстро снижается с возрастом (~0.76% в год у мышей; 1% в год в возрасте 25 лет (у людей падает до 0,45% в год в возрасте 75 лет). 105,106,107,108 Сообщалось, что у мышей генерация CM ограничена небольшой долей (<0,2%) одноядерных CM. 106 Однако это исследование не могло исключить вклад биядерных КМ.

В настоящее время общепризнано, что постнатальная генерация КМ обусловлена ​​пролиферацией существующих КМ, а не созреванием стволовых клеток/клеток-предшественников. 106,109 Число CM увеличивается постнатально у крыс и мышей. 102,110 Продолжающаяся постнатальная генерация CM согласуется с большим увеличением массы сердца, чем массы тела, в период непосредственно перед подростковым возрастом, что связано со всплеском уровней циркулирующего тиреоидного гормона (T3) по мере созревания гипоталамо-гипофизарно-щитовидной оси а также частично из-за гипертрофического роста КМ в это время. 102 Увеличение численности популяции ВМ также наблюдалось у людей в течение первых 20 лет жизни, с 1 миллиарда при рождении до 4 миллиардов у взрослых. 107 Стереология, основанная на дизайне, для количественной оценки количества кавернозных мальформаций показала, что генерация кавернозных мальформаций в человеческом сердце устойчива в раннем детстве, но затем снижается, так что из примерно 40 % кавернозных мальформаций, образующихся в течение жизни, только 3 % «рождаются» после 10 лет. годы. 105 Удивительно, но количество КМ оставалось постоянным на протяжении всей жизни (3,1 миллиарда КМ при рождении и у взрослых), что указывает на то, что сильное образование КМ, наблюдаемое в младенчестве, связано не с продолжающимся постнатальным ростом сердца, а, скорее, с замещением утраченных КМ. , хотя гибель клеток в этом исследовании не оценивалась. 105 Однако другое исследование с использованием тех же донорских сердец не обнаружило признаков апоптоза в течение этого времени. 107 Если предположить, что большая часть генерации СМ, ​​наблюдаемая постнатально в сердце человека и мыши, участвует в росте сердца, то количество, вовлеченное конкретно в тканевой гомеостаз, особенно во взрослом возрасте, должно быть чрезвычайно малым, т. е. лишь частью ~0,76% годовой оборот в сердце мыши и 0,45–1,0% в сердце человека; вывод согласуется с выводом о том, что, вопреки распространенному мнению, апоптоз CM минимален на протяжении всей жизни и не увеличивается с возрастом в нормальном человеческом сердце. 111

Созревание гипоталамо-гипофизарно-щитовидной оси у человека происходит раньше (к концу беременности), чем у грызунов. 112 Однако вывод о том, что продолжающийся гиперпластический рост КМ у мышей предподросткового возраста является Т3-зависимым, вероятно, имеет клиническое значение, поскольку Bernhard Kühn et al. (личное сообщение) показали, что в отличие от здоровых детей генерация ВМ в младенчестве подавлена ​​у детей с врожденным пороком сердца; состояние, которое, как известно, нарушает выработку Т3. 112 Более того, выработка гормонов щитовидной железы строго регулируется статусом питания, что может отрицательно сказаться на развитии сердца не только у детей с врожденными пороками сердца, но и у 165 миллионов детей во всем мире, которые страдают от недоедания. 113 Этот эффект потенциально может ухудшить их реакцию на повреждение миокарда и выживаемость после него в более позднем возрасте.

Реакция на травму

В отличие от сердца рыбок данио, сердце взрослых млекопитающих не способно регенерировать сердечную ткань после травмы, что в конечном итоге приводит к сердечной недостаточности.В США от ИМ страдают более 715 000 человек в год. Если бы удалось добиться полной регенерации сердца, это привело бы к заметному улучшению качества жизни и снижению затрат на здравоохранение.

Восстановление сердца эмбриона мыши после удаления 50–60% клеток-предшественников сердца или незрелых CM завершается полной регенерацией. 114 Гистологически миокард регенерирует с рассасыванием рубца/сгустка и повышенной пролиферацией ДНК, а функция интактного сердца восстанавливается.Новая пролиферация CM включает увеличение скорости пролиферации незрелых CM, превышающее уже высокую скорость пролиферации, наблюдаемую в это время в неповрежденных сердцах. 114 Этот уровень замены почти соответствует уровню, наблюдаемому у рыбок данио, у которых можно восполнить 70–80% потерянных CM. 115

Полная регенерация сердца, что подтверждается полным гистологическим восстановлением и рассасыванием сгустка, наблюдается у новорожденных мышей после резекции верхушки ЛЖ, ИМ вследствие окклюзии левой передней нисходящей коронарной артерии, криотравмы или генетической абляции КМ (см. обзор 109 ) .Кроме того, общее количество CM увеличилось с возвращением сердечной функции к исходному уровню. Регенерация после апикальной резекции или ИМ ограничивается коротким окном развития, будучи устойчивой, когда происходит в сердцах P1, но не в сердцах P7; время, когда CMs вышли из клеточного цикла и находятся в состоянии покоя. 109 Однако, в соответствии с повторным входом CM в клеточный цикл в предподростковом возрасте, ишемическое повреждение миокарда (ИМ) в этом возрасте приводит к частичному регенеративному ответу. Это видно по уменьшению размера рубца, увеличению мечения BrdU и улучшению фракции выброса по сравнению с мышами, перенесшими инфаркт миокарда в более позднем возрасте (P21). 102 В модели инфаркта у новорожденных мышей было показано, что регенерация включает не только репликацию CM, но также сильный ангиогенез и реваскуляризацию. 109

О регенерации сердца с полным функциональным восстановлением сообщалось в нескольких тематических исследованиях младенцев и детей, больных дифтерией или перенесших перинатальный инфаркт. 116,117 Безрубцовая репарация миокарда также наблюдалась после корректирующей операции по поводу врожденной сердечной аномалии. 118 Таким образом, хотя в этих исследованиях человеческого сердца не удалось получить окончательных доказательств регенерации СМ, ​​оказывается, что в младенчестве люди, как и другие млекопитающие, могут восстанавливать свое сердце в ответ на повреждение с очевидной полной структурной и функциональной регенерацией. миокарда.

Обновление

CM обусловлено разделением ранее существовавших CM. Первоначально предполагалось, что к делению способны только одноядерные КМ. Однако зрелые двуядерные CMs предподросткового возраста могут повторно вступать в клеточный цикл, реплицироваться и вносить существенный вклад в постнатальный рост сердца. 102 Это открытие было подтверждено у взрослых кавернозных мальформаций. 25 Предполагается, что восстановление сердца после повреждения включает дедифференцировку, деление и редифференцировку ВМ. 24,25 Дедифференцировка характеризуется разборкой структуры саркомера, экструзией митохондрий, электрическим разобщением и экспрессией маркеров клеток-предшественников и регуляторов развития клеточного цикла. 24,47,119 Повторная дифференцировка включает восстановление морфологии клеток, организации саркомеров и сократительной функции. 120 Взрослые КМ, подвергшиеся ишемии, подвергаются дедифференцировке, пролиферации и редифференцировке, как показано в модели совместного культивирования in vitro (совместное культивирование взрослых КМ с желудочковыми миоцитами новорожденных крыс), а также в постинфарктном сердце. 25 Ишемия индуцирует разобщение щелевых контактов в периинфарктной зоне в результате опосредованного гипоксией дефосфорилирования белка щелевых контактов, коннексина 43 — основного медиатора межклеточной коммуникации, в том числе распространения переходных процессов кальция.Считается, что такое разобщение уменьшает распространение проаритмических сигналов деполяризации мембраны от умирающих КМ к выживающему миокарду. 121 Это разобщение может быть важным для дедифференцировки ишемических КМ, но может также нарушать повторную дифференцировку КМ, поскольку аденовирусная экспрессия мутантного коннексина 43, устойчивого к ишемии, через 3 дня после инфаркта усиливает редифференцировку и улучшает размеры и функцию сердца 6 недель после инфаркта. 25 Хотя эти улучшения структуры и функции были незначительными, они были статистически значимыми.Электрическая активность сердца в этом исследовании не оценивалась, поэтому возможно, что благоприятная повторная дифференцировка может быть компенсирована повышенным риском аритмий. Тем не менее подходы, которые могли бы безопасно усилить этот процесс, могли бы стать важным шагом в регенерации миоцитов, которые в противном случае погибли бы или были неспособны участвовать в регенеративном процессе после ишемического повреждения.

В регуляции клеточного цикла КМ млекопитающих вовлечено множество факторов, включая микроРНК (миРНК), циклины, факторы транскрипции и реакцию на повреждение ДНК, и попытки изменить эти пути привели к усилению регенерации, репликации или выживаемости у сердца взрослых (см. обзор 122 ).Например, передача сигналов Hippo представляет собой эволюционно законсервированный каскад киназ, который регулирует множество клеточных функций, включая пролиферацию, выживание, дифференцировку и размер органов. 123 Сверхэкспрессия конститутивно активной формы эффектора Yap1 в сердце взрослых мышей вызывает частичную регенерацию сердца и улучшает сократительную способность после ИМ. 124 Сверхэкспрессия Yap1 дикого типа стимулирует пролиферацию постнатальных кавернозных клеток. 125 Кроме того, ограниченная CM потеря YAP1 вызывает летальную гипоплазию и ограничивает регенерацию сердца новорожденных. 125 Т.о., сигнальный путь Hippo/Yap1, по-видимому, является критическим регулятором пролиферации CM посредством пути, включающего PI3K/AKT и субъединицу Pik3cb . 126 Фактор транскрипции Meis1 также является потенциальной мишенью для повторной активации пролиферации CM, при этом подавление Meis1 у мышей P1 приводит к значительному увеличению пролиферации CM без признаков гипертрофии или сердечной дисфункции, а сверхэкспрессия Meis1 у мышей P1 ингибирует регенеративный ответ после ишемии/реперфузии. 127 Исследования инфаркта на взрослых мышах еще не проводились, поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше оценить преимущества манипуляций с Meis1 для регенерации сердца.

Одним из наиболее драматичных физиологических изменений, происходящих при рождении, является переход от гипоксической среды плода к среде постнатального организма, богатой кислородом. Сообщалось, что повышение уровня митохондриальных АФК и перекиси водорода (H 2 O 2 ) в ранних постнатальных мышиных CM активирует путь ответа на повреждение ДНК и вызывает выход из клеточного цикла. 128 Однако ежедневная инъекция N-ацетилцистеина (NAC) в течение 21 дня с P1 для удаления АФК во время перехода от анаэробного к аэробному метаболизму не влияла на количество CM по сравнению с контрольной группой на P7, момент времени, когда АФК исчезают. предположили, что он вызвал остановку клеточного цикла. 128 Однако к P14 в группе, получавшей NAC, наблюдалось увеличение числа CM. NAC может быть окислителем (производителем H 2 O 2 ) и оказывать антиапоптотическое и пролиферативное действие независимо от его антиоксидантной (улавливающей АФК) активности. 129,130,131,132 Это затрудняет интерпретацию результатов, полученных с NAC.

Сообщалось, что воздействие тяжелой гипоксии на нормальных или перенесших инфаркт мышей приводит к снижению продукции АФК и окислительного повреждения, а также к увеличению роста сердца из-за гиперплазии КМ, а также к уменьшению образования рубцов у мышей, перенесших инфаркт. 133 Однако, учитывая, что гипоксия является известным пролиферативным фактором в сердце, который способствует ангиогенезу и клеточной экспансии, трудно отличить эффект снижения АФК от гипоксии как движущей силы пролиферации.Напротив, трансгенная сверхэкспрессия фермента, генерирующего H 2 O 2 , НАДФН-оксидазы 4 (Nox4), приводила к повышенному синтезу АФК, более высокому числу СМ, повышению уровня активатора клеточного цикла циклина D2 и увеличению сердечной массы в 1– 3-недельного возраста. 134 Кроме того, H 2 O 2 способствует регенерации сердца у рыбок данио независимо от рекрутирования иммунных клеток. 135 Гормон щитовидной железы, как известно, увеличивает аэробный метаболизм, индуцирует митохондриальный биогенез и активирует окислительное фосфорилирование (OXPHOS), основной источник АФК, в раннем постнатальном периоде. 112 Сообщалось, что гормон щитовидной железы индуцирует увеличение количества СМ в сердце предподросткового возраста. 102 Это предполагает, что H 2 O 2 -АФК, полученные из митохондриального OXPHOS, могут способствовать пролиферации CM.

Регенерация в тканях с медленным обновлением клеток

Печень

Печень связана с большим кругом кровообращения через печеночную артерию и воротную вену. Они подразделяются на маленькие капилляры, известные как синусоиды печени, которые ведут к долькам — функциональным единицам печени.Печень состоит из двух основных типов эпителиальных клеток: (а) гепатоцитов, которые выполняют метаболическую активность, включая секрецию желчи, и (б) эпителиальных клеток желчных протоков (холангиоцитов), которые образуют каналы для транспорта желчи в кишечник (рис. 2). ).

Рис. 2

Архитектура печени взрослого человека. a Гепатоциты перфузируются кровью из воротной вены и печеночной артерии, впадающей в центральную вену. Желчь, выделяемая гепатоцитами, транспортируется через канал Геринга в желчные протоки. b Тканевой гомеостаз включает ограниченное самообновление (пунктирные стрелки) гепатоцитов и клеток желчных протоков без взаимопревращения между этими типами клеток. c После гепатэктомии как клетки желчных протоков, так и гепатоциты могут самообновляться, но клетки желчных протоков не становятся гепатоцитами. При ответе овальных клеток пролиферируют взрослые гепатоциты и «овальные» клетки перипортальных протоков в канале Геринга; овальные клетки дифференцируются в гепатоциты для пополнения числа гепатоцитов, когда репликация гепатоцитов нарушена.Рисунок адаптирован с разрешения Springer Nature из Kopp et al. 15

Тканевой гомеостаз

Полиплоидия является характерной чертой гепатоцитов млекопитающих и составляет 20–40 % в печени взрослого человека, 80–90 % у взрослых мышей C57BL/6 и 70–80 % у взрослых крыс (см. обзоры 136 ). Полиплоидизация гепатоцитов начинается в период отъема от груди (3 недели после рождения) у грызунов с образованием двухъядерных тетраплоидных (2 × 2 n ) или одноядерных тетраплоидных (4 n ) гепатоцитов. 137 Полиплоидизация возникает в результате недостаточности цитокинеза, что связано с комбинацией усиления передачи сигналов инсулин-PI3K/Akt, повышенной экспрессии E2F8 или сниженной экспрессии фактора транскрипции E2F1, а также повышенной экспрессии miR-122, ингибирующей экспрессию процитокинеза факторы. 136 Октаплоидные (двуядерные 2 × 4 n и одноядерные 8 n ) гепатоциты накапливаются через 2–3 месяца после рождения. 136 Полиплоидизация гепатоцитов увеличивается при нормальном старении, а также во время восстановления в ответ на хирургическую резекцию, токсическое повреждение, метаболическую перегрузку или окислительное повреждение (см. ниже).

Сообщается, что у взрослых обмен эпителиальных клеток очень медленный (менее 0,005% гепатоцитов находятся в митозе в любой момент времени). 15 В отличие от кишечной крипты, которая заменяется каждые 5 дней, и кожи, которая заменяется каждые 12–30 дней (см. ниже), нормальная печень заменяется примерно раз в год. 15 Нет доказательств вклада негепатоцитарной стволовой клетки 138 (рис. 2). Экспрессия гена-мишени Wnt, Lgr5 (рецептор 5, связанный с богатым лейцином повтором, связанный с G-белком, агонист пути Wnt, который, как известно, является маркером нескольких популяций эпителиальных стволовых клеток), низкая в печени во время гомеостаз. 139 Недавняя работа предполагает, что гепатоциты делятся на две отдельные популяции на основе их метаболической зональности: перицентральные и перипортальные гепатоциты. Сигналы Wnt от эндотелиальных клеток центральной вены поддерживают популяцию Lgr5 + -Axin2 + перицентральных гепатоцитов (расположенных рядом с центральной веной в дольке печени). 139,140 Сообщалось, что эти клетки отвечают за заселение всей дольки во время гомеостаза. 140 Во время регенерации этого не происходит (см. ниже).В соответствии с этим представлением, независимая работа показывает, что во время гомеостаза печени происходит снижение количества перипортальных гепатоцитов, экспрессирующих маркер перипортальной зонации, Mfsd2a (главный вспомогательный домен суперсемейства, содержащий 2a). 141 Однако в другой работе показано, что перицентральные гепатоциты Lgr5 + -Axin2 + редко пролиферируют и что паренхиматозные гепатоциты Lgr4 + составляют большинство новых гепатоцитов во время гомеостаза печени. 139

Реакция на травму

Печень известна с древности своей способностью полностью восстанавливать свою массу и функции после повреждения; однако хроническая травма приводит к рубцеванию.

Печень использует два различных механизма восстановления в зависимости от способа повреждения: пролиферация стволовых клеток/клеток-предшественников (овальных клеток) после воздействия токсинов или вирусов или репликация существующих гепатоцитов после хирургического удаления частей печени (гепатэктомия). Реакция овальных клеток представляет собой интенсивную пролиферацию клеток перипортального протока (овальные клетки, содержащие овальные ядра с высоким ядерно-цитоплазматическим отношением) в канале Геринга. 142 Овальные клетки долгое время считались факультативными бипотенциальными стволовыми/прогениторными клетками печени.Исследования по отслеживанию клонов in vivo показали, что в прототипах мышиных моделей активации овальных клеток взрослые гепатоциты генерируются путем самодупликации и редко из овальных клеток. 143,144,145 Тем не менее, недавняя работа по отслеживанию клонов in vivo показывает, что если репликация гепатоцитов нарушена в моделях реакции протоков, тем самым повторяя болезнь человека, физиологически значимая регенерация может происходить из гепатоцитов, происходящих из холангиоцитов 146 (Fig. 2c).

Гепатэктомия изучалась у взрослых с 1931 г. 147 ) и механизмы восстановления после гепатэктомии были подробно рассмотрены. 148 Масса печени восстанавливается в течение 7–10 дней у грызунов и через 6–8 недель у человека. 149,150 Однако, в отличие от регенерации резецированной печени у рыбок данио, которая подвергается эпиморфной регенерации, нормальная архитектура резецированных долей печени взрослых млекопитающих не восстанавливается таким образом. Скорее восстановление после гепатэктомии с вовлечением до 30% массы печени у взрослых грызунов достигается за счет гипертрофии оставшихся гепатоцитов во всех остаточных долях, что приводит к повышению метаболической активности без деления гепатоцитов.При этой форме репарации доля двуядерных гепатоцитов остается неизменной. 151 Хирургическая резекция до 70% печени взрослого человека приводит к гипертрофии гепатоцитов с последующей пролиферацией клеток. Здесь доля двуядерных гепатоцитов уменьшается, что позволяет предположить, что двуядерные гепатоциты вступают в М-фазу и подвергаются цитокинезу с образованием двух одноядерных дочерних клеток. 151 Как и в случае с сердцем, исследования пролиферации гепатоцитов у крыс и мышей показывают, что стволовые клетки не участвуют в восстановлении массы взрослой печени 138 (рис.2с). После повреждения печени взрослых грызунов и человека, в том числе овально-клеточного, вблизи желчных протоков появляются перицентральные клетки Lgr5 + , способные к клоногенному росту. 152,153 Хотя это совпадает с сильной активацией передачи сигналов Wnt, эти клетки не вносят существенного вклада в регенерацию после гепатэктомии. 139 Они не дифференцируются спонтанно в гепатоциты in vitro, но делают это с низкой эффективностью при трансплантации. 152,153 Таким образом, клетки Lrg5 + не считаются добросовестными бипотентными стволовыми клетками печени. 15 Скорее недавняя работа показывает, что Lgr4, который экспрессируется практически во всех гепатоцитах дольки печени, играет важную доминирующую роль по сравнению с Lgr5 в передаче сигналов Wnt/β-catenin и пролиферации гепатоцитов во время регенерации печени. 139 В другой работе сообщалось, что на ранних стадиях восстановления печени после 70% гепатэктомии перипортальные гепатоциты Mfsd2a + подвергаются пролиферации, чтобы заменить популяцию перицентральных гепатоцитов по всей печени. 141 После восстановления после травмы гепатоциты, полученные из Mfsd2a + , затем перепрограммируют в перицентральные гепатоциты. 141 Процесс восстановления, по-видимому, координируется синусоидальными эндотелиальными клетками печени (LSEC), которые активируют рецептор фактора роста эндотелия сосудов 2 (VEGFR-2) и тирозинкиназу с иммуноглобулин-подобным и EGF-подобным доменами 2 (TIE-2) передача сигналов, что приводит к секреции ангиокринных факторов (Wnt2 и фактора роста гепатоцитов) и цитокинов (CXCR4 и CXCR7), которые запускают пролиферацию гепатоцитов и восстановление печени. 154,155 Звездчатые клетки печени (перициты печени) также активируются для секреции фактора роста гепатоцитов и hedgehog, которые стимулируют пролиферацию гепатоцитов. 148 Кроме того, печеночные макрофаги усиливают передачу сигналов Wnt в ответ на фагоцитоз мертвых клеток. 156

В отличие от печени взрослых, 20–30% гепатэктомия у новорожденных (день 0,5) мышей приводит к многочисленным циклам клонального деления клеток и полному восстановлению архитектуры долей. 157 Это похоже на регенерацию, наблюдаемую в неонатальном сердце. 158

Восстановление печени после 70% гепатэктомии связано с динамическими изменениями экспрессии специфических миРНК, таких как миР-21, миР-221 и миР-26а (ссылки 159,160,161). Эти изменения miR коррелируют с изменениями в экспрессии генов-мишеней, которые играют важную роль в восстановлении печени, таких как те, которые кодируют факторы роста или регуляторы клеточного цикла.Недавние исследования также указывают на роль длинных некодирующих РНК (lncRNAs) в восстановлении печени, например, LALR1 (lncRNA, связанная с регенерацией печени 1) и MALAT1 (транскрипт 1 метастаз-ассоциированной аденокарциномы легкого). 162,163 Эти lncRNAs способствуют развитию клеточного цикла и ускоряют пролиферацию гепатоцитов путем активации передачи сигналов Wnt/β-catenin.

При хроническом повреждении печени, например, вызванном хроническим введением CCl 4 , перицентральные гепатоциты погибают и заменяются перипортальными гепатоцитами Mfsd2a + , которые постепенно репрограммируются в перицентральные гепатоциты, как это наблюдалось при 70% гепатэктомии. 141 Однако профибротический путь CXCR4 активируется в LSEC при этом типе повреждения, при этом передача сигналов CXCR7 снижается. Это приводит к пролиферации и активации звездчатых клеток печени в миофибробласты, что приводит к фиброзу печени и ингибированию пролиферации гепатоцитов. 148 155

Недавние эксперименты предоставили доказательства того, что гепатоциты человека и мыши могут обратимо трансдифференцироваться в эпителиальные клетки протоков желчных путей, которые размножаются и впоследствии способствуют восстановлению массы гепатоцитов путем повторной дифференцировки в функциональные гепатоциты. 164 Таким образом, эти протокоподобные клетки, происходящие из гепатоцитов, демонстрируют свойства, ранее приписываемые классическим овальным клеткам: они отмечены индукцией мезенхимальных маркеров, маркеров ствола/предшественника и сигнальных путей, которые активируют и поддерживают эндотелиально-мезенхимальный переход, включая пути Wnt/β-catenin, TGF-β, Notch и hedgehog. Результаты согласуются с сигнальным путем Hippo, поддерживающим дифференцированный фенотип гепатоцитов, посредством чего потеря передачи сигналов Hippo приводит к активации коактиватора транскрипции, YAP, и нижестоящей передачи сигналов Notch, что приводит к дедифференцировке гепатоцитов в овальные клетки и преобразованию в желчные клетки. 165

Заключение

На основании современных данных пластичность дифференцированных клеток способствует восстановлению ткани в печени как в гомеостатических условиях, так и в условиях повреждения, при этом холангиоциты действуют как факультативные стволовые клетки печени, выполняя восстановление при нарушении регенерации гепатоцитов.

Поджелудочная железа

Поджелудочная железа состоит из двух функциональных компонентов: (а) экзокринной ткани, которая включает ацинарные клетки, секретирующие пищеварительные ферменты, организованные в функциональные единицы, называемые ацинусами, и клетки протоков, которые образуют каналы, ответственные за прохождение этих ферментов в кишечник; и (b) эндокринная ткань, которая включает островки Лангерганса, содержащие β-клетки, продуцирующие инсулин, α-клетки, продуцирующие глюкагон, δ-клетки, продуцирующие соматостатин, ε-клетки, продуцирующие грелин, и γ-клетки, продуцирующие полипептиды поджелудочной железы. секретируют свои гормоны в кровоток, где они играют важную роль в регуляции метаболизма глюкозы (рис.3).

Рис. 3

Архитектура поджелудочной железы. a Функциональные единицы взрослой поджелудочной железы состоят из ацинарных, центроацинарных и протоковых клеток и перемежаются островками эндокринных клеток (β-клеток). b При тканевом гомеостазе ацинарные, протоковые и β-клетки способны к некоторому самообновлению (пунктирные стрелки), но трансдифференцировки между типами клеток нет. c Реакция клеток на повреждение зависит от типа повреждения. Клоногенные клетки протоков неспособны преобразоваться в ацинарные клетки или β-клетки.Ацинарные клетки превращаются в протоковые клетки, которые затем возвращаются к фенотипу ацинарных клеток. Рисунок адаптирован с разрешения Springer Nature из Kopp et al. 15

Тканевой гомеостаз

У взрослых ацинарные, протоковые и эндокринные типы островковых клеток являются долгоживущими (по оценкам, выживают более года у мышей) и имеют низкую скорость пролиферации (по оценкам, <0,2% в день). 15 166 167

Физиологически пролиферация β-клеток у человека и грызунов происходит на низком уровне (1–3% клеток человека и 10–30% клеток мыши в клеточном цикле) у новорожденных и на ранних стадиях жизни, после чего возрастное снижение пролиферации β-клеток (до ~0.1–0,2%). 15,167 В постнатальном периоде β-клетки и ацинарные клетки образуются путем деления ранее существовавших клеток 168,169,170 (рис. 3b). Митогенные сигнальные пути широко изучались на β-клетках взрослых грызунов; однако β-клетки взрослого человека не реагируют на те же факторы роста и питательные вещества. 171 Например, человеческие β-клетки не пролиферируют во время беременности или в ответ на резистентность к инсулину. 172 Остается неясным, почему митогенные пути не активируются в β-клетках человека.

В β-клетках взрослого человека большинство ключевых молекул G1/S, таких как циклины и циклинзависимые киназы (CDK), находятся не в ядре, а в цитоплазме. 173 Таким образом, репликативный покой в ​​β-клетках может быть частично обусловлен неспособностью циклинов и CDK получить доступ к ядерному компартменту, и это может быть общей чертой других непролиферирующих взрослых клеток, таких как скелетные мышцы, CD8 + Т-клетки памяти, кератиноциты и клетки предстательной железы. 171

микроРНК регулируют пролиферацию β-клеток. Одним из примеров является miR-7a, которая ингибирует пролиферацию β-клеток взрослых мышей и людей посредством ингибирования пути mTOR. 174 Другим примером является miR-184, которая нацелена на Argonaute2, компонент miRNA-индуцированного комплекса сайленсинга, для предотвращения экспансии мышиных β-клеток. 175 Замалчивание миР-184 во время резистентности к инсулину способствует экспрессии Argonaute2, что, в свою очередь, облегчает функцию миР-375 по снижению экспрессии супрессоров роста и способствует компенсаторной пролиферации β-клеток для удовлетворения метаболических потребностей. 175

Эпигенетические факторы также регулируют пролиферацию β-клеток. Один четко определенный пример был выявлен у детей с фокальной формой врожденного гиперинсулинизма (ВГИ), при котором фокальная экспансия β-клеток происходит в одном конкретном месте поджелудочной железы в результате двух уникальных событий. Во-первых, наследуемая по отцовской линии мутация в ABCC8 или KCNJ11 в области хромосомы 11p15.1 приводит к увеличению секреции инсулина. Во-вторых, происходит потеря материнского 11p15.5, который импринтирован по отцовской линии и экспрессируется только материнским аллелем. Этот регион кодирует ген p57 KIP2 , ключевого ингибитора клеточного цикла, а также lncRNA, h29 , которая, в свою очередь, кодирует микроРНК (miR-675), подавляющую экспрессию гена IGF- 1 рецептор. 176,177 Это вызывает дисбаланс в экспрессии импринтированных генов и отцовского фактора роста, IGF2, в положении 11p15.5, что приводит к гиперплазии β-клеток. 178

Другим примером являются модификации гистонов путем триметилирования h4K27 или h4K4, которые регулируются белковыми комплексами группы Polycomb или Trithorax, соответственно. 179,180 В ювенильных β-клетках грызунов и человека это ограничивает доступ к промоторам генов, кодирующих ингибиторы клеточного цикла, тем самым обеспечивая пролиферацию β-клеток, но эти модификации гистонов уменьшаются в β-клетках взрослого человека, тем самым ограничивая пролиферацию.

Выяснение факторов, лежащих в основе низкой способности репликации β-клеток взрослого человека в нормальных физиологических условиях, будет иметь важное значение для разработки будущих подходов регенеративной медицины к лечению диабета, вызванного дефицитом β-клеток.

Реакция на травму

Поджелудочная железа плохо регенерирует после повреждения, и хотя деление ацинарных и эндокринных клеток увеличивается, масса ткани не восстанавливается полностью. 181 При диабете 1 типа аутоиммунное разрушение инсулин-продуцирующих β-клеток в поджелудочной железе приводит к неадекватному биосинтезу и секреции инсулина. Это приводит к гипергликемии и необходимости пожизненной замены экзогенного инсулина.Таким образом, восстановление выработки инсулина является серьезной медицинской проблемой, учитывая ограниченный регенеративный потенциал β-клеток поджелудочной железы. Клоногенные клетки были идентифицированы в изолированных протоках поджелудочной железы как у мышей, так и у людей. 15 Классические модели повреждения поджелудочной железы у мышей включают частичную абляцию β-клеток, частичную панкреатэктомию, частичную перевязку протока или лечение церулином (см. обзор 15 ). Эксперименты по отслеживанию клонов in vivo с использованием таких моделей повреждений показали, что эти клоногенные протоковые клетки не являются панкреатическими стволовыми/прогениторными клетками и не способствуют регенерации эндокринных или ацинарных клеток.Скорее, они связаны с протоковым клоном (Fig. 3c). Таким образом, в отличие от печени, поджелудочная железа не имеет добросовестных стволовых клеток/клеток-предшественников.

В условиях метаболического стресса или воспаления поджелудочной железы часто наблюдаются гибридные клетки, коэкспрессирующие различные эндокринные гормоны, или протоковые структуры с характеристиками как ацинарных, так и протоковых клеток соответственно. 182,183 Эксперименты по отслеживанию линий на мышах показывают, что эти гибридные клетки возникают в результате трансдифференцировки. 15 В некоторых случаях трансдифференцировка является преходящей и обратимой после устранения повреждения, например, при индуцированной воспалением ацинарно-протоковой метаплазии, когда ацинарные клетки временно превращаются в пролиферативные протокоподобные клетки, которые затем повторно дифференцируются в ацинарные клетки для восстановления поврежденных тканей. 184 Наблюдается обратимая дедифференцировка β-клеток при снижении повышенного содержания глюкозы в крови 182 (рис. 3в). Этот транзиторный ответ трансдифференцировки подобен превращению гепатоцитов в клетки протоков в печени.Если повреждение тяжелое, дедифференцировка дифференцированных клеток может привести к возврату к стволовому состоянию для участия в восстановлении тканей. 185,186 При тяжелых или продолжительных инсультах трансдифференцировочные события могут стать постоянными. 187 Более того, как и в случае с печенью, регенеративный ответ поджелудочной железы млекопитающих может варьироваться в зависимости от модели повреждения. 188

Заключение

Печень и поджелудочная железа используют зрелые типы клеток для регенерации клеток как в гомеостатических условиях, так и в условиях повреждения.В случаях тяжелого повреждения как печень, так и поджелудочная железа зависят от пластичности дифференцированных клеток, чтобы либо вернуться к стволово-подобному состоянию, либо к трансдифференцировке. Сигналы, которые контролируют клеточную пластичность, могут быть важной областью дальнейших исследований.

Регенерация в тканях с активным обновлением

Кишечник

Структура кишечника обеспечивает максимальное всасывание питательных веществ и предотвращает инфицирование резидентными микробами кишечника. Он организован в блоки крипты-ворсинки; структура, встречающаяся у птиц и млекопитающих, но отсутствующая у рыб, насекомых и гидр, которые имеют соответственно складчатый, гладкий и мешковидный кишечный эпителий. 189 190 191

Тканевой гомеостаз

Клетки кишечного эпителия млекопитающих постоянно обновляются с помощью конвейерной ленты клеток, которые возникают в основании крипты и погибают в результате апоптоза после достижения кончика ворсинки через 4–5 дней после их образования (рис. 4). Этот уровень обновления клеток необходим, учитывая механический, микробный и ферментативный стресс, которому подвергаются клетки кишечника. 190,192

Рис.4

Кишечная крипта-ворсинка. Единица кишечной крипты-ворсинки поддерживается мультипотентными столбчатыми (CBC; Lgr5 + ) и +4 клетками (Hopx + , Bmi1 + , mTert + , Lrig + ). Эти стволовые клетки находятся в крипте и снабжают ворсинки специализированными кишечными клетками, включая энтероциты, бокаловидные клетки, энтероэндокринные клетки (ЕЕС) и пучковые клетки, которые в конечном итоге отпадают на кончике ворсинок. И наоборот, клетки Панета представляют собой зрелые клетки, которые остаются в крипте и модулируют среду стволовых клеток.Рисунок адаптирован с разрешения Company of Biologist из Beumer et al. 192

Все кишечные эпителиальные клетки происходят из мультипотентных самообновляющихся клеток Lgr5 + основания крипт (CBC). 190,192 Второй тип кишечных стволовых клеток был идентифицирован в положении +4 крипты (названные клетками +4; Bmi1 + , Lrig1 + , Hopx + , mTert + ) и имеет потенциал для замены ОАК при травме (рис.4). 190 192

Из дифференцированных клеток кишечника долгоживущие (~20 дней) клетки Панета остаются в крипте, где они секретируют антимикробные факторы и модулируют среду стволовых клеток. 192 Все другие типы кишечных эпителиальных клеток становятся все более специализированными по мере продвижения к кончику ворсинок. К таким зрелым клеткам относятся бокаловидные клетки, секретирующие слизь, энтероэндокринные клетки, продуцирующие гормоны (ЕЕС), механочувствительные пучковые клетки и энтероциты, поглощающие питательные вещества. 192

Был идентифицирован ряд ключевых взаимосвязанных путей в поддержании резидентных стволовых клеток кишечника и структуры крипт-ворсинок. Окружающая среда крипты имеет высокое содержание Wnt-, Notch- и EGF- при низком уровне передачи сигналов Hippo- и BMP, и это в значительной степени регулируется популяцией клеток Панета крипты. 192,193 Каноническая передача сигналов Wnt инициируется Wnt3, секретируемым клетками Панета, или Wnt2b, секретируемым мезенхимальными клетками, которые связывают Frizzled7 и необходимы для формирования крипт и поддержания популяции Lgr5 + CBC. 192,193,194,195,196 Связывание секретируемых агонистов Wnt, R-spondin 1–4, с Lgr4/5/6 на CBC дополнительно усиливает передачу сигналов Wnt и поддерживает популяцию стволовых клеток. 192,194,196,197 Активная передача сигналов Wnt вызывает ядерную локализацию эффектора Hippo, Yap, в основании крипты, что способствует пролиферации CBC. Когда Wnt неактивен (на ворсинках), Yap остается цитоплазматическим и не может проявлять свои пролиферативные эффекты. 198 BMP формирует градиент, обратный Wnt, с низкими уровнями в криптах и ​​высокими уровнями в ворсинках, и подавляет передачу сигналов Wnt, тем самым способствуя дифференцировке клеток ворсинок и предотвращая образование эктопических крипт. 199 200

Клетки Панета также продуцируют EGF, который активирует рецепторы EGF на поверхности CBC и важен для пролиферации клеток и поддержания крипты. 193 Они также продуцируют дельта-подобные лиганды 1 и 4 (Dll1 и Dll4), активируя рецептор Notch на поверхности CBC и предотвращая их дифференцировку в бокаловидные клетки. 193 Dll1 также продуцируется секреторными клетками-предшественниками для стимуляции дифференцировки соседних клеток в энтероциты, что способствует организации и разнообразию ворсинок. 201

Структура и высокая скорость обновления кишечного эпителия позволяют быстро реагировать на факторы окружающей среды. У грызунов динамическая природа кишечника была продемонстрирована при длительном голодании, что привело к уменьшению длины и количества ворсинок. 202,203 Эта пластичность тканей также отвечает за высокую регенеративную способность кишечника в ответ на ряд физических и экологических воздействий.

Реакция на травму

Острое повреждение кишечника вследствие воспаления, облучения или инфаркта может привести к относительно быстрой и полной регенерации. 204,205,206 Однако полнота регенеративного ответа варьируется в зависимости от типа повреждения, при этом восстановление является неполным при хроническом повреждении или ранах полной толщины. Некоторые модели химически индуцированного колита могут быть использованы для выявления хронического воспалительного повреждения с выраженным изъязвлением и потерей крипт. 206 Кроме того, фокальная биопсия может быть использована для проникновения в полнослойные раны, заживление которых происходит быстро, но новые крипты формируются неравномерно. 196 Кроме того, регенеративная реакция может замедляться с возрастом. 207

Независимо от механизма повреждения, регенеративный процесс следует аналогичной последовательности событий. После первоначального восстановления кишечного барьера и санации тканей гиперпролиферация и деление крипт восстанавливают структуру и функцию, процесс, в значительной степени зависящий от резидентных стволовых клеток. 208 Интересно, что даже при истощении ОАК в результате радиационного поражения восстановление кишечника и гомеостаз сохраняются, что предполагает участие альтернативного источника стволовых клеток или приобретение характеристик стволовых клеток не стволовыми клетками. 209 Исследования по отслеживанию родословных продемонстрировали мультипотенциальность +4 резервных стволовых клеток. 210,211 Кроме того, потеря CBC способствует дедифференцировке клеток-предшественников секреторных и энтероцитов и восстановлению потенциала их стволовых клеток. 201 212

При повреждении клетки и ткани за пределами единицы крипта-ворсинка также участвуют в регуляции репаративной реакции. К ним относятся мезенхимальные клетки, фибробласты, иммунные клетки, кишечные нейроны и капилляры.Как резидентные, так и рекрутированные макрофаги играют важную роль в восстановлении кишечника. В кишечнике макрофаги нельзя строго классифицировать как M1 или M2, поскольку они экспрессируют маркеры обоих подтипов. 213 Однако они играют многие роли, ожидаемые от макрофагов M1 или M2. Их непосредственная задача состоит в том, чтобы способствовать уничтожению микробов, и после этой воспалительной фазы они необходимы для рекрутирования мезенхимальных клеток и фибробластов для восстановления тканей. 214

Мезенхимальные клетки реагируют на сигналы эндотелиальных клеток и контролируют врожденный и адаптивный иммунный ответ в слое соединительной ткани. 215 Кроме того, они регулируют пролиферацию фибробластов, отложение коллагена I типа и дифференцировку миофибробластов, чтобы избежать фиброза. 56,192 Мезенхимальные клетки также играют ключевую роль в репаративной реакции, продуцируя простагландин E 2 для стимуляции дифференцировки связанных с раной эпителиальных клеток на ранней стадии репаративной реакции, и простагландин I 2 для стимуляции ангиогенеза. 196

Ряд сигнальных путей необходим для регенерации кишечника, при этом Wnt (через неканонический лиганд Wnt5), передача сигналов Yap и EGF активируются во время процесса регенерации. 192,196,208 Wnt5, продуцируемый мезенхимальными клетками, окружающими раневое ложе, необходим для регенерации крипт в кишечнике млекопитающих. 196,208 Это согласуется с регенерацией тканей, наблюдаемой у высокорегенеративных видов, таких как рыбки данио и гидра, которые также зависят от неканонической передачи сигналов Wnt. 216,217 Однако регенеративная роль Wnt5 отличается от роли в развитии, где Wnt5 регулирует проксимально-дистальную ось вырастающих структур, таких как конечности и кишечный тракт, но не требуется для формирования паттерна единицы крипта-ворсинка. 218,219 В регенерирующем кишечнике млекопитающих отрицательная обратная связь от Yap контролирует передачу сигналов Wnt и контролирует регенеративный процесс. 192

Заключение

Хотя кишечник является одной из наиболее регенеративных тканей млекопитающих, этот регенеративный процесс зависит от типа и тяжести травмы. Как предположил Миёси, «заживление ран имеет приоритет в быстром функциональном восстановлении, а не в структурной целостности». 196 Конечной целью является восстановление защитного барьера для просветных микробов и восстановление эффективного усвоения питательных веществ. Эффективная регенерация кишечника достигается за счет контроля начальной воспалительной фазы и предотвращения сверхактивной фиброзной реакции.

Кожа и волосяной фолликул

Кожа выполняет важную барьерную функцию, предотвращая обезвоживание и микробную инвазию, а также способствует терморегуляции. Он состоит из трех слоев: эпидермиса, дермы и подкожно-жировой клетчатки, и содержит ряд придатков, в том числе волосяные фолликулы, железы и ногти (рис.5).

Рис. 5

Интерфолликулярный эпидермис. Интерфолликулярный эпидермис состоит из четырех слоев: базального, шиповатого, зернистого и рогового. Базальные клетки-предшественники дифференцируются по мере того, как они теряют контакт с базальной мембраной и мигрируют к поверхности кожи, где они в конечном итоге отслаиваются. Рисунок адаптирован с разрешения Springer Nature из Hsu et al. 221

Тканевой гомеостаз

Интерфолликулярный эпидермис расслаивается на четыре слоя (от внутреннего к внешнему: базальная мембрана, шиповатый слой, зернистый слой и роговой слой), которые поддерживаются за счет столбчатого движения и одновременной дифференцировки базальных клеток от базальной мембраны до поверхности кожи.Базальные предшественники обнаруживаются в самом внутреннем слое, базальном слое, где они экспрессируют интегрины для прилипания к базальной мембране и кератины, К5 и К14, для механической устойчивости (рис. 5). 220,221 В большинстве случаев деление базальных клеток является асимметричным, происходящим каждые 6-7 дней, отталкивая клетки дальше от сигнальных сигналов базальной мембраны, необходимых для поддержания их состояния стволовых клеток. 222 По мере дифференцировки базальных клеток в кератиноциты они перемещаются в шиповатый слой и начинают экспрессировать кератины K1 и K10.Затем они проталкиваются в зернистый слой и, наконец, в мертвый роговой слой, прежде чем отпадают. Весь процесс, от базального предшественника до отщепления, занимает 2–3 недели у мышей и ~ 4 недели у гораздо более толстого человеческого эпидермиса. 220 222

Волосяные фолликулы охватывают дерму и эпидермис, циклически проходя три стадии: анаген (фаза роста), катаген (регрессия) и телоген (фаза покоя) (рис. 6). 221 Регенерация волосяного фолликула после телогена требует, чтобы стволовые клетки выпуклости образовывали наружную корневую оболочку, а зародышевые клетки волосяного сосочка образовывали стержень волоса и внутреннюю корневую оболочку. 221 Стволовые клетки Bulge относятся к Lgr5 + и в основном находятся в состоянии покоя, но подвергаются от одного до трех клеточных делений один раз в зачатке волоса. 222 Стволовые клетки Bulge мультипотентны и способны дифференцироваться во все клетки всех эпидермальных ростков: межфолликулярного эпидермиса, волосяного фолликула и сальной железы. 222

Рис. 6

Волосяной фолликул. Волосяной фолликул проходит три фазы: анаген (рост), катаген (регрессия) и телоген (отдых).Стволовые клетки выпуклости снабжают наружную корневую оболочку, в то время как зародышевые клетки волосяного сосочка формируют стержень волоса и внутреннюю корневую оболочку. Во время катагена внутреннее корневое влагалище и большая часть наружного корневого влагалища регрессируют. Однако некоторые из верхних, средних и нижних клеток наружного корневого влагалища образуют новую выпуклость, примыкающую к старой выпуклости, внося свой вклад в наружную выпуклость, зачаток волос и внутреннюю выпуклость соответственно. Рисунок адаптирован с разрешения Springer Nature из Hsu et al. 221

В гомеостазе сальных желез обычно участвуют не bulge стволовые клетки, а скорее пул бипотентных сальных клеток-предшественников (MTS24 + , Lrig1 + , Blimp1 + , Lgr6 + ). 222 Эти предшественники в основном участвуют в поддержании работы железы, но также могут вносить вклад в межфолликулярный эпидермис. 222 Четвертая и последняя дермальная стволовая клетка — это резидентная стволовая клетка перешейка (MTS24 + , Lgr1 + , Lgr6 + ), которая также участвует в гомеостазе сальных желез, но ее можно стимулировать для дифференцировки в все кожные линии in vivo. 222 223

Ключевые сигнальные пути, участвующие в поддержании популяций стволовых клеток кожи, включают Wnt, Hippo, Notch, Shh и BMP.Yap локализуется в ядре базальных стволовых клеток и способствует пролиферации. 222,224 Также было показано, что передача сигналов Wnt способствует пролиферации кератиноцитов в межфолликулярном эпидермисе. 225 В дермальном сосочке передача сигналов Wnt/β-catenin участвует как в анагене, так и в формировании волосяных фолликулов de novo. 226,227 Shh, расположенный ниже Wnt, экспрессируется всеми стволовыми клетками волосяного фолликула и сальной железы и необходим для экспансии и дифференцировки клеток. 222 Учитывая эту роль, Shh экспрессируется на определенных стадиях цикла волосяного фолликула, и, как и в случае с Wnt, эктопический Shh продлевает анаген. 222,227 Передача сигналов Wnt и Shh ингибируется Notch2-4, которые связывают Delta-подобные 1, Jagged1 и Jagged2 на окружающих клетках-мишенях. 222,228 Позволяет дифференцировать клетки волосяного фолликула, межфолликулярного эпидермиса и сальной железы. Другие негативные регуляторы пролиферации стволовых клеток также контролируют гомеостаз кожи. BMP2 и BMP4, продуцируемые дермальными фибробластами и адипоцитами, подавляют пролиферацию и необходимы для покоящейся фазы выпуклых стволовых клеток. 229 Кроме того, покоящиеся стволовые клетки выпуклости продуцируют BMP6, поддерживая их в спящем состоянии. 222

Реакция на травму

Восстановление кожи было тщательно изучено с использованием множества моделей повреждений, включая надрезы, иссечения, ишемию или ожоги. 222,230,231,232 В то время как некоторые низшие позвоночные могут достигать полной эпиморфной регенерации кожи после ранения, у большинства млекопитающих заживление ран приводит к образованию рубцов, которые восстанавливают кожный барьер, но лишены придатков, таких как волосяные фолликулы и потовые железы, которые необходимы для нормальной кожи функция. 233

Хотя заживление послеоперационных и эксцизионных ран не всегда является регенеративным, оно эффективно у грызунов и происходит за счет реэпителизации и сокращения раны. 234,235,236 Поскольку в человеческих ранах обычно не происходит сокращения, для более точного моделирования результатов заживления у человека часто применяют шинирование ран грызунов, что приводит к заживлению посредством грануляции, реэпителизации, пролиферации клеток и ангиогенезу. 235,236,237,238 При ожогах степень реэпителизации зависит от глубины раны, которую можно контролировать, регулируя прикладываемую температуру. 231

Стволовые клетки/клетки-предшественники эпидермиса и связанных с ним придатков важны для восстановления функционального дермального барьера. Заживление кожных ран начинается с разрастания кератиноцитов по краям раны, опосредованного увеличением асимметричной пролиферации стволовых клеток. 239 Помимо базальных клеток-предшественников, рекрутируемых в область раны, стволовые клетки области перешейка и мультипотентные стволовые клетки выпуклости также мигрируют в рану после повреждения, где они участвуют в восстановлении эпителиального барьера. 223 240 241 242 243 244

Регенеративная способность кожи плода намного выше, чем у взрослых, возможно, из-за подавленного иммунного ответа и высокодинамичной реакции ВКМ у первого, с высоким уровнем гиалуроновой кислоты и преобладанием коллагена типа III над коллагеном типа I (ссылки 245 246 247 ). У плода как разрезы, так и иссечения на всю толщину регенерируют полностью, включая регенерацию волосяных фолликулов и желез. 245,246,248,249 Этот процесс зависит от иннервации тканей. 31 Однако это не относится к ожоговым травмам, которые представляют собой некротические раны, приводящие к чрезмерному набору макрофагов и образованию рубцов. 245 250

Лучшим примером эпиморфной регенерации кожи млекопитающих является африканская колючая мышь. По сравнению с Mus musculus раны у колючих мышей быстро реэпителизируются и регенерируют дерму и эпидермис вместе с волосяными фолликулами после иссечения кожи на всю толщину. 63,64 Подобно заживлению кожных ран плода, заживление ран у шипастых мышей связано с измененной воспалительной реакцией, сниженным набором миофибробластов, высокими уровнями синтеза/обмена внеклеточного матрикса и преимущественно состоит из коллагена типа III, а не типа I. 63,64 Интересно, что кожа колючих мышей также имеет в 20 раз меньшую прочность на растяжение по сравнению с Mus musculus , что согласуется с аутотомным сбрасыванием кожи первых с последующим быстрым заживлением, что позволяет хищникам сбежать. 64

Заключение

Многочисленные придатки кожи и популяции стволовых клеток/предшественников усложняют ее гомеостаз и заживление ран. Как и при восстановлении кишечника, заживление кожи зависит от типа раны, при этом регенерация является неполной после полной толщины, некротических или хронических повреждений. Уроки эмбриональных моделей и высокорегенеративных видов демонстрируют, что контроль воспалительных реакций, быстрое ремоделирование внеклеточного матрикса и отложение коллагена типа III необходимы для полной бесрубцовой регенерации, предлагая направление исследований для разработки методов лечения для улучшения регенерации кожи.

границ | Факторы роста в регенерации и регенеративной медицине: «Лекарство и причина»

Введение

Одна из парадигм регенеративной биологии и медицины состоит в том, что взрослые стволовые клетки (СК) являются краеугольным камнем обновления и регенерации тканей. Его функции регулируются нервной системой, обеспечивающей быструю реакцию, и эндокринными стимулами, передаваемыми гормонами, факторами роста и цитокинами, действующими через специфические рецепторы.Эти системы обеспечивают набор сигналов, необходимых для поддержания гомеостаза тканей и восстановления после повреждений. Следовательно, СК сами по себе не являются оптимальным объектом для применения в регенеративной медицине, поскольку они зависят от регуляторных цепей ткани (во многом связанных с термином «ниша») и лишены функциональной автономии. Таким образом, вероятно, единственной эффективной «терапией стволовыми клетками», известной на сегодняшний день для восстановления функционального органа из взрослого СК, является трансплантация костного мозга (1).

Человеческое тело обладает впечатляющей способностью к обновлению в течение жизни, способствуя замещению клеток в большинстве тканей и органов после их утилизации путем запрограммированной гибели клеток.В то же время, когда для восстановления структуры и функции требуется репаративная регенерация (в ее классическом определении), Homo sapiens не лучший вид для этого. После незначительных повреждений ткани человека с эпителиальным компонентом (кожа, кишечник, сосуды, поджелудочная железа и др.) успешно подвергаются эпиморфной регенерации. Однако после серьезного повреждения наш организм имеет значительную склонность к фиброзу и гиперплазии оставшейся ткани (2). Определенные исключения из этого правила существуют в человеческом организме, что указывает на действительные объекты для изучения и поддерживает концепцию о том, что эпиморфная регенерация в нашем организме не полностью ограничена (таблица 1).

Таблица 1 . Физиологические примеры регенерационной способности человека.

Процессы регенерации опосредованы резидентными СК, идентифицированными в большинстве тканей взрослого организма. Эти клетки, такие как мезенхимальные клетки жировой ткани (11), дентальные (12) или нейральные SCs (13) и др., играют ключевую регулирующую роль как в обновлении, так и в регенерации тканей после повреждения. С одной стороны, они обладают способностью пролиферировать и дифференцироваться в различные тканеспецифические клетки, а с другой стороны, они продуцируют тканеспецифический матрикс и высвобождают растворимые факторы, которые управляют обновлением и восстановлением тканей (14, 15).Глубокое участие в поддержании тканевого гомеостаза делает эти клетки привлекательным объектом для изучения и потенциального применения в регенеративной медицине (16, 17). Тем не менее, нам еще предстоит многое узнать о факторах и молекулярных механизмах, которые регулируют функции этих клеток (18).

На молекулярном уровне обновление и регенерация контролируются многими классами растворимых биологически активных веществ. Они варьируются от нейротрансмиттеров, коротких пептидов и хемокинов до факторов роста (GF) — крупных белков со сложным процессом биогенеза и активации после секреции (19, 20).

Особенностью является то, что после повреждения одни и те же молекулы могут вызывать либо регенерацию, либо фиброз. Например, у амфибий Urodele GFs играют решающую роль в регенерации конечностей, которая требует дедифференцировки клеток, образования бластемы и последующей редифференцировки клеток, что приводит к замене конечностей (21). После ампутации трансформирующий фактор роста β (TGF-β), контролирующий ось Smad2/3, и эпидермальный фактор роста (EGF), который регулирует фактор транскрипции Yap1 (22), обнаруживаются в большом количестве в месте повреждения.Эти факторы имеют решающее значение для ранней миграции клеток, в то время как ингибирование передачи сигналов Smad2/3 или Yap1, как было показано, подавляет регенерацию у аксолотлей (23, 24). Между тем, у млекопитающих, включая человека, TGF-β и EGF являются одними из основных факторов, вызывающих фиброз после острого повреждения или хронического заболевания органов (25–27). Это показывает, что у разных видов гомологичные сигнальные оси, управляемые сходными лигандами, могут приводить к разным результатам после повреждения.

Более того, даже в пределах одного и того же вида GF может быть прорегенеративным или профиброзным в зависимости от условий и фона повреждения, поразившего орган.У человека хорошо известные регуляторы, такие как инсулиноподобный фактор роста (IGF), TGF и тромбоцитарные факторы роста (PDGF), вызывают регенерацию без рубцов внутриутробно , даже на поздних стадиях развития. В постнатальном периоде после травмы аналогичный спектр GFs высвобождается посредством дегрануляции тромбоцитов и продуцируется иммунными клетками или миофибробластами, что в конечном итоге приводит к образованию рубцов (28, 29), в отличие от полной регенерации, опосредованной теми же GF у человеческого плода.

Описанная плейотропия функций GF и ее предполагаемый механизм будут обсуждаться в этом мини-обзоре далее, но для всех, кто занимается трансляционными исследованиями, на первый взгляд это создает огромную проблему, которую трудно решить или разобрать в поисках решения.

У видов с выраженными регенеративными способностями активация GF и их сигнальных путей являются основой для эпиморфной регенерации, но у человека они становятся основными факторами фиброза и рубцевания. Одно из возможных объяснений состоит в том, что в ходе эволюции сигнальных систем от примитивных организмов к человеку произошел критический структурный сдвиг, приведший к потере регенеративных способностей. Однако данные филогенетического анализа показывают, что системы GFs и их рецепторных тирозинкиназ (RTKs) остаются высококонсервативными у животных (30).Таким образом, виды с высокой и низкой регенеративной способностью используют одинаковый молекулярный «набор инструментов», чтобы в конечном итоге получить разные результаты.

Эта ситуация может серьезно ограничить нашу способность стимулировать регенерацию тканей путем введения GFs или клеток, их продуцирующих, включая мезенхимальные мультипотентные стромальные клетки (MSC), которые, как известно, действуют через репертуар растворимых факторов, секретируемых после родов. Однако эндогенные СК также обладают высокой паракринной активностью, что позволяет им связываться с тканевым окружением.На этом этапе мы можем задать ряд вопросов, которые имеют решающее значение для нашего понимания этой системы:

• Какой эволюционный фон привел к развитию такого уровня плейотропии в функции GF?

• Что послужило причиной перехода от регенерации к фиброзу как способу реагирования на повреждение?

• Учитывая, что GFs и их рецепторные системы у людей могут быть обязаны способствовать фиброзу, можем ли мы найти способ обойти этот эволюционно установившийся паттерн?

Чтобы уточнить это, мы также призываем читателя переоценить роль GF, выходящую за рамки функции отдельных молекул, и представить их в качестве посредников, которые придают многоклеточным многоклеточным структурам и определяют, как эта структура реагирует на повреждение и потерю существующие связи между его элементами.

Ось фактора роста/RTK у многоклеточных животных является краеугольным камнем целостности организма

В ходе естественной истории были установлены различные способы межклеточной коммуникации (31). У растений и водорослей переход к многоклеточным формам жизни был осуществлен без новой сигнальной системы, с использованием тех же взаимодействий рецептор-лиганд, которые ранее были у их одноклеточных предков, а именно цитокининов и их рецепторов гистидинкиназы. В то время как эти таксоны полагались на ранее существовавшие сигнальные системы и адаптировали свою функцию, чтобы стать многоклеточными, животные перешли на следующий уровень.Действительно, у животных появление многоклеточных видов сопровождалось резким увеличением количества новых генов, кодирующих белки передачи сигнала по сравнению с простейшими (32).

Многоклеточность многоклеточных животных — это особенность, которую нельзя описать как сумму функций и метаболических потребностей отдельных клеток, находящихся внутри организма. В многоклеточном организме, несмотря на то, что он «привязан» к ткани или ее определенному микроанатомическому компартменту, каждая клетка постоянно получает множественные, иногда «противоречащие» сигналы.Принятие воспроизводимых решений или интерпретация стимулов в таком непонятном «сигнальном шуме» может показаться неразрешимой задачей. Для решения этой задачи до формирования обязательной многоклеточности требовалось установить физиологическую регуляцию и, по сути, подчинить функции отдельных клеток потребностям населяющего организма.

Большинство элементов, образующих аппарат РТК, эволюционировали задолго до появления многоклеточных животных (33). Различные классы митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) с активностью Ser/Thr существовали у простейших и служили нижестоящими эффекторами расположенных на поверхности рецепторов, связанных с G-белком (GPCR).Принцип их работы был совершенен для одноклеточных, так как каждая ось активировалась определенным GPCR и обеспечивала быструю передачу сигнала, вызванного определенным стимулом или изменением условий (осмос, голодание, феромоны и т. д.). быстро, и эти каскады MAPK сформировали эффективную систему для мониторинга окружающей среды и контроля размножения дрожжей и других простейших, обеспечивая быстрые и однозначные сигналы.

По мере увеличения сложности сигнала растущая неоднозначность была разрешена с помощью нового класса MAPK — протеинкиназы Ser/Thr + Tyr (MAPKK).Это представило новый механизм активации MAPK через двойное последовательное фосфорилирование (34), что позволило всему каскаду приобрести кратковременную «память» (35). В этом случае первый стимул запускает каскад путем фосфорилирования, и на какое-то время клетка становится восприимчивой ко второму стимулу. Это создало возможность для интерференции или интеграции различных входящих стимулов, что позже стало основой для характеристики усиления передачи сигналов GF (36, 37).

Далее, по мере того как сообщества одноклеточных организмов становились более сложными, эта система эволюционировала, чтобы опосредовать межклеточную коммуникацию с помощью секретируемых факторов, включая предков современных GFs.В какой-то момент произошло последнее изменение, необходимое для перехода к обязательной многоклеточной структуре. Контроль фосфорилирования MAPK был «отвлечен» от GPCR и передан новому классу рецепторов — RTK. Вкратце, многоклеточные организмы сконструировали «финишный блок» и надстроили его над существующей системой передачи сигнала MAPK, переназначив роль активатора RTK.

На этом этапе все еще можно задаться вопросом о плейотропии GF и их неоднозначной функции, когда одна молекула может иметь противоположные функции (например,г., быть профиброзным и прорегенеративным) в различных условиях. В отличие от гормонов, где специализация сигналов достигалась за счет расширения разнообразия молекул с уникальной сигнальной функцией, в осях GF/RTK трансдукция и процессинг сигналов стали основой эффективной коммуникации между клетками многоклеточных животных.

Действительно, организму с более чем 200 типами тканей требуются универсальные средства связи, которые могут быть различимы различными специализированными клетками. Наличие 200 клеточно-специфических GF и каждой второй клетки, экспрессирующей некоторые из 200 GF-специфических рецепторов, было определенно избыточным, неоптимальным решением, также исключающим способность клетки обрабатывать множественные сигналы или усиливать их.Это стало причиной существования ограниченного числа семейств GF, но создания клеточных механизмов обработки, которые могут обрабатывать несколько входящих сигналов. Таким образом, плейотропия GF могла появиться как средство передачи как можно большего количества информации с использованием ограниченного числа молекул, и для расшифровки этих сообщений используются RTK. Это позволяет фильтровать «шум» и накапливать сумму стимулов, интерпретировать их как инструкции и передавать в аппарат клетки.

Важнейшая функция ГФ в регенерации — установление правильных межклеточных коммуникаций.Это не исключает общепризнанных действий: обеспечение успешного приобретения функции/фенотипа отдельными клетками (например, дифференцировка SC) или клеточного деления. Это предположение согласуется с другим наблюдением — по мере увеличения сложности организма в ходе эволюции регенеративная способность имеет тенденцию к снижению. Это может отражать известный инженерный принцип, что чем больше сложная система разрушена повреждениями, тем сложнее задача ее реконструкции (11).

Такой взгляд на процесс восстановления тканей объясняет, почему те же GF, которые поддерживают гомеостаз и обновление тканей, являются движущими силами фиброза после повреждения.В месте повреждения из тромбоцитов наряду с местной продукцией высвобождаются огромные количества GFs (TGF, PDGF, EGF и др.), создавая очень многогранный сигнал. В большинстве тканей человека после значительного повреждения локальные стромальные клетки используют свои RTK для обработки этого изначально непонятного сигнала и запуска фиброза. В описанном случае можно ожидать, что ГФ запускают восстановление структуры, но они не могут диктовать регенеративную программу, несмотря на обильное присутствие в месте повреждения. В то же время эти ГФ ранней стадии совершенно необходимы — даже кратковременная задержка или торможение активации РТК приводит к серьезному нарушению регенеративного процесса (38).Таким образом, в острой фазе реакции на травму становятся «лекарством и причиной» и образуют физиологическое звено, на которое нельзя легко повлиять химическими или другими средствами без последствий для результата.

Эпигенетический ландшафт модулирует эффекты оси фактора роста/RTK в регенерации

Сигнальные пути от запускаемых GF RTK хорошо сохранились в царстве животных, что поднимает вопрос о том, что изменилось, изменяя ткани человека и паттерны связи и создавая склонность к фиброзу по сравнению с другими видами.Возможный ответ заключается в том, что наш эпигенетический ландшафт отвечает за клеточные эффекты RTK. Последние создают «более медленный» сигнальный путь, чем ионные каналы или GPCR, но RTK осуществляют передачу сигналов посредством ядерной доставки эффекторных протеинкиназ и активации/репрессии факторов транскрипции. Их способность модулировать экспрессию геномных последовательностей сильно зависит от того, какие участки ДНК открыты для взаимодействия. На данный момент мы не можем игнорировать эпигенетический ландшафт, который способствует плейотропии сигнальных эффектов GF/RTK в регенерации.

Например, Sonic hedgehog (Shh) имеет решающее значение как для развития, так и для регенерации. Регуляция экспрессии его генов является хорошим примером связи между эпигенетическим профилем и регенеративной способностью организма. Во время развития или регенерации конечностей Shh экспрессируется в задней области, где он отвечает за переднюю/заднюю полярность и принимает участие в формировании пальцев. Экспрессия гена Shh контролируется специфическим энхансером MFCS1 (39).У Xenopus этот энхансер демонстрирует низкое метилирование на стадии головастика, которая, как известно, отрастает ампутированные конечности путем образования бластемы. Однако после метаморфоза в лягушек MFCS1 становится сильно метилированным, что соответствует потере регенеративного потенциала на этой стадии. Лягушки не могут полностью регенерировать конечности, а вместо этого образуют шиповидную хрящевую структуру. Напротив, у аксолотлей, способных к полной регенерации конечностей в течение всей жизни, энхансер MFCS1 остается гипометилированным.Это метилирование тесно связано с экспрессией гена Shh, а высокие уровни метилирования MFCS1 предотвращают экспрессию Shh (40). Эти данные связывают регенеративную способность органа с эпигенетическим статусом клеток внутри него.

Известно, что при регенерации у амфибий клетки в месте повреждения подвергаются дедифференцировке с образованием бластемы (41), а затем дифференцируются в новую функциональную ткань (42). Тем не менее, многочисленные исследования показали, что в отличие от образования индуцированных плюрипотентных клеток, которые теряют все свои эпигенетические маркеры, специфичные для клеточного клона, клетки бластемы, полученные из костных, мышечных или дермальных клеток, в основном способствуют образованию соответствующего типа клеток во время регенерации. 43).После дедифференцировки клетки регенерирующих животных сохраняют линейно-специфический эпигенетический профиль — так называемую клеточную линейную память. Например, костные клетки бластемы регенерируют в кости, но не в мышечные или кожные клетки. Это означает, что дедифференцировка, предшествующая регенерации, ограничена, и клетки приобретают пластичность для активной пролиферации и образования тканей, а не истинной плюрипотентности (рис. 1).

Рисунок 1 . Предполагаемая схема эпигенетического ландшафта у видов с высокой и низкой регенерационной способностью и ее влияние на клеточную судьбу. (A) Эпигенетический ландшафт у видов с низкой регенерацией. Черные стрелки представляют дифференцировку, а наклоны указывают на низкую вероятность реверсии или дедифференцировки фенотипа; синей стрелкой отмечен момент, когда после повреждения миофибробласт (MyoFB) «падает с обрыва» и принимается необратимое решение о судьбе клетки с последующим рубцеванием. (B) Изображение другого ландшафта, благоприятствующего изменению фенотипа и преходящей дедифференцировке с ограниченным приобретением стволовости (синяя двуконечная стрелка на плато).Красный крестик отмечает потенциальное ограничение как приобретения плюрипотентности, так и фиброза, налагаемое эпигенетическим ландшафтом, что снижает вероятность неблагоприятного решения судьбы клетки после повреждения.

Если смотреть с точки зрения потенциала дифференцировки, фиброз является состоянием, противоположным образованию бластемы. Путем избыточного отложения матрикса фиброз предотвращает таксис и миграцию терминально дифференцированных клеток и блокирует их возможную пролиферацию. Эта реакция может показаться контрэволюционной – полное восстановление функции ткани после травмы является большим преимуществом.Однако, когда наши предки переместились из моря на поверхность, они столкнулись с гипероксидационными условиями в этой новой среде (44). Высокий уровень кислорода может мешать регенеративному процессу, связанному с дедифференцировкой клеток, что требует декомпактизации ДНК и приводит к ее повышенной чувствительности к повреждению активными формами кислорода (АФК) (45).

Такие организмы имеют более компактный хроматин, чтобы предотвратить дедифференцировку или очень активную пролиферацию и в конечном итоге «залатать» рану соединительной тканью.Таким образом, фиброз может отражать свойства более ограничительной системы, поддерживающей геномную стабильность клеток.

Момент резкого сдвига эпигенетического статуса генома присутствует у большинства наземных видов, включая человека, а именно момент родов, когда организм покидает гипоксическую водную среду матки/яйцеклетки и подвергается сильному стрессу. уровень кислорода в атмосфере (46, 47). АФК-опосредованные повреждения ДНК быстро восстанавливаются, но накапливаются эпигенетические модификации, изменяющие экспрессию сотен генов, кодирующих белки и регуляторные РНК разных классов (48, 49).Эти изменения могут чем-то напоминать переход с воды на сушу, однако у новорожденного есть несколько дней, чтобы адаптироваться к новой среде (49). Мы все еще можем размышлять о том, что было движущей силой и почему фиброз возник у наземных животных. Мы полагаем, что после перехода на уровень кислорода в атмосфере виды, которые пытались регенерировать так же, как и в водной среде, предположительно исчезли.

Существует гипотеза, что фиброз мог быть защитным от негативных последствий воздействия АФК и эпигенетических искажений у этих ранних наземных животных для предотвращения рака (50).К сожалению, рубец невосприимчив и к элементам нормальной ткани (кровеносным сосудам, стромальным клеткам, нервным окончаниям, СК, паренхиме), что привело к побочному эффекту такой адаптации, а именно к резкому снижению способности к регенерации после повреждения. .

Заключение

В целом, мы можем заключить, что GFs являются эволюционно установленной уникальной системой, которая обеспечивает формирование тканей в процессе развития, а затем через RTKs и их сигнальные оси поддерживает гомеостаз, интеграцию клеток и обновление тканей.Однако после повреждения они могут стать «лекарством и причиной», поскольку положительные и отрицательные результаты опосредованы одними и теми же GF в зависимости от вида или конкретной ткани в организме.

Мы выделили эпигенетический ландшафт как предполагаемую причину, по которой высококонсервативные пути GF и RTK могут не вызывать полномасштабной регенерации у видов, которые, как известно, подвержены фиброзу (включая людей), и быть движущей силой регенерации у других. Исследование эпигенетической регуляции в связи с регенерацией у людей может открыть новую область и предоставить мишени для терапии, которая будет опираться не на лиганды, а на их возможные мишени — геномные последовательности и регуляторные механизмы, определяющие судьбу клеток в норме и при болезни.

Вклад авторов

PN написал части рукописи. К.К. написал части рукописи и проверил. PM идея рукописи, подготовленные рисунки, проверенные предварительные версии и одобренная подача. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Работа выполнена при поддержке государственного задания МГУ им. М.В. Ломоносова и гранта РНФ № 19-75-30007 (оплата публикации) и гранта РФФИ № 18-315-20053 (подготовка изображений и доступ к библиографии).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Каталожные номера

2. Госс Р.Дж. Принципы регенерации . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Academic Press (1969).

Академия Google

9. Rickert CH, Maasjosthusmann U, Probst-Cousin S, August C, Gullotta F. Уникальный случай мозговой селезенки. Ам Дж. Сург Патол . (1998) 22:894–6. дои: 10.1097/00000478-199807000-00011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

10. Казинс Ф.Л., Дориен Ф.О., Гаргетт К.Е. Стволовые/прогениторные клетки эндометрия и их роль в патогенезе эндометриоза. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol . (2018) 50:27–38. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2018.01.011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

11. Нимирицкий П.П., Еремичев Р.Ю., Александрушкина Н.А., Ефименко А.Ю., Ткачук В.А., Макаревич П.И.Выявление организующей функции мезенхимальных стромальных клеток в регенерации. Int J Mol Sci . (2019) 20:823. дои: 10.3390/ijms20040823

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

12. Баллини А., Ди Бенедетто А., Де Вито Д., Скарано А., Скакко С., Перилло Л. и др. Экспрессия генов стволовых клеток в наивных и остеодифференцированных стволовых клетках, полученных из зубов человека. Eur Rev Med Pharmacol Sci . (2019) 23:2916–23. doi: 10.26355/eurrev_201904_17570

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

13.Лугерт С., Басак О., Наклз П., Хаусслер У., Фабель К., Гоц М. и др. Неподвижные и активные нейральные стволовые клетки гиппокампа с различной морфологией избирательно реагируют на физиологические и патологические стимулы и старение. Стволовая клетка . (2010) 6:445–56. doi: 10.1016/j.stem.2010.03.017

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

14. Ballini A, Boccaccio A, Saini R, Van Pham P, Tatullo M. Стоматологические стволовые клетки и их секретом и взаимодействие с биокаркасами/биоматериалами в регенеративной медицине: от исследований in vitro до трансляционных приложений. Стволовые клетки Int . (2017) 2017: 6975251. дои: 10.1155/2017/6975251

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

15. Тюрин-Кузьмин П.А., Калинина Н.И., Кулебякин К.Ю., Балацкий А.В., Сысоева В.Ю., Ткачук В.А. Подтипы рецепторов ангиотензина регулируют обновление и ремоделирование жировой ткани. ФЕБС J . (2020) 287:1076–87. doi: 10.1111/февраль 15200

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

16. Баллини А., Скакко С., Колетти Д., Плучино С., Татулло М.Мезенхимальные стволовые клетки как промоторы, энхансеры и плеймейкеры трансляционной регенеративной медицины. Стволовые клетки Int . (2017) 2017:32

. дои: 10.1155/2017/32

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

17. Сагарадзе Г., Басалова Н., Кирпатовский В., Охоботов Д., Нимирицкий П., Григорьева О. и соавт. Волшебный толчок для регенерации: роль секретома мезенхимальных стромальных клеток в восстановлении ниши сперматогониальных стволовых клеток. Резистентность стволовых клеток Ther .(2019) 10:342. doi: 10.1186/s13287-019-1479-3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

18. Макаревич П.И., Ефименко А.Ю., Ткачук В.А. Биохимическая регуляция регенеративных процессов факторами роста и цитокинами: основные механизмы и актуальность для регенеративной медицины. Биохимия . (2020) 85:11–26. дои: 10.1134/S00062970022

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

20. Барриентос С., Стоядинович О., Голинько М.С., Брем Х., Томич-Каник М.Факторы роста и цитокины при заживлении ран. Восстановление ран . (2008) 16: 585–601. doi: 10.1111/j.1524-475X.2008.00410.x

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

22. Донг А., Водзиак Д., Лоу А.В. Рецептор эпидермального фактора роста. (EGFR) передача сигналов требует специфического тиоредоксина эндоплазматического ретикулума для посттрансляционного контроля презентации рецептора на клеточной поверхности. J Биол Хим . (2015) 290:8016–27. doi: 10.1074/jbc.M114.623207

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

23.Левеск М., Гатьен С., Финнсон К., Десмёль С., Вильярд Э., Пилот М. и др. Трансформирующий фактор роста: передача бета-сигналов необходима для регенерации конечностей у аксолотлей. ПЛОС ОДИН. (2007) 2:e1227. doi: 10.1371/journal.pone.0001227

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

24. Hayashi S, Tamura K, Yokoyama H. ​​Yap1, регулятор транскрипции сигнального пути Hippo, необходим для регенерации зачатков конечностей Xenopus. Дев Биол . (2014) 388:57–67.doi: 10.1016/j.ydbio.2014.01.018

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

26. Шевинг Л.А., Чжан Х., Тредгилл Д.В., Рассел В.Е. Гепатоциты ERBB3 и EGFR необходимы для максимального фиброза печени, индуцированного CCl4. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol . (2016) 311:G807–16. doi: 10.1152/jpgi.00423.2015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

27. Венкатараман Т., Фриман М.Б. Роль рецептора эпидермального фактора роста.(EGFR) при фиброзе легких, вызванном коронавирусом SARS. Противовирусный рез . (2017) 143:142–50. doi: 10.1016/j.антивирус.2017.03.022

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

28. Kopp J, Preis E, Said H, Hafemann B, Wickert L, Gressner AM, et al. Отмена передачи сигналов трансформирующего фактора роста-бета с помощью SMAD7 ингибирует сокращение коллагенового геля дермальных фибробластов человека. J Биол Хим . (2005) 280:21570–6. doi: 10.1074/jbc.M502071200

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

29.Уолравен М., Гувернёр М., Мидделкоп Э., Билен Р.Х., Ульрих М.М. Измененная передача сигналов TGF-бета в фетальных фибробластах: что известно об основных механизмах? Восстановление ран . (2014) 22:3–13. doi: 10.1111/wrr.12098

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

32. Анантараман В., Айер Л.М., Аравинд Л. Сравнительная геномика простейших: новый взгляд на эволюцию эукариотической передачи сигналов и регуляции генов. Annu Rev Microbiol .(2007) 61:453–75. doi: 10.1146/annurev.micro.61.080706.093309

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

33. Пинкус Д., Летуник И., Борк П., Лим В.А. Эволюция сигнального аппарата фосфотирозина в предметазойных линиях. Proc Natl Acad Sci USA . (2008) 105:9680–4. doi: 10.1073/pnas.0803161105

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

37. Kocieniewski P, Faeder JR, Lipniacki T. Взаимодействие двойного фосфорилирования и каркаса в путях MAPK. Дж Теор Биол . (2012) 295:116–24. doi: 10.1016/j.jtbi.2011.11.014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

38. Мюллер А.К., Мейер М., Вернер С. Роль рецепторных тирозинкиназ и их лигандов в процессе заживления ран. Semin Cell Dev Biol . (2012) 23:963–70. doi: 10.1016/j.semcdb.2012.09.015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

39. Сагай Т., Хосоя М., Мизушина Ю., Тамура М., Широиси Т.Элиминация дальнодействующего цис-регуляторного модуля вызывает полную потерю специфичной для конечностей экспрессии Shh и усечение конечности мыши. Разработка . (2005) 132:797–803. doi: 10.1242/dev.01613

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

40. Yakushiji N, Suzuki M, Satoh A, Sagai T, Shiroishi T, Kobayashi H, et al. Корреляция между экспрессией Shh и статусом метилирования ДНК области энхансера Shh, специфичной для конечностей, во время регенерации конечностей у амфибий. Дев Биол . (2007) 312:171–82. doi: 10.1016/j.ydbio.2007.09.022

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

42. Хан MJ, An JY, Ким WS. Паттерны экспрессии Fgf-8 во время развития и регенерации конечностей аксолотля. Дев Дин. (2001) 220:40–8. doi: 10.1002/1097-0177(2000)9999:9999<::AID-DVDY1085>3.0.CO;2-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

43. Kragl M, Knapp D, Nacu E, Khattak S, Maden M, Epperlein HH, et al.Клетки сохраняют память о своем тканевом происхождении во время регенерации конечностей аксолотлей. Природа . (2009) 460:60–5. doi: 10.1038/nature08152

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

44. Iismaa SE, Kaidonis X, Nicks AM, Bogush N, Kikuchi K, Naqvi N, et al. Сравнительные регенеративные механизмы в различных тканях млекопитающих. NPJ Regen Med . (2018) 3:6. doi: 10.1038/s41536-018-0044-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

45.Пуэнте Б.Н., Кимура В., Муралидхар С.А., Мун Дж., Аматруда Дж.Ф., Фелпс К.Л. и др. Богатая кислородом постнатальная среда вызывает остановку клеточного цикла кардиомиоцитов за счет реакции на повреждение ДНК. Сотовый . (2014) 157: 565–79. doi: 10.1016/j.cell.2014.03.032

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

46. Буонокор Г., Перроне С., Татаранно М.Л. Окислительный стресс у новорожденных. Oxid Med Cell Longev . (2017) 2017:1094247. дои: 10.1155/2017/1094247

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

47.Торрес-Куэвас И., Парра-Льорка А., Санчес-Ильяна А., Нуньес-Рамиро А., Кулиговски Дж., Чафер-Перикас С. и др. Кислородный и оксидативный стресс в перинатальном периоде. Редокс Биол . (2017) 12: 674–81. doi: 10.1016/j.redox.2017.03.011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

49. Nakada Y, Canseco DC, Thet S, Abdisalaam S, Asaithamby A, Santos CX, et al. Гипоксия вызывает регенерацию сердца у взрослых мышей. Природа . (2017) 541: 222–7. дои: 10.1038/природа20173

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

50. Cernaro V, Lacquaniti A, Donato V, Fazio MR, Buemi A, Buemi M. Фиброз, регенерация и рак: какая связь? Трансплантат нефролового диска . (2012) 27:21–7. doi: 10.1093/ndt/gfr567

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

ПОСЛЕДСТВИЙ ПОТЕРИ И РЕГЕНЕРАЦИИ КОНЕЧНОСТЕЙ НА" Люка Арно Дюнуайе

Название степени

Доктор философии (PhD)

Аннотация

Способность некоторых организмов регенерировать ткани и органы очаровывала естествоиспытателей с древности, начиная с самых ранних отчетов Аристотеля о научных исследованиях в Древней Греции.Затем теория Дарвина укрепила мечту некоторых ученых о стимуляции (или реактивации) регенеративных способностей человека, показав, что мы связаны с высокорегенеративными организмами. Совсем недавно возродившийся интерес к открытию молекулярной и генетической основы регенерации органов и тканей заставил биологов более конкретно сосредоточиться на ограниченном наборе модельных организмов.

Хотя процесс регенерации конечностей отличается у беспозвоночных и позвоночных организмов, он следует одним и тем же общим принципам и этапам.Наличие или отсутствие регенеративной способности, по-видимому, в значительной степени коррелирует с частотой аутотомии (рефлекторное отсечение конечности). Аутотомия позволяет людям снизить затраты, связанные с поврежденными структурами, часто конечностями, путем отделения придатка в заранее определенной плоскости перелома, тем самым ограничивая ранение и помогая процессу регенерации. Люди, способные восстанавливать поврежденные структуры в течение своей жизни, могут иметь более высокую приспособленность, чем люди без этого. Это может помочь объяснить, как можно поддерживать или приобретать избирательное давление для регенеративных способностей.Регенеративный процесс, вызванный аутотомией, также может иметь высокие физиологические затраты, и это сопряжено со своим собственным набором проблем, в свою очередь влияющих на то, как регенерирующие люди взаимодействуют с окружающей средой и изменяют ее.

Организмы, способные к регенерации, также могут влиять на окружающую среду своим поведением. Следовательно, регенерация структур, важных для поведенческих воздействий на окружающую среду, может опосредовать воздействие организмов на окружающую среду. Недавно эти взаимные воздействия были в центре внимания новой теории, концептуализирующей экологические последствия среды обитания организмов, а именно инженерии экосистемы (определяемой как процесс, посредством которого организмы изменяют свою физическую среду от одного физического состояния к другому).

Кроме того, регенерация создает периоды времени, в течение которых регенерирующие организмы сталкиваются с новыми проблемами, обусловленными тем, как эти организмы взаимодействуют с окружающей средой. Опять же, регенерирующие раки могут быть не в состоянии вырыть нору, когда это необходимо (во время засухи, размножения и т. д.). Таким образом, они могут конкурировать за существующие норы или столкнуться с необходимостью миграции в поисках воды, чего не регенерирующие раки могут не испытать. Следовательно, инженеры экосистемы, способные к регенерации, представляют собой мощную систему, позволяющую нам лучше понять, как регенерация может развиваться, а также сохраняться благодаря ее влиянию на приспособленность организма.

Рекомендуемая ссылка

Дюнуайе, Люк Арно, «ОТ ОРГАНИЗМОВ К ЭКОСИСТЕМАМ: ВЛИЯНИЕ ПОТЕРИ И РЕГЕНЕРАЦИИ КОНЕЧНОСТЕЙ НА ПОВЕДЕНИЕ РАКОВ» (2020). Тезисы и диссертации - Биология . 64.
https://uknowledge.uky.edu/biology_etds/64

.
Leave a Reply

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.