Танака юкуко википедия: Юкуко Танака — полная биография

Содержание

скульптурный массаж лица. Испанская, итальянская техника омолаживающего массажа лица против морщин.

Когао — скульптурный массаж лица. Испанская, итальянская техника омолаживающего массажа лица против морщин.

Интересные обсуждения массажа лица.

Девочки! Я новенькая, искала итальянский массаж (автолифтинг), но не нашла. Пожалуйста, подскажите, где найти видео на этот массаж.

И еще вопрос: итальянский и испанский массаж — это разные техники? Чем отличается одна от другой?

— Есть такая техника – итальянский массаж лица, так он и назывался- «итальянским» образно с не помню чьей легкой руки. Кларинс очень похож на него, только с картинками и большим количеством вариантов наложения рук. Оба они тканеводренажные. Испанский — какой испанский — наверное какой нибудь лифтинговый, корректирующий, каких немало в сети.

— Нашла на ютюбе этот массаж. Делаю уже несколько дней. Нравится. Хорошие приемы. Первый вообще не делала — взяла на вооружение, спасибо. Испанский массаж лица хорошо бы попробовать сравнить эффект.

— Испанский массаж лица дает хорошие отзывы в качестве омолаживающей техники. Он призван улучшить трофику тканей, способствует выработке собственного коллагена. И тем еще хорош, что доступен в домашних условиях.

— Испанский массаж лица – это неплохая техника, весьма неплоха. Однако европейские техники массажа не учитывают некоторые особенности, которые учитываются в восточных массажных техника. Например, в японском массаже лица Когао.

Kogao: уменьшение объемов лица (Хироси Кацуяма)

Изображение Работа с подъязычной костью

— Снимает провисание мышц в нижней части лица.

— Помогает избавиться от отеков.

— Способствует сжиганию лишнего жира.

— Улучшает работу черепных нервов.

— Способствует улучшению общего внешнего вида лица.

— Активирует работу мозга.

Автор методики – Хироси Кацуяма (Hiroshi Katsuyama), известный нам по таким практикам, как Small face & skin (Маленькое лицо и кожа), Объем бедер в минус.

Эта практика относится к одному из самых востребованных в настоящее время направлений в японской лицевой коррекции и самокоррекции — Kogao. В переводе с японского kogao означает «маленькое лицо». Лозунг этой гимнастики – «Маленькое лицо за неделю!» В Японии в области коррекции и самокоррекции лица существует целое направление методов, целью которых является обретение маленького лица. Считается, что маленькое лицо по умолчанию выглядит лучше и моложе. И когда японские женщины начинают работу по коррекции или отстранению возрастных изменений, одну из главных и первых скрипок в этом играет собственно работа на уменьшение лица. В этом есть и серьезный физиологический резон. С возрастом лицо увеличивается в размере, что обусловлено как усилением жировых отложений, сползанием вниз и отслоением мягких тканей, а также анатомическими изменениями в костях, которые с возрастом расходятся, отчего черты лица «расплываются». И работа на уменьшение лица носит как эстетический характер, делая лицо более изящным, тонким, маленьким, аккуратным, так и дает выраженный антивозрастной, омолаживающий эффект.

Поэтому многие коррекционные: массажные, гимнастические методики в Японии направлены в первую очередь на возвращение и сохранение маленького (детского лица). Давайте вспомним любимый многими массаж ZOGAN Юкуко Танака, известный также как «Асахи». Он тоже является частью Kogao – методов уменьшения лица, обретения «лица ребенка» — это, кстати, заложено и в его оригинальном названии. К Kogao относится и практика Коруги.

Подъязычная кость залегает под мышцей языка, имеет форму подковы. С другими костями соединяется при помощи связок (Википедия).

Подъязычная кость (Huoid bone) находится под подбородком и как бы «плавает», являясь не связанной с другими костями. В передней части шеи собираются вместе большие и малые черепные мышцы, и ключичные части мышц.

Доктор Хироси Кацуяма (Hiroshi Katsuyama) утверждает: «Для того, чтобы улучшить внешний вид лица, предотвратить его обвисание, отеки, провисание кожи, необходимо стимулировать мышцы шеи, увеличивая метаболизм жира и кожи, чтобы направить поток лимфы. Это проблему отлично решает работа с подъязычной костью (Huoid bone) посредством языка. При подобном способе в работу включаются и стимулируются мышцы языка, горла и шеи, челюсти. Эти упражнения работают, независимо от возраста или пола. Помимо стимуляции мышц, разгонки жировых отложений, снятия отеков, работа языка усиливает мозговое кровообращение и активирует работу мозга, а также помогает корректировать асимметрию.

Если выполнять упражнения 1 раз в день, тратя по минуте на упражнения, то видимый эффект будет достигнут уже через 2 недели.

Выполнять упражнения лучше всего утром сразу после пробуждения. Это способствует быстрому избавлению от отеков после сна. А также можно вечером, чтобы расслабиться, снять напряжение с шеи и плеч.»

1. Прямо!

Высуньте кончик языка прямо (в горизонтальной плоскости) так далеко, насколько возможно, одновременно опуская вниз плечи. Старайтесь почувствовать как напряглась подъязычная область, зона под подбородком, шея. Задержитесь в этом положении на 5 сек.

Примечание: Старайтесь следить в зеркале, чтобы губы при этом не собирались в складки. Держите губы спокойно расслабленными. Работает и напрягается только язык.

2. Вверх!

Опускайте плечи вниз, а язык тяните вверх, как будто пытаетесь дотронуться до кончика носа. Вытянув язык вверх максимально насколько возможно, удерживайте это положение в течение 5 сек, плечи тянутся вниз. Затем отпустите и расслабьтесь. Старайтесь следить, чтобы при работе языка не напрягались губы и область носогубных складок. Выполняйте упражнение в умеренном темпе.

3. Вниз!

Высуньте язык и тяните его вниз, как будто стараясь достичь кончиком подбородка. Одновременно плечи опускайте вниз. Вытягивайте язык вниз максимально насколько возможно, расширяя его к подбородку. Задержитесь в этом положении на 5 сек, плечи опущены вних. Затем отпустите и расслабьтесь.

4. Вправо!

Опустите левое плечо, и одновременно высуньте язык и вытяните его насколько возможно вправо. Удерживая положение плеч и языка, задержитесь в этой позиции на 5 сек.

Затем отпустите и расслабьтесь

5. Влево!

Начинаем такое же движение в другую сторону. Опустите правое плечо, и одновременно высовывайте язык насколько возможно влево. Удерживайте это положение в течение 5 сек. Отпустите и расслабьтесь.

6. Круг!

Опуская плечи, высуньте язык и проделайте круговое движение языком по часовой стрелке. Выполняйте 5 секунд. Затем расслабьтесь

Важные советы по выполнению

— Лицо во время выполнения должно быть расположено прямо, не задрано вверх, не опущено.

— При опускании плеч тяните лопатки назад.

— Подбородок должен образовывать прямой угол с шеей.

— В таком случае европейские массажные техники – это плагиат. Я делала итальянский массаж лица – схема идентичная, как я читала у вас в посте!

— Не может такого быть! Посмотрите итальянский массаж на видео и сравните с японским. Или вам какой-то другой массаж делали, или вы явно что-то путаете.

— Фишка в том, что массаж лица, как и тела, не делается в чистоте. Возможно, в вашем случае была не итальянская техника, а японская. Это замечательный скульптурный и омолаживающий массаж, я бы не против сделать!

— Советую! Я делаю массаж лица в домашних условиях, однако обратилась к профессиональному массажисту. Знаете, небо и земля. Конечно, лучший специалист по ручному массажу в Москве

массирует хорошо, но меня поразил эффект – как подтянулось лицо!

— Не удивительно. Массаж лица дает замечательные отзывы. А некоторые техники – это и есть пластика, которая выполняется руками массажиста.

— Да, хороший массаж – альтернатива пластической хирургии. Я уж который год делаю массаж лица от морщин, скажу прямо – достойная альтернатива мезотерапии.

— Ничего себе! А я мезо колю! Подкалывать приходится регулярно. А есть этот омолаживающий чудо массаж лица на видео?

— Лучше обратитесь к массажисту. Я была у одного из лучших специалистов Спб, делаю и шеи, и спину, и плечи. Эффект вау.

Прокомментировать, обсудить прочитанное можно на нашем 

форуме

Подготовлено специально для сайта Красотуля.ру

Массаж в Москве http://www.krasotulya.ru/news/detail.php?ID=2449
Массаж в СПб http://www.krasotulya.ru/news/detail.php?ID=1373
Наша группа ВКонтакте https://vk.com/public18164396 (видео отзывы, статьи и другое)
Приходите к нам на массаж!! Валентин Денисов-Мельников и Юлия — известные массажисты, телесные терапевты, медицинские психологи.

Цветочная беседка — Когао — методика маленького лица

Kogao: уменьшение объемов лица (Хироси Кацуяма)

 Автор методики – *Хироси Кацуяма* (Hiroshi Katsuyama), известный нам по

таким практикам, как *Small face & skin* (Маленькое лицо и кожа), *Объем

бедер в минус*.

*Работа с подъязычной костью*

 — Снимает провисание мышц в нижней части лица.

— Помогает избавиться от отеков.

— Способствует сжиганию лишнего жира.

— Улучшает работу черепных нервов.

— Способствует улучшению общего внешнего вида лица.

— Активирует работу мозга.

 Эта практика относится к одному из самых востребованных в настоящее время направлений в японской лицевой коррекции и самокоррекции — Kogao. В переводе с японского kogao означает «маленькое лицо». Лозунг этой гимнастики – «Маленькое лицо за неделю!» В Японии в области коррекции и самокоррекции лица существует целое направление методов, целью которых является обретение маленького лица… Считается, что маленькое лицо по умолчанию выглядит лучше и моложе. И когда японские женщины начинают работу по коррекции или отстранению возрастных изменений, одну из главных и первых скрипок в этом играет собственно работа на уменьшение лица. В этом есть и серьезный физиологический резон. С возрастом лицо увеличивается в размере, что обусловлено как усилением жировых отложений, сползанием вниз и отслоением мягких тканей, а также анатомическими изменениями в костях, которые с возрастом расходятся, отчего черты лица «расплываются». И работа на уменьшение лица носит как эстетический характер, делая лицо более изящным, тонким, маленьким, аккуратным, так и дает выраженный антивозрастной, омолаживающий эффект. 

 Поэтому многие коррекционные: массажные, гимнастические методики в Японии направлены в первую очередь на возвращение и сохранение маленького (детского лица). Давайте вспомним любимый многими массаж ZOGAN Юкуко Танака, известный также как «Асахи». Он тоже является частью Kogao – методов уменьшения лица, обретения «лица ребенка» — это, кстати, заложено и в его оригинальном названии. К Kogao относится и практика Коруги.

 Посмотрите на рисунок ниже.

 Подъязычная кость залегает под мышцей языка, имеет форму подковы. С другими костями соединяется при помощи связок /(Википедия)/.

 

*Подъязычная кость *(Huoid bone) находится под подбородком и как бы «плавает», являясь не связанной с другими костями. В передней части шеи собираются вместе большие и малые черепные мышцы, и ключичные части мышц.

 

Доктор Хироси Кацуяма (Hiroshi Katsuyama) утверждает: «Для того, чтобы улучшить внешний вид лица, предотвратить его обвисание, отеки, провисание кожи, необходимо стимулировать мышцы шеи, увеличивая метаболизм жира и кожи, чтобы направить поток лимфы. Это проблему отлично решает работа с подъязычной костью (Huoid bone) посредством языка. При подобном способе в работу включаются и стимулируются мышцы языка, горла и шеи, челюсти. Эти упражнения работают, независимо от возраста или пола. Помимо стимуляции мышц, разгонки жировых отложений, снятия отеков, работа языка усиливает мозговое кровообращение и акти-вирует работу мозга, а также помогает корректировать асимметрию.

Если выполнять упражнения 1 раз в день, тратя по минуте на упражнения, то видимый эффект будет достигнут уже через 2 недели.

 Выполнять упражнения лучше всего утром сразу после пробуждения. Это способствует быстрому избавлению от отеков после сна. А также можно вечером, чтобы расслабиться, снять напряжение с шеи и плеч.»

 *1. Прямо!*

Высуньте кончик языка прямо (в горизонтальной плоскости) так далеко, насколько возможно, одновременно опуская вниз плечи. Старайтесь почувствовать как напряглась подъязычная область, зона под подбородком, шея.

 Задержитесь в этом положении на 5 сек.

 

*Примечание: *Старайтесь следить в зеркале, чтобы губы при этом не собирались в складки. Держите губы спокойно расслабленными. Работает и напрягается только язык.

 *2. Вверх!*

Опускайте плечи вниз, а язык тяните вверх, как будто пытаетесь дотронуться до кончика носа. Вытянув язык вверх максимально насколько возможно, удерживайте это положение в течение 5 сек, плечи тянутся вниз. Затем отпустите и расслабьтесь. Старайтесь следить, чтобы при работе языка не напрягались губы и область носогубных складок. Выполняйте упражнение в умеренном темпе.

 

 *3. Вниз!*

Высуньте язык и тяните его вниз, как будто стараясь достичь кончиком подбородка. Одновременно плечи опускайте вниз. Вытягивайте язык вниз максимально насколько возможно, расширяя его к подбородку. Задержитесь в этом положении на 5 сек, плечи опущены вних. Затем отпустите и расслабьтесь.

 

 *4. Вправо! *

Опустите левое плечо, и одновременно высуньте язык и вытяните его насколько возможно вправо. Удерживая положение плеч и языка, задержитесь в этой позиции на 5 сек. Затем отпустите и расслабьтесь

 

 *5. Влево! *

Начинаем такое же движение в другую сторону. Опустите правое плечо, и одновременно высовывайте язык насколько возможно влево. Удерживайте это положение в течение 5 сек. Отпустите и расслабьтесь.

 

 *6. Круг! *

Опуская плечи, высуньте язык и проделайте круговое движение языком по часовой стрелке. Выполняйте 5 секунд. Затем расслабьтесь

 

*Важные советы по выполнению*

• Лицо во время выполнения должно быть расположено прямо, не задрано вверх, не опущено.

• При опускании плеч тяните лопатки назад.

• Подбородок должен образовывать прямой угол с шеей.

 

©Перевод и комментарий Laine Butter, специально для сайта*Portal.Ageless.su*

Танака юкока. Узнайте, почему умерла автор японского массажа Юкуко Танака

И нет-нет, да и промелькнет письмо с вопросом о причине смерти Юкуко Танака.

Порой, пишут такое, что волосы встают дыбом.

И, что омолаживающий массаж лица Зоган стал причиной преждевременного ухода,

и что рак печени (из письма читательницы) способствовал кончине этой замечательной женщины, и многое другое.

Так вот. Расставим все точки над “i”.

От чего действительно умерла Юкуко Танака, автор всемирно известного массажа Зоган смотрите в видео ниже.

Вместе со мной в кадре мой 3-х месячный сын. Прошу любить и жаловать.

Приятного и познавательного просмотра!

style=»display:inline-block;width:300px;height:250px»
data-ad-client=»ca-pub-7322601656138952″
data-ad-slot=»9635575066″>

А для тех, кто знает японский и желает в подробностях узнать о жизни и смерти Юкуко Танака ссылки:

Для тех кто японский язык не знает- Гугл Переводчик вам в помощь

Правда мои помощники говорят, что понятно лишь процентов на 40 и просят все-равно переводить меня.

Вот поэтому читаю и перевожу Для себя, помощников и вас, уважаемый читатель.

Порой ошибаюсь в родном языке, порой путаюсь в словах в желании найти достойный перевод (все еще замечаю, что иногда думаю на японском). И все же делаю что-то полезное.

Делайте все с душей. Приносите этому миру непоправимую пользу. И возможно, когда-то ваше имя будет также известно на весь мир, как имя Юкуко Танака.

И кто-то уже будет повторять вас…

Творите и радуйтесь жизни!
С уважением, Алена Соболь

P.S. Напишите в комментариях, что-то хорошее, возможно благодарность, возможно слова почтения, в память об авторе японского массажа лица «Зоган» (в переводе с японского «преображение лица»).

Свои ответы пишите ниже.

  1. В свои 67 лет Юкуко Танака-сан выглядела на 40-45..Я читала,что она от рака печени умерла..оказывается,от рака легких.. Великая женщина была она,такой замечательный массаж придумала..Но рак действительно никого не щадит-перед лицом этой болезни нет ни чинов,ни положений в обществе,что бедные люди,что богатые,что великие,что и простые смертные..ужасная болезнь. И огромная утрата…(я когда узнала о ее смерти-была немного в шоке)..не знала,что она курила вообще.А я ведь тоже курю..Очень хочется бросить,но пока не удается.Моя мама курила т к 55 годам бросила, а я вот никак не могу.
    А сын у Вас,Алена,и правда такой хорошенький,(плюю через левое плечо))). Удачи Вам и ему тоже!

Уход за лицом в домашних условиях (кремы, маски, скрабы, пилинги и т.д.) — «Проблемная кожа — не враг, не надо ее убивать, с ней можно подружиться! Моя история +2 простых продукта в рационе для поддержания здоровья кожи изнутри»

Давайте поговорим о теме вечной, актуальной и неисчерпаемой — о прыщах, комедонах и прочих «прелестях» жирной и проблемной кожи. Я буду говорить о жирной коже, т.к. являюсь «счастливой» обладательницей именно этого типа. Не претендую на роль знающего-все-о-красоте-обладателя-идеальной-кожи, а просто расскажу свою историю и выводы.

 

Для начала назовем проблемы по имени:

Акне — собственно прыщи, воспаления. Это, пожалуй, самая большая проблема, т.к. красные воспаления видны за версту и капитально портят настроение((

Постакне — то, что остается после прыщей. Чаще всего это темные пятна, которые долго остаются на лице, если ничего с ними не делать. Но есть еще и другой вариант — маленькие впалые шрамики-ямки, портящие рельеф кожи, — вот с ними бороться гораздо сложнее, чем с пятнами-постакне.

Открытые комедоны — всем известные «черные точки», закупоренные сальные железы, у поверхности кожи сальная пробка темнеет и создается эффект темных точек на лице.

Закрытые комедоны — бугорки на коже, по цвету от кожи почти не отличаются или чуть светлее, но создают неровный рельеф. Особенно при «удачно» падающем освещении кожа с закрытыми комедонами выглядит как поверхность луны.

Ну и еще непременный бонус — жирный блеск и расширенные поры. И шелушения. Да, жирная кожа совсем не застрахована от шелушений.

 

Краткая история

У меня был весь этот букет. Причем в подростковом возрасте, на который многие склонны списывать вину за появление прыщей, особо выраженных проблем не было. Капитально обсыпать лицо воспалениями начало в первые годы студенчества, лет в 17-18. Моя подруга утверждала, что у нее кожа испортилась именно после поступления в ВУЗ из-за стрессов и плохой экологии города. Что ж, это действительно входит в список причин появления проблем кожи. К 20 годам и дальше все становилось только хуже. Разумеется, я пыталась ухаживать за кожей — это были всем известные разрекламированные средства от масс-маркетовких до аптечных марок. Только теперь, перевалив за четвертак (25 лет) дошло понимание, что это было ошибкой, и какого именно ухода желает моя кожа.

Не помню как именно, но интуитивно я стала исключать из своего арсенала покупные косметические средства._- Ничего не могу с этим поделать, но считаю, что никто не знает меня, лучше меня. Поэтому предпочитаю заниматься самообразованием и самолечением.

 

Приведу фото того, что было и что стало. Внезапно найденные старые фотки заставили меня порадоваться, что сейчас все не так плохо и даже сподвигли на написание отзыва.

2010 и 2014

Знаю, что и сейчас кожа далеко не идеал, не судите строго, но по сравнению с тем, что было для меня это хороший результат. Некоторые проблемы решены, некоторые не так просто поддаются решению. Теперь хоть мне не страшно смотреть в зеркало, откровенного ужаса-ужаса уже нет, и это дает больше уверенности в себе.

 

Подробнее, какой уход у меня сложился к сегодняшнему дню:

 

0. Умывание льдом

Нет ничего более приятного, освежающего и тонизрующего с утра, как протереть лицо кубиком льда. Замораживаю лед из отваров трав и чаев.

 

1. Очищение

Как я уже сказала, никаких покупных умывалок на жестких ПАВах. Утром умываюсь порошочками-убтанами (компоненты ниже в разделе Маски) или любимым травяным порошком Снана Чурнам. Порошок раводится водой и массажными движениями наносится на лицо, затем смывается. Для меня это самое естественное и при этом эффективное очищение.

Вечером умываюсь гидрофильным маслом + иногда взбитой пенкой по японской технологии. Но пенку включаю не каждый день, часто хватает только гидрофильного масла.

 

2. Тонизирование

Гидролаты — натуральные водички, приготовленные методом паровой дистилляции разных полезных растений (еще встречаются «цветочные воды» — вода с добавлением эфирных масел). Многие, кто попробовал их, уже не хотят возвращаться к обычным тоникам! Большой выбор гидролатов нахожу в магазинах для мыловаров.

 

3. Увлажнение

Это подобрать сложнее всего. Долго я делала кремы самостоятельно, базовая формула не сложна: масло + эмульгатор + вода. Сейчас аккуратно начинаю подбирать покупные средства, и очень успешной находкой для меня стали китайские увлажнялки — гиалуроновая сыворотка Omyu, гиалуроново-золотая эссенция Aqiong и гель Алоэ Вера. Последнее время пользуюсь ими и безумно довольна, увлажнение без побочек и комедогенности.

 

4. Маски

О, без них никуда! Каких только раскрасов не было на моем лице, домашние не устают шутить))

Маски люблю делать самостоятельно, ведь натуральных и полезных компонентов для них сейчас море! Вот самые любимые компоненты, которые также являются основой для убтанов:

— глина всех цветов — друг № 1 для жирной кожи (лучшая глина, которая мне встречалась, — ацтекская),

— порошок Ним,

— порошок зеленого чая,

— порошок папайи,

— травяной порошок Трифала,

— жемчужная пудра,

— овсяная мука,

— куркума

Комбинирую все это в разных сочетаниях и пропорциях по настроению. Мне кажется, тут не особо нужны жесткие рецепты. Смесь этих порошков разводится водой, гидролатом или отваром трав до консистенции сметаны, можно добавить базовых и эфирных масел по потребностям.

 

5. Масла

Базовые и эфирные. Да, их значение нельзя недооценивать. Для себя я нашла 3 мастхева для жирной кожи: базовое масло виноградной косточки (самое легкое из масел), эфирные масла чайного дерева и лаванды. Их можно наносить в чистом виде на кожу, добавлять в маски, кремы. Масло виноградной косточки прекрасно питает кожу, ведь жирная кожа потому и жирная, что ей нужны жиры, а если ей дать немного жира в виде масла, то она не будет так бунтовать. Эфиры чайного дерева и лаванды — известные универсальные солдаты в борьбе со всякими несовершенствами кожи. Но главное брать именно натуральные масла. Я еще давно выбрала марку Aura Cacia: о них хорошо отзываются, их продукция доступна и ее легко достать на всем известном Айхербе. И они меня не разочаровали, пользуюсь по сей день с удовольствием.

 

6. Пилинги

Коже очень полезны кислоты и ферменты, они немеханическим путем обновляют кожу, способствуют борьбе с комедонами. Пока я испытывала только пилинги с небольшим содержанием кислот, больше всего понравился от Planeta Organica, но планирую переходить на более мощные кислоты, но не раньше осени, когда солнечная активность на спаде.

Еще доступное кислотное средство — натуральный яблочный уксус — в нем одна из фруктовых кислот, яблочная. Несколько капель яблочного уксуса капаю на ватный диск, смоченный гидролатом, и протираю лицо. И немного яблочного уксуса добавляю в маски для лица. НО: берите только натуральный яблочный уксус, приготовленный путем естественного брожения!

 

7. Механическое очищение

Я полностью отказалась от скрабов, наверно, потому что хватает мягкого действия убтанов. А еще в деле мягкого механического очищение очень полезны спонжики-губки для умывания, особенно полюбились нежно-упругие натуральные конняку!

Немного о механической чистке открытых комедонов — загрязнений пор, которые создают визуальный эффект черных точек. Я из тех, кто любит раз в неделю делать ручную чистку, предварительно распарив кожу или после глиняной маски. Хотя эта процедура весьма небезопасна: есть вероятность спровоцировать воспаления и травмировать кожу, поэтому делать надо с большой осторожностью. В этом деле еще помогают специальные инструменты: китайская петля и ложка Уно.

Этими «страшными» инструментами нужно с нажимом проводить по участкам с комедонами, часть загрязнений они забирают, но, к сожалению, вычищают далеко не все, приходится дорабатывать руками.

Если вы боитесь делать чистку самостоятельно, стоит прибегнуть к услугам косметологов.

 

~~~

Отдельно хочется отметить одно удивительное растение — враг бактерий и грибков и друг нашей кожи — дерево Ним! У меня масло из семян Ним и порошок из его листьев.

Масло весьма вонючее, пахнет жареным луком. Порошок пахнет получше, просто травой. Это растение готово бороться с любыми бяками, портящими здоровье нашей кожи. Основная сфера применения порошка и масла — маски.

~~~

 

Вот вкратце об уходе. Результатом для меня стало:

— победа над прыщами на 95%, воспаления теперь если и появляются, то очень редко и быстро проходящие,

— победа над закрытыми комедонами, эти бугры постепенно ушли!

— пятна-постакне — у них просто нет шансов устоять перед масками и пилингами.

Пока не поддаются: шрамики-постакне, открытые комедоны и расширенные поры. Средства борьбы с черными точками дают результат, но, к сожалению, весьма кратковременный. С этими проблемами, конечно, быстро не справиться, но долгосрочный план у меня уже намечен.

 

Декоративная косметика

По-хорошему завидую девушкам, которые могут пользоваться абсолютно любой косметикой и при этом не знать проблем кожи. С моей кожей этот номер не пройдет. Но теперь с распространением минеральной косметики у нас, проблемнокожих, есть прекрасная возможность пользоваться декоративной косметикой без риска навредить. У меня любимыми среди минеральных продуктов стали: бамбуковая пудра, жемчужная пудра и праймер для сокрытия расширенных пор.

 

Также хочу поделиться своими наблюдениями по вопросу: причины появления прыщей и других проблем кожи. Полного списка этих причин, скорее всего, не знает никто. Даже Википедия говорит, что

Причины болезни (акне) остаются невыясненными.

Я по своему опыту убедилась, что влияют на состояние кожи:

1. Неподходящий уход. Ну об этом все вышесказанное, да и вообще написано и сказано на эту тему тонны информации, но все приходится испытывать на «своей шкуре», в прямом смысле.

2. Несоблюдение гигиены. Очищение кожи дважды в день — это делают даже ленивые. Плюс еще к этому часто мыть все кисти, спонжи, все то, что касается лица, чтобы там не плодились микробы. Ну и стараться не трогать лицо грязными руками. Все знают правило: ничего не давить, но как же трудно ему следовать! Признаюсь, я не могу удержать руки, вероятно, этому и обязана появлением шрамиков-постакне((

3. Психика. У некоторых исследователей глубинной психологии встречается такая мысль, что прыщи — это физическое выражении подавленного, скрытого гнева. И я склонна этому верить, т.к. душевное состояние влияет на физическое гораздо сильнее, чем может показаться на первый взгляд. Посему стараемся не вовлекаться в темные и взрывные эмоции, как гнев, ненависть, злоба, раздражение, — это полезно не только для души, но и для кожи))

4. Цикл. В женском организме цикл играет огромнейшую роль! Например, наиболее активно кожное сало вырабатывается в середине цикла — в плодные дни перед овуляцией, ну и в сам день овуляции. Природа решила, что чем больше мы блестим, тем мы привлекательнее для противоположного пола)) Но мелкие прыщики любят вскакивать уже в конце цикла.

5. Стрессы. Ох, они ухудшают все, что только способно ухудшиться >_<

6. Внутренние заболевания. Вот это самая сложная тема. Понятно, что если прыщи во взрослом возрасте не поддаются никакому уходу, то проблема лежит где-то внутри. Я не буду писать стандартную отговорку «обратитесь к врачу», т.к. сомневаюсь, что найдется такой специалист, который постиг все тонкие взаимосвязи в микрокосмосе человеческого существа, да еще чутко определит все Ваши индивидуальные физические и психические особенности.

7. Питание. Оно тесным образом связано с предыдущим пунктом. Тоже вопрос не простой и неоднозначный. Приведу только пару советов, которые помогут поддержать здоровье кожи изнутри.

Китайская традиционная медицина считает, что кожа связана с внутренними органами легкие и толстый кишечник — проблемы этих органов отражаются на состоянии кожи. Прыщи могут быть вызваны сбоями функционирования толстого кишечника. Китайцы утверждают: «То, что не вышло через толстый кишечник, должно выйти через кожу». Поэтому нужно включать в свой рацион продукты, которые поддерживают работу этого органа и помогают ему вывести все, что должно быть выведено из организма. Самые простые и известные продукты для этого — рис и овсянка!

Особенно при проблемной коже полезен цельнозерновой рис. Если вы не любите рис, вы просто не умеете его готовить попробуйте рис Жасмин и особенно Басмати — в них естественная польза сочетаются со вкусом и ароматом, к которому трудно остаться равнодушным. Я стараюсь есть рис хотя бы раз в день, и это дает хорошее самочувствие.

Еще китайцы утверждают, что для здоровья кожи полезно заваривать и пить настой из бутончиков роз.

Не могу точно подтвердить или опровергнуть действие этого напитка. т.к. завариваю розочки редко, предпочитаю чистый чай, но напиток получается красивый и сногсшибательно ароматный — это точно!

Ну и, конечно, не забывать пить чистую воду — куда ж без нее!

Длинный получился отзыв, благодарю всех, кто осилил! Здоровой и красивой всем кожи!

P.S.: Не претендую на звание владеющего истиной в последней инстанции. Мне встречались сотни разных хорошо обоснованных версий, почему нас мучают прыщи, и из всего этого однозначно понятно лишь то, что никто не владеет истиной в полном объеме и — пресловутое — все индивидуально. В данном отзыве описала только то, что проверила на собственном опыте. В остальном — у каждого свой опыт, свои глубинные причины тех или иных явлений, свои тараканы

Kufufua mitaro ya uso ya limfu ya limfu, Zogan, au Asahi — masomo kutoka kwa Yukuko Tanaka kwenye video — Uzuri

Share

Pin

Tweet

Send

Share

Send

Ni nani kati yetu wanawake ambaye hangependa kubaki mchanga kila wakati na mzuri? Kwa kweli, kila mtu anaitaka. Kama unavyojua, ngozi kwenye uso huzeeka haraka kuliko mwili, na mafuta hayasaidia kila wakati.

Leo tutakuambia juu ya njia ya kipekee ya kufufua massage ya uso wa limfu ya limfu — Zogan.

Yaliyomo kwenye nakala hiyo:

  1. Faida za Asahi au Zogan massage
  2. Dalili na ubadilishaji wa massage ya uso wa Asahi
  3. Kuandaa uso kwa massage ya Zogan au Asahi
  4. Mafunzo ya video na Yukuko Tanaka na mapendekezo ya wataalam

Asahi ni nini, au Zogan — faida ya massage hii ya uso wa Kijapani

Massage hii ilitengenezwa na kuwasilishwa kwa umma na mtunzi maarufu wa Kijapani na mtaalam wa vipodozi — Yukuko Tanaka. Wakati wa kazi yake kama msanii wa vipodozi kwenye runinga, alikuwa akikabiliwa na jukumu la kuwapa watendaji sura mpya na «safi». Vipodozi rahisi havikuleta athari inayotaka. Alijaribu hata massage ya kawaida ya mapambo kabla ya kutumia mapambo — lakini hiyo haikusaidia pia.

Hii ilisababisha Yukuko kutumia miaka ya utafiti kutafuta njia ya kurekebisha usoni. Alisoma mbinu za zamani za Kijapani na uhusiano kati ya ngozi, misuli, mifupa na tezi za limfu, kama matokeo yake aliunda mbinu yake ya kufufua usoni inayoitwa Zogan, ambayo inamaanisha «uumbaji wa uso» kwa Kijapani.

Ni — Massage ya «Kina», ambayo kuna athari sio tu kwenye ngozi na misuli ya uso, lakini pia kwa nodi za limfu, na hata mifupa ya kichwa, kupitia nguvu ndogo.

Katika kesi hii, unapaswa kuchukua utunzaji maalum katika eneo la node za limfu: haipaswi kuwa na maumivu. Ikiwa unasikia maumivu, basi unafanya kitu kibaya.

Ikumbukwe kwamba akiwa na umri wa miaka 60, Tanaka hakuonekana zaidi ya 40.

Massage ya kupambana na kuzeeka ya Yukuko Tanaka ni ya kipekee na ina faida kadhaa:

  • Inaharakisha mtiririko wa limfu, ambayo husaidia kuondoa sumu.
  • Inaboresha mzunguko wa damu, ambayo hupa ngozi mwangaza mzuri na uso mzuri.
  • Inakuza lishe bora ya tishu.
  • Mifano ya mviringo wa uso
  • Smoothes wrinkles.
  • Huongeza sauti ya ngozi na turgor.
  • Huondoa kidevu cha «pili».
  • Huondoa maji kupita kiasi, ambayo husaidia kuondoa uvimbe, pamoja na chini ya macho.
  • Huondoa ishara za kuzeeka mapema.

Ili kufanya massage hii, unahitaji tu Dakika 10-15 kwa siku… Ikiwa imefanywa kwa usahihi, matokeo yatakuja haraka.

Inaweza kufanywa na wanawake wadogo na wakomavu.

Uthibitishaji na dalili za massage ya uso wa Asahi

Zogan inayofufua mifereji ya uso ya limfu ya limfu ina ubashiri kadhaa, ambayo ni:

  1. Kuvimba, rosasia na magonjwa mengine ya ngozi;
  2. Magonjwa ya viungo vya ENT.
  3. Ugonjwa wa mfumo wa limfu.
  4. Baridi.
  5. Uchovu sugu.
  6. Malaise.
  7. Siku muhimu.
  8. Kujisikia vibaya.

Pia, Asahi haifai kwa wamiliki wa uso mwembamba, kwani aina hii ya massage inachangia kupoteza uzito zaidi.

Kwa hivyo, kwa wale walio na safu ndogo ya mafuta usoni, ni bora kufanya udanganyifu tu kwenye sehemu ya juu ya uso — au la.

Dalili za matumizi ya Zogan lymphatic drainage massage:

  • Vilio vya maji mwilini.
  • Kuzeeka mapema.
  • Kukauka kwa ngozi.
  • Mzunguko duni.
  • Ngozi ya uvivu na uchovu.
  • Kuzuia kuonekana kwa makunyanzi.
  • Mviringo wa uso «ulioelea».
  • Mafuta ya kupita kiasi ya uso.
  • Rangi ya rangi.
  • Kidevu mara mbili.
  • Duru za giza na mifuko chini ya macho.

Massage kila siku kwa wiki 2-3 za kwanza, zaidi, nguvu inapaswa kupunguzwa hadi mara 2-3 kwa wiki.

Kuandaa uso kwa massage ya Zogan au Asahi — ni nini muhimu kukumbuka?

Kabla ya kuanza utaratibu wa massage ya Kijapani ya limfu kutoka kwa Yukuko Tanaka, lazima utakasa uso wako. Unaweza kutumia kitakasaji chochote — povu, maziwa, gel — chochote unachopenda zaidi, unaweza kutumia brashi kusafisha uso wako, halafu futa uso wako na kitambaa.

Hatua inayofuata katika kuandaa massage ni kutumia mafuta ya massage kwenye uso wako. Ikiwa huna mafuta ya «massage» haswa, inaweza kubadilishwa na mapambo. Almond, apricot, au mafuta ya wadudu wa ngano ni nzuri kwa hili. Unaweza kutumia cream ya greasi badala ya mafuta.

Ifuatayo — nenda kwenye massage yenyewe

Zogan ni bora kufanywa asubuhi, wakati misuli ya uso bado haijakaa na ngozi bado haijatumika. Matokeo yake ni sura nzuri, safi na nyekundu kwa siku nzima.

Lakini, ikiwa asubuhi huna wakati wa massage, basi inaweza kufanywa jioni.

Ni muhimu kukumbuka kuwa massage hii inafanywa kwa kukaa au kusimama kwa nyuma moja kwa moja — lakini sio kulala chini!

Ushauri: baada ya kumaliza massage, kaa kimya kwa dakika kadhaa, kisha safisha uso wako tena na ujisafishe na maji ya joto.

Mwishowe, tumia bidhaa zako za kawaida za utunzaji wa ngozi usoni.

Massage yenyewe ni pamoja na mazoezi ya kimsingi na harakati ya mwisho.

Kumbuka: udanganyifu wote unafanywa vizuri, bila haraka — na madhubuti kulingana na maagizo!

Baada ya utayarishaji wa massage kukamilika, tunaendelea kwa mbinu ya massage ya Zogan (Asahi).

Video: Masomo kutoka kwa Yukuko Tanaka juu ya mbinu ya kufufua massage ya mifereji ya limfu ya uso wa Zogan, au Asahi

1. Kupasha moto njia ya limfu

Ili kufanya hivyo, kwa vidole vilivyo sawa vya kushinikizwa, tunaongoza kutoka kwa sikio — kando ya shingo, hadi kwenye kola. Tunarudia mara 3.

2. Imarisha paji la uso

Weka fahirisi, katikati na vidole vya pete vya mikono yote katikati ya paji la uso, kisha kwa vidole vilivyo sawa endelea kusonga na shinikizo nyepesi — chini kwa kola, ikipunguza mwendo katika mkoa wa muda.

Fanya zoezi hili pole pole, mara 3.

3. Laini ya mikunjo na kuondoa uvimbe karibu na macho

Na vidole vya kati vya mikono miwili, tunaanza kusonga kutoka pembe za nje za macho, chini ya kope la chini — hadi pembe za ndani za macho.

Kisha tunakimbia vidole vyetu chini ya nyusi — na tunarudi kwenye pembe za nje.

Sasa, kutoka pembe za ndani za macho, chora vidole vyako tu chini ya kope la chini hadi pembe za nje. Kwa kuongezea, vidole huhamia kwa laini kwa eneo la muda na chini ya clavicle.

Tunarudia mara 3.

4. Kuinua eneo karibu na mdomo

Weka faharisi na vidole vya kati vya mikono yote katikati ya kidevu.

Anza harakati polepole na shinikizo — kwenye pembe za midomo, halafu na vidole vya kati songa kwa eneo chini ya pua, ambapo unahitaji kuongeza shinikizo.

Katika zoezi lote, tunadumisha shinikizo kila wakati.

Tunarudia zoezi mara 3.

5. Massage pua

Na vidole vya kati, na shinikizo kidogo, tunazunguka mabawa ya pua mara 3, halafu tunafanya harakati za kupita kutoka mabawa ya pua hadi daraja la pua — na kinyume chake, mara 3-4.

Mwishowe, tunasababisha vidole vyetu kando ya mashavu ya juu — kwenye mahekalu na chini kwa kola.

6. Ondoa folda za nasolabial

Tunaweka vidole vyetu kwenye kidevu.

Kutoka kidevu tunaongoza kwenye pembe za midomo, kutoka hapo hadi mabawa ya pua, kisha kwa eneo chini ya pembe za ndani za macho — na kaa katika nafasi hii kwa sekunde 3.

Kisha tunaongoza kwa sehemu ya muda, kutoka hapo — chini hadi kwenye kola.

Tunafanya mara 3.

7. Kaza sura ya uso

Weka mkono mmoja upande mmoja wa uso wako, na utelezeshe mkono wako mwingine kwa diagonally kutoka kwenye shavu la chini hadi kona ya ndani ya jicho. Shika mkono wako katika nafasi hii kwa sekunde 3.

Kisha kimbia kwenye hekalu — na chini ya shingo hadi kwenye kola.

Rudia mara 3.

Sasa badilisha mikono — na fanya zoezi lile lile kwa shavu lingine.

8. Kuunda mashavu

Kwa sekunde 3, bonyeza kwa vidole vyako kwenye eneo karibu na mabawa ya pua.

Ifuatayo, kwa shinikizo, weka vidole vyako kando ya mashavu ya juu, kisha shingoni hadi kwenye kola.

Rudia mara 3.

9. Laini ngozi karibu na mdomo

Weka mikono yako pande za kidevu chako na ubonyeze na sehemu laini ya kiganja chako (eneo karibu na kidole gumba) mfululizo kwa sekunde 3.

Halafu, wakati unaendelea kubonyeza, leta mikono yako masikioni mwako — na chini chini kwenye shingo yako kwenye kola yako.

Rudia zoezi mara 3. Kwa wale walio na ngozi huru sana, idadi ya marudio inapaswa kuongezeka hadi mara 5.

10. Ondoa mashavu ya uchovu

Weka mikono yako kwenye kidevu chako chini ya pembe za mdomo wako.

Kutumia sehemu laini ya kiganja chako chini ya gumba lako gumba mikono yako kwa mahekalu yako na kisha kwenye kola yako, ikiruhusu limfu kukimbia.

Rudia mara 3.

11. Tunaondoa kidevu cha pili

Weka sehemu ya chini ya kiganja cha mkono mmoja chini ya kidevu — na kwa shinikizo songa mkono wako pembeni mwa shavu la chini, nyuma ya sikio.

Kisha tunafanya zoezi hili kwa upande mwingine wa uso.

Tunarudia mara 3. Wale ambao wana shida na kidevu mara mbili wanaweza kufanya mazoezi mara 4-5.

12. Kukaza misuli ya uso mzima

Tunaleta mikono yetu usoni na makali ya ndani ili vidokezo vya vidole viko kwenye daraja la pua, na vidole gumba viko chini ya kidevu. Unapaswa kupata «pembetatu».

Sasa, kwa shinikizo kidogo, tunaanza kusogeza mikono yetu kwenye masikio, na kisha chini kwenye kola. Hakikisha hakuna pengo kati ya mikono yako na ngozi yako.

Tunarudia mara 3.

13. Ondoa mikunjo ya paji la uso

Pamoja na usafi wa vidole vya mkono wa kulia — kutoka kushoto kwenda kulia na kutoka kulia kwenda kushoto — tunafanya harakati za zigzag kwa sekunde chache.

Rudia mara 3.

Mwishowe, weka mikono yako yote katikati ya paji la uso wako — na pole pole mikono yako kwenye mahekalu yako, na kisha kwenye kola yako.

Kumbuka kila wakati jambo kuu: udanganyifu wote hufanywa polepole, na shinikizo, lakini haipaswi kuwa na maumivu!

Ikiwa wakati wa mazoezi unapata maumivu, inamaanisha kuwa unahitaji kupunguza nguvu ya shinikizo. Kudumisha usawa kati ya maumivu na faraja.

Ni hayo tu! Kwa kufanya massage hii mara kwa mara, wataalam wanasema, utaonekana kuwa mdogo kwa miaka 10.

Kama kawaida, shiriki maoni yako na maoni katika maoni. Wema wote na uzuri!

Share

Pin

Tweet

Send

Share

Send

Tazama video: Гимнастика для лица от морщин, или как в 50 выглядеть на 35 (Aprili 2022).

List of staff (SSBU) — SmashWiki, the Super Smash Bros. wiki

This is a list of the staff involved with the game Super Smash Bros. Ultimate . Starting from version 3.0.0 a full version of the credits can be consulted from the Help menu, featuring companies and people that were involved in the development of downloadable content in addition to those involved with the base game.

Director[edit]

Planning[edit]

  • Tomohiro Kamiya
  • Munehiro Koyanagi
  • Kaso Kyo
  • Umi Kusaka
  • Junichi Shimosakoda
  • Yukitaka Yamaguchi
  • Hiroshi Osawa
  • Takashi Hatano
  • Kazuyuki Miura
  • Shinya Tate
  • Toshimitsu Sato
  • Tsutomu Makioka
  • Yu Takahashi
  • Norimasa Tanikawa
  • Kojiro Endo
  • Toshio Sato
  • Hiroki Tsukahara
  • Yusuke Narita
  • Toshiyuki Sugiura
  • Masayuki Nagasaki
  • Shohei Chiwata
  • Hidenori Yamauchi
  • Kotaro Yoshida
  • Naoto Matsuzaka
  • Nobutaka Sakai
  • Yuya Imagawa
  • Shugo Takayama
  • Hajime Nagao
  • Ryo Yasaka
  • Yoshimasa Tanaka
  • Tatsuya Watanuki
  • Hiroyuki Kanemaru
  • Kazuma Tomizawa
  • Takuya Nakamura
  • Shingo Matsumoto
  • Hideyuki Shibamoto
  • Tomoyuki Sasamori
  • Masaru Igarashi
  • Hideki Abe
  • Toshiaki Shiwaku
  • Tetsuya Yokoo
  • Atsuki Nakashima
  • Hiroki Uematsu
  • Mitsuru Yoshikawa
  • Mayu Yamamuro
  • Ou Yotsuya
  • Tatsunori Umezaki
  • Miki Nagai
  • Mio Goto
  • Asuka Konno
  • Yuichi Igarashi
  • Masafumi Mochizuki
  • Mitsuo Kashiwagi
  • Yoshiteru Shibuya
  • Junji Sendai
  • Chikato Hamano
  • Takahiro Okano
  • Tomohiro Iwamoto
  • Koji Inokuchi
  • Yuya Takeuchi
  • Takeshi Masui
  • Naoyuki Ishikawa
  • Hiroshi Sakakibara
  • Satoshi Ito
  • Sayaka Tomie
  • Kyoko Nakajima

Programming[edit]

  • Katsumasa Horiuchi
  • Takashi Nakagawa
  • Kenichi Nakaguchi
  • Satoshi Inagi
  • Tomoaki Kumasaka
  • Shinki Kagawa
  • Hidenori Shibukawa
  • Suguru Yokoyama
  • Takashi Kosaka
  • Koichi Watanabe
  • Yoshitsugu Maekawa
  • Masaru Aita
  • Kei Tachibana
  • Hirokazu Kobayashi
  • Ryunosuke Kurosaka
  • Nobuaki Suzuki
  • Hisashi Sato
  • Eiji Kobayashi
  • Katsutoshi Sato
  • Takeharu Komazaki
  • Takahiro Nozawa
  • Takahiro Yamase
  • Ryo Kojima
  • Yoshitaka Maeda
  • Naomi Matsunobe
  • Yuki Nakamura
  • Shingo Ohashi
  • Kiyohito Kawase
  • Shoji Aomatsu
  • Koji Yoshida
  • Satoshi Ogita
  • Takeshi Morii
  • Kazuya Watanabe
  • Ryota Tokumoto
  • Masanori Shinkawa
  • Tomoaki Yasuda
  • Naoya Kobayashi
  • Hiroyuki Nohara
  • Keita Noto
  • Motoharu Sakurai
  • Kazuaki Usami
  • Sangbae Nam
  • Akihiro Nakamura
  • Yoshiaki Nakamura
  • Jun Kamoshima
  • Yoshihito Iwanaga
  • Atsushi Ota
  • Yusuke Nakano
  • Takahiro Fukuda
  • Takashi Kazama
  • Katsuhiro Nomura
  • Susumu Morii
  • Kunio Yamaguchi
  • Yuhei Yamamoto
  • Takashi Masuyama
  • Akira Shinozaki
  • Kenji Ishimaru
  • Tsuyoshi Nakazawa
  • Atsushi Nakano
  • Tasar Ayse Zeynep
  • Takeyuki Sakai
  • Koutaro Ando
  • Hiroaki Kubota
  • Keigo Tanaka
  • Kotaro Sasaki
  • Kenshiro Ito
  • Rikiya Minami
  • Tomoya Hasegawa
  • Ryosuke Ohata
  • Takeo Sakai
  • Shuhei Rokumoto
  • Tsuyoshi Okugawa
  • Yuki Hirata
  • Takamitsu Miyazaki

Programming Management[edit]

Character Modeling[edit]

  • Keisuke Nakamura
  • Takuya Kishimoto
  • Masatsugu Furusawa
  • Kenichi Ito
  • Kensuke Takahashi
  • Satoko Kojima
  • Ryota Mori
  • Takaharu Tanaka
  • Saki Mabuchi
  • Masafumi Sugiyama
  • Takeshi Sakamoto
  • Yuki Urushibata
  • Mai Takai
  • Akane Haraki
  • Chisato Fujita
  • Shoutarou Sakamoto
  • Kenichi Nishizono
  • Asami Koyano
  • Shihomi Yamamoto
  • Takahiro Hosoya
  • Saori Mizuno
  • Sanae Obinata
  • Stella Maria Rianto
  • Lovina Adriani
  • Fadli Haqim
  • Desmond Qua Wu Tong
  • Clarissa Regina Wantouw

Character Animation[edit]

  • Tomofumi Mizuno
  • Hiroyuki Hatanaka
  • Tetsuya Kouno
  • Masahiko Aizawa
  • Hiroyuki Shirai
  • Tomoe Hirata
  • Chiharu Hayashi
  • Momoko Chiba
  • Noriko Kouno
  • Katsuya Honda
  • Ryuji Kamakura
  • Saori Ogiya
  • Hironori Yamaguchi
  • Atsushi Iyoda
  • Naoki Takeguchi
  • Kazuyoshi Shingu
  • Yoko Uemura
  • Eriko Yamada
  • Tomokazu Yoshida
  • Yosuke Tanahashi
  • Yumi Nishimura
  • Mizuki Fujita
  • Yoshihiro Maruyama
  • Yuichi Hanawa
  • Daiki Higano
  • Qiushi Bai
  • Masashi Nakata
  • Daisuke Itou
  • Ryuji Ikeda
  • Haruka Shiraume
  • Kiyoshi Taniuchi
  • Kazushige lizuka
  • Kiyoharu Watanabe
  • Chinatsu Matsukura
  • Takumi Yugaki
  • Sayaka Iguchi
  • Yosuke Takahashi
  • Hiromichi Hidaka
  • Kuni Furukubo
  • Asuka Yamato
  • Jun Takada
  • Akira Takayama
  • Shigeru Takenaka
  • Norikatsu Yoshikawa
  • Kazunori Nagaya
  • Shota Tanehata
  • Kazuyuki Matsumoto
  • Kiyoshi Kunimori
  • Hiroki Kanno
  • Kento Uesaka
  • Kanami Izumi
  • Takuma Okuno
  • Takanori Fujikawa
  • Nobuhiro Nakamoto
  • Edward Quah Kim Leng
  • Choon Tatt Sam
  • Winnie Soo Wei Ning
  • Ee Jun Chiong
  • Hidefumi Takeda
  • Natsuki Yamada
  • Takehiko Ono
  • Eisuke Sagawa
  • Susumu Omameuda
  • Dai Iwasaki
  • Kazuma Kobayashi
  • Koji Motoume
  • Yoshitaka Morimune
  • Youzirou Hirashita
  • Yoshihisa Yaguchi

Character Animation Management[edit]

  • Takahito Mabuchi
  • Yosuke Naito
  • Shouji Nakamura

Visual Art[edit]

  • Shinichiro Ozawa
  • Koshi Watanabe
  • Masaya Fukasawa
  • Tsuyoshi Nishimura
  • Kotomi Negishi
  • Kendai Shimizu
  • Mika Sawai
  • Sangmin Kwag
  • Eri Shimizu
  • Masaya Okada
  • Carlson Woon
  • Mimi Rizal
  • Shereendar Kaur Chhabra
  • Li Jinlong
  • Richard Ha
  • Aaron Wong Kher Wei
  • Anson Ng Lee Ming
  • Michael J.Widjaja
  • Tadashi Sato
  • Yoshihiko Arawi
  • Satoko Nakayama
  • Takuji Yamamoto
  • Shoko Kadotani
  • Seiji Uda
  • Takumi Torigoe
  • Kyoko Yokoyama
  • Karel Kok
  • Lei Sau Meng
  • Jessica Cheng Wei Ting

Stage Modeling[edit]

  • Yukihiro Taniguchi
  • Taku Matsuda
  • Daisuke Kataoka
  • Chiho Kamiyama
  • Keiichi Hirota
  • Kazuhiro Saito
  • Tomoko Horii
  • Megumi Kagisaki
  • Yuji Edamura
  • Mami Takata
  • Natsuyo Nakayama
  • Tsuyoshi Endo
  • Hiroshi Yamada
  • Tatsuo Shioda
  • Yuko Mizoguchi
  • Chiharu Motoyama
  • Nobuhito Yamamoto
  • Akihiro Kaneko
  • Koichi Arisaka
  • Hideki Sato
  • Kotaro Kitada
  • Kenichi Tanaka
  • Tatsuya Ogawa
  • Ryo Inomata
  • Raimu Hidaka
  • Mari Oguchi
  • Miho Mashimo
  • Yuri Kawaguchi
  • Sawako Kawana
  • Shin Sano
  • Akari Otsuki
  • Naoto Maeda
  • Midori Kojo
  • Minoru Koga
  • Hiromi Koda
  • Yu Kasahara
  • Genki Kaneko
  • Yuta Ishikawa
  • Kazuma Yamagishi
  • Nana Wakabayashi
  • Tomoo Tada
  • Kanako Ishibashi
  • Sayaka Kutsuma
  • Ryutaro Asami
  • Ryo Shibata
  • Shunsuke Kato
  • Nobuhiro Hatori
  • Yasuo Kumakura
  • Rina Tsujimura
  • Taishi Ahagon
  • Sachiyo Awata
  • Naomori Daira
  • Hiroaki Nakayama
  • Hirotoshi Akai
  • Adrick Leong
  • Kok Cheng Yong
  • Yoong Wei Siong
  • Sung Pei Sun
  • Erick Tjoe
  • Chong Pick Chean (PC)
  • Monica Lee
  • Jocelyn Low
  • Wong Yuping

UI Design[edit]

  • Ryo Kimura
  • Michiko Sakurai
  • Marina Eguchi
  • Chiharu Suzuki
  • Mariko Mizutani
  • Tomoko Moriya
  • Katsuya Kinebuchi
  • Aya Sato
  • Hideomi Hashima
  • Masaharu Okada
  • Yoko Asari
  • Tomohiro Takei
  • Shigeo lura
  • Ryota Hayashida
  • Akinori Kamiya
  • Miho Tachibana
  • Takumi Iwami
  • Chiaki Satake
  • Amika Masuda
  • Koshi Sato
  • Kazuya Tajima

Effects Design[edit]

  • Natsuko Taki
  • Ai Hatano
  • Takahiko Kakefuda
  • Mika Ikegami
  • Eri Sawada
  • Takamitsu Nakamura
  • Chiaki Asakura
  • Erena Maruya
  • Koichi Yasuda
  • Natsune Kudo
  • Takuya Yokoyama
  • Teruyoshi Wada

Design Management[edit]

  • Yoshinobu Shimada
  • Masashi Kubo
  • Shinya Sorimachi
  • Yoshinori Wagatsuma
  • Takeshi Azuma
  • Kentaro Yokokawa
  • Takanori Ikezawa

Music Arrangement[edit]

  • Soshi Abe
  • ACE (TOMOri Kudo / CHICO)
  • Yoshino Aoki
  • Yasushi Asada
  • Masato Coda
  • Akihiro Honda
  • Kenji Ito
  • Noriyuki Iwadare
  • Yasuaki Iwata
  • Shota Kageyama
  • Hiroyuki Kawada
  • Maki Kirioka
  • Grant Kirkhope
  • Manami Kiyota
  • Hideaki Kobayashi
  • Keiki Kobayashi
  • Koji Kondo
  • Yuzo Koshiro
  • Naoto Kubo
  • Takeshi Kuramochi
  • MASAKI
  • Takenobu Mitsuyoshi
  • Maasa Miyoshi
  • Hiroki Morishita
  • Ryo Nagamatsu
  • Michiko Naruke
  • Tomoya Ohtani
  • Keiichi Okabe
  • Motoi Sakuraba
  • Yoshito Sekigawa
  • Jun Senoue
  • Tetsuya Shibata
  • Yu Shimoda
  • Yoko Shimomura
  • Masafumi Takada
  • Yusuke Takahama
  • Yuumi Takahashi
  • Hirokazu Tanaka.ex
  • Kumi Tanioka
  • Nobuko Toda
  • Kazumi Totaka
  • Shohei Tsuchiya
  • Yuka Tsujiyoko
  • Masami Ueda
  • Shinji Ushiroda
  • Hiroshi Yamaguchi
  • Hiroki Hashimoto
  • Rio Hamamoto
  • LindaAI-CUE
  • Yusuke Yamauchi
  • Torine
  • Takafumi Sato
  • Yoshinori Hirai
  • Yoshinori Kawamoto
  • Katsuro Tajima
  • Yusuke Kudo
  • Mitsuhiro Kitadani
  • Yuji Masubuchi

Main Theme Music[edit]

Music Composition[edit]
Recording Management[edit]
Musician Coordinator[edit]
Vocals[edit]
Performance[edit]
  • Super Smash Bros.Orchestra

Sound Effects[edit]

  • Saki Kasuga
  • Yoshihito Yano
  • Junichi Funada
  • Yu Sugimoto
  • Rui Ouchi
  • Etsuo Ishii
  • Tomomitsu Kaneko
  • Risa Aizawa
  • Shoichi Hiyama
  • Keigo Kuramochi
  • Shiori Miyazawa
  • Tomoya Nakajima
  • Chi O
  • Chiharu Hagiwara

Sound Management[edit]

Character Voices[edit]

  • Jaz Adams [1]
  • Zach Aguilar (Byleth ♂ )
  • Rikako Aikawa (Squirtle / Abra / Tapu Koko)
  • Justin Anselmi (Ivysaur / Venusaur )
  • Takeshi Aono (Colonel Roy Campbell )
  • Isabella Arevalo (Wii Fit Trainer ♀ )
  • Shintaro Asanuma (Shulk )
  • Tomohisa Aso (Peppy Hare )
  • Achim Barrenstein (Announcer )
  • Sean Barrett (Azurda )
  • Julie Basecqz (Various Pokémon )
  • Rebecca Becker (Marshadow )
  • Maximilian Belle (Pokémon Trainer ♂ )
  • Angie Bender
  • Skye Bennet (Pyra / Mythra )
  • Sam Black (Scizor )
  • Giada Bonanomi (Pokémon Trainer ♀ )
  • Johnny Yong Bosch (Zero )
  • Kate Bristol (Pokémon Trainer ♀ )
  • Farina Brock (Various Pokémon )
  • Dayci Brookshire (Viridi )
  • Ute Bronder (Various Pokémon )
  • Lyssa Browne [1]
  • Nobutoshi Canna (Knuckles )
  • Mike Carl (Various Pokémon )
  • Ray Chase (Roy )
  • Delphine Chauvier (Various Pokémon )
  • Shigeru Chiba (Azurda )
  • Greg Chun (Ike )
  • Cam Clarke (Corrin ♂ )
  • Robert Clotworthy (Black Knight )
  • Frédéric Clou (Greninja / Incineroar )
  • Caroline Combrick (Gardevoir )
  • Ben Cullum (Falco (Corneria), Venom))
  • Claus Peter Damitz (Knuckles )
  • Jean-Marc Delhausse (Ivysaur / Lucario / various Pokémon )
  • Thibaut Delmotte (Keldeo )
  • Virginie Demians (Jigglypuff / Squirtle )
  • Sébastien Desjours (Knuckles )
  • Tania de Domenico (Pokémon Trainer ♂ )
  • Benoît Du Pac (Shadow )
  • Masashi Ebara (Latios )
  • Hisao Egawa (Falco (Corneria, Venom, Lylat Cruise) / Nightmare)
  • Paul Eiding (Colonel Roy Campbell )
  • Tania Emery (Wii Fit Trainer ♀ )
  • Dan Falcone (Roy Koopa)
  • Luigi Fantino (Lucario / Announcer )
  • Jean Faure (Announcer )
  • Dave Fennoy (Rodin )
  • Javier Fernández-Peña (Wii Fit Trainer ♂ )
  • Wayne Forester (Riki )
  • John Friedmann
  • Ayumi Fujimura (Sheik / Zelda / Mii Fighter (Type 4))
  • Keiji Fujiwara (Mewtwo)
  • Jun Fukuyama (Roy / Joker )
  • Tessyo Genda (Rodin )
  • Alexandre Gillet (Sonic )
  • Manel Gimeno (Shadow )
  • Alesia Glidewell (Zero Suit Samus / Knuckle Joe / Krystal )
  • François Goeske
  • Kim Mai Guest (Mei Ling )
  • Emilie Guillaume (Pokémon Trainer ♂ )
  • Élisabeth Guinand (Pokémon Trainer ♀ )
  • Benedikt Gutjan (Greninja )
  • Michihiko Hagi (Ike / Mii Fighter (Type 7))
  • Michael Haigney (Snorlax )
  • Kent Hampton [2]
  • Tomoe Hanba (Pokémon Trainer ♂ )
  • Erika Harlacher (Ann Takamaki )
  • Megumi Hayashibara (Arceus / Snivy / Fennekin / Spewpa / Porygon / Latias )
  • David Hayter (Snake )
  • Kyle Hebert (Ryu )
  • Steven Heinke (Wii Fit Trainer ♂ )
  • Cristophe Hespel (Wii Fit Trainer ♂ grunts))
  • Tomoyuki Higuchi (Wii Fit Trainer ♂ )
  • Michael Hinderyckx (Various Pokémon )
  • Hitomi Hirose (Wii Fit Trainer ♀ )
  • Aya Hisakawa (Palutena )
  • Nobuyuki Hiyama (Hero (Erdrick))
  • Ryo Horikawa (Captain Falcon / Dunban )
  • Yoshimasa Hosoya (Robin ♂ )
  • Adam Howden (Shulk )
  • Michael Hulsmann (Wii Fit Trainer ♂ )
  • Xanthe Huynh (Haru Okumura )
  • Laurie Hymes (Abra )
  • Katharina Iacobescu (Oshawott )
  • Teiya Ichiryusai (Isaac / Krystal )
  • Mayumi Iizuka (Bellossom / Chansey )
  • Ryley Inge (Doc Louis )
  • Inuko Inuyama (Ivysaur )
  • Miyu Irino (Sora )
  • Hideo Ishikawa (Mii Fighter (Type 9) / Simon )
  • Unsho Ishizuka (Incineroar / Venusaur / Metagross / Heihachi)
  • Shizuka Itoh (Byleth ♀ )
  • Gerhard Jilka (Lucario )
  • Yayoi Jinguji (Kotake and Koume)
  • Tobias John von Freyend (Keldeo )
  • Rufus Jones (Dunban )
  • Yuki Kaida (Riki )
  • Lea Kalbhenn (Pokémon Trainer ♀ )
  • Yuki Kaji (Hero (Eight))
  • Mika Kanai (Jigglypuff ) / Bewear / Pyukumuku / Togedemaru)
  • Kerry Kane (Rosalina)
  • Jun-ichi Kanemaru (Sonic )
  • Anri Katsu (Ghirahim)
  • Tomoko Kawakami (Gardevoir )
  • keity.pop (Callie)
  • Sam Kelly (Peach)
  • Corinne Kempa (Wii Fit Trainer ♀ )
  • Mari Kikuma (Marie)
  • Wakana Kingyo (Pokémon Trainer ♀ )
  • Atsushi Kisaichi (Meta Knight )
  • Yuji Kishi (Mii Fighter (Type 1) / Ken )
  • Michele Knotz (Squirtle / Gardevoir / Latios and Latias / Snivy / Bewear )
  • Sanae Kobayashi (Ice Climbers)
  • Yu Kobayashi (Lucina / Sablé Prince)
  • Yusuke Kobayashi (Byleth ♂ )
  • Yuka Komatsu (Phosphora )
  • Stephanie Komure (Phosphora )
  • Takashi Kondo (Terry)
  • Katsuyuki Konishi (Snorlax / Deoxys)
  • Brandy Kopp (Zelda (World of Light) / Palutena )
  • Satomi Korogi (Pichu / Togepi)
  • Anke Kortemeier (Chespin )
  • Akiko Koumoto (Midna)
  • Tsuyoshi Koyama (Doc Louis )
  • Taro Kudo (Dillon)
  • Tomoyo Kurosawa (Sothis )
  • Dina Kürten (Jigglypuff )
  • Takeshi Kusao (Hero (Solo))
  • Houko Kuwashima (Mei Ling )
  • Lauren Landa (Robin ♀ )
  • Reuben Langdon (Ken )
  • Mela Lee (Tiki )
  • Wendee Lee [1]
  • Cherami Leigh (Makoto Niijima )
  • Marcella Lentz Pope (Corrin ♀ )
  • Leslie-Vanessa Lill (Various Pokémon )
  • Rachael Lillis (Jigglypuff / Goldeen )
  • Erica Lindbeck (Futaba Sakura )
  • Michael Liscio (Inkay )
  • Carlos Lobo (Lucario ) / Announcer )
  • Klaus Lochthove (Shadow )
  • Riccardo Lombardo (Shadow )
  • Jonathan López (Sonic )
  • Fabienne Loriaux (Various Pokémon )
  • Yuri Lowenthal (Marth / Alucard )
  • Mark Lund (Falco )
  • Junji Majima (Black Knight )
  • Steve Malpass (Fox (Corneria, Venom))
  • Horacio Mancilla (Wii Fit Trainer ♂ )
  • Dex Manley (Falco (Lylat Cruise) / Peppy Hare (Lylat Cruise))
  • Julian Manuel (Various Pokémon )
  • Rodrigo Martín (Pokémon Trainer
  • Charles Martinet (Mario / Luigi / Dr.Mario / Wario / Waluigi)
  • Sachi Matsumoto (Toon Link / Skull Kid)
  • Mike McAuliffe (Slippy Toad (Lylat Cruise, Shadow Moses Island))
  • Matt Mercer (Chrom / Yusuke Kitagawa )
  • Maurizio Merluzzo (Knuckles )
  • Sergi Mesa (Knuckles )
  • Suzy Meyers (Chespin )
  • Hikaru Midorikawa (Marth )
  • Shin-ichiro Miki (Charizard / Charmander / Scizor / Staryu / Darkrai / Akira Yuki)
  • Lani Minella (Lucas / Larry / Lemmy / Wendy / Morton / Lyn )
  • Oliver Mink (Kyurem / Gogoat )
  • Kotono Mitsuishi (Ditto )
  • Max Mittelman (Ryuji Sakamoto )
  • Kenta Miyake (Abomasnow / Kyurem / Gogoat , ) / Inkay )
  • Mamoru Miyano (Ryuji Sakamoto )
  • Nana Mizuki (Ann Takamaki )
  • Xander Mobus (Joker / Announcer , , , ) / Master Hand / Crazy Hand)
  • October Moore (Wii Fit Trainer ♀ )
  • Toshiyuki Morikawa (Sephiroth)
  • Cassandra Lee Morris (Morgana / Sothis )
  • Deanna Mustard (Daisy)
  • Hitomi Nabatame (Oshawott / Zoroark / Chespin / Xerneas)
  • Takashi Nagasako (Ganondorf)
  • Daisuke Namikawa (Lucario / Mimikyu)
  • Sarah Natochenny (Chansey )
  • Eric Newsome (Meta Knight / Panther Caroso )
  • Kensuke Nishi (Ghosts (Yuri Kozukata))
  • Kenji Nojima (Fox (Lylat Cruise))
  • Giovanni Noto (Wii Fit Trainer ♂ )
  • Renato Novara (Sonic )
  • Takashi Ohara (Fox / Mii Fighter (Type 3))
  • Mahito Ohba (Wolf (Lylat Cruise)
  • Makiko Ohmoto (Kirby / Ness / Mii Fighter (Type 6) / Lyn , Viridi )
  • Haley Joel Osment (Sora )
  • Akio Otsuka (Snake / Samurai Goroh)
  • Ryotaro Okiayu (Mii Fighter (Type 5) / Zero / Alucard )
  • Masato Onishi (Arcade Bunny)
  • Pilar Orti (Wii Fit Trainer ♀ )
  • Lisa Ortiz (Oshawott / Fletchling )
  • Ikue Otani (Pikachu / Goldeen / Tiki / Morgana )
  • Julie Parker [1]
  • Lara Parmiani (Wii Fit Trainer ♀ )
  • Haven Paschall (Swirlix )
  • Rob Paulsen (Gray Fox )
  • Jamie Peacock (Bellossom )
  • Grégory Praet (Various Pokémon )
  • H.D. Quinn (Incineroar )
  • Christopher Randolph (Otacon )
  • Sonja Reichelt (Various Pokémon )
  • Mitsuki Saiga (Hero (Luminary))
  • Caety Sagoian (Bowser Jr.)
  • Kimiko Saito (Mii Fighter (Type 10))
  • Takahiro Sakurai (Cloud)
  • Megumi Sato (Eevee / Victini / Swirlix / Dedenne)
  • Rina Satō (Makoto Niijima )
  • Satomi Satou (Corrin ♀ )
  • Shinobu Satouchi (Fox (Corneria, Venom) / Leon Powalski / Dr.Wright )
  • Miyuki Sawashiro (Robin ♀ )
  • Sean Schemmel (Lucario )
  • Patrick Schröder (Various Pokémon )
  • Erica Schroeder (Ditto / Spewpa )
  • Tim Schwartzmaier (Various Pokémon )
  • Chris Seavor (Slippy Toad (Corneria, Venom) / Peppy Hare (Corneria, Venom) / Gruntilda)
  • Maresa Sedlmeir (Various Pokémon )
  • Nobunaga Shimazaki (Corrin ♂ )
  • Shino Shimoji (Pyra / Mythra )
  • Hiro Shimono (Rex )
  • Kei Shindo (Vulpix / Alolan Exeggutor )
  • Masanori Shinohara (Kazuya)
  • Kaneto Shiozawa (Gray Fox )
  • Umeka Shoji (Mii Fighter (Type 2, 12))
  • Keith Silverstein (Simon )
  • Luke Smith (Wii Fit Trainer ♂ )
  • Roger Craig Smith (Sonic )
  • Sylvia St John (Wii Fit Trainer ♀ )
  • Marc Stachel (Sonic )
  • Eileen Stevens (Fennekin )
  • Patricia Strasburger (Mimikyu )
  • Tomokazu Sugita (Chrom / Yusuke Kitagawa / Takamaru)
  • Chris Sutherland (Banjo & Kazooie / Klaptrap)
  • Kousuke Takaguchi (Falco / Wolf )
  • Hiroki Takahashi (Ryu )
  • Kengo Takanashi (Link)
  • Haruna Takatsu (Min Min)
  • Minami Takayama (Pit / Dark Pit / Mii Fighter (Type 8) / Knuckle Joe )
  • Fumiko Takekuma (Alolan Raichu / Alolan Exeggutor )
  • Yuya Takezawa (Luma)
  • Fujiko Takimoto (Young Link)
  • Atsuko Tanaka (Bayonetta / Ghosts (Yuri Kozukata))
  • Hideyuki Tanaka (Otacon )
  • Risa Taneda (Yuri Kozukata)
  • Hellena Taylor (Bayonetta )
  • Yuka Terasaki (Keldeo / Meloetta / Fletchling )
  • Billy Bob Thompson (Pokémon Trainer ♂ / Greninja / Charmander )
  • Marc Thompson ( Alolan Exeggutor / Abomasnow / Kyurem )
  • Kirk Thornton (Shadow )
  • Jeannie Tirado (Byleth ♀ )
  • Haruka Tomatsu (Haru Okumura )
  • Kyoko Tongu (Slippy Toad )
  • Kohsuke Toriumi (Little Mac)
  • Reina Ueda (Alolan Vulpix / Alolan Exeggutor )
  • Yuji Ueda (Greninja / Genesect)
  • Tania Ugia (Pokémon Trainer ♀ )
  • Mike Vaughn (Iggy / Ludwig)
  • David Vincent (Robin ♂ / Richter )
  • Peter von Gomm (Spring Man)
  • Elisabeth von Koch (Dedenne )
  • Jean-Michel Vovk (Kyurem )
  • Ulla Wagener (Various Pokémon )
  • Norio Wakamoto (Metal Face )
  • Jay Ward (Wolf )
  • Tim Watson (Metal Face )
  • Tom Wayland (Arceus / Keldeo )
  • Al Weaver (Rex )
  • Mike West (Fox )
  • Angela Wiederhut (Fletchling )
  • Scott Williams (Darkrai )
  • Travis Willingham [2] (Knuckles / Guile )
  • Koichi Yamadera (Mew / Marshadow )
  • Kiyoyuki Yanada (Mii Fighter (Type 11) / Richter )
  • Hiroki Yasumoto (Guile )
  • Aoi Yūki (Futaba Sakura )
  • Koji Yusa (Shadow )
Uncredited voice actors[edit]

Voice Recording & Implementation[edit]

  • Masafumi Mima
  • Katsuhiko Iwama
  • Maiko Uchizawa

Movie[edit]

  • Masaru Tsujiyama
  • Kana Sunakoda

Digital Frontier Inc.[edit]

  • Yusaku Toyoshima
  • Yohei Shimozawa
  • Nobuhiro Suzuki
  • Hiroshi Yamada
  • Chiaki Watanabe
  • Keigo Takaya
  • Satoshi Kawaguchi
  • Kensuke Morita
  • Masahiro Mushikami
  • Takeshi Kamekawa
  • Yuki Haratake
  • Takahiro Matsui
  • Hiroki Ando
  • Hitoshi Miyake
  • Satomi Yaginuma
  • Naoto Ikeda
  • Kouji Uchino
  • Kazuhiro Asakawa
  • Leow Wei Liang
  • Sachiko Okada
  • Naoyuki Fujii
  • HyeokJin Kim
  • Naoto Okuda
  • Tomoyuki Ueki
  • Michiru Toma
  • Satoko Furukoshi
  • Hidenobu Yoshiyama
  • Yoshiya Kubo
  • Kuang Ping Lan
  • Jason Lin
  • David Jiang
  • Min Jsuan Tsai
  • Jinx C
  • Yosuke Toyoyama
  • Sadeepa Chinthana
  • Chenchen Wei
  • Jungyeon Kang
  • Mizuki Yamamura
  • Ulyana Shamina
  • Ryusei Shumoto
  • Ken Tsuchiya
  • Ami Tamaki
  • Subaru Eguchi
  • Yuta Nakano
  • Tadaaki Udo
  • Ko Sakurai
  • Ryo Kanda
  • Ryo Koyama
  • Takayuki Yanagisawa
  • Wilfried Bigot
  • Wataru Oguchi
  • Chiang Kai Fan
  • Kai Inoue
  • Kensaku Ishiyama
  • Yuichiro Ishiduka
  • Shohei Takao
  • Hidetomo Kanemaki
  • Misa Kumai
  • Masakazu Ichimura
  • Lucas Hatakeyama
  • Yukinobu Fujimatsu
  • Kiyoshi Ishimaru
  • Yasutaka Akama
  • Tomomi Iwabuchi
  • Yoko Miyauchi
  • Kohei Yamaguchi
  • Yosuke Yamada
  • Takamasa Kanai
  • Shuichi Osawa
  • Naoyuki Takeda
  • Kenta Sato
  • Takuya Iida
  • Yuki Nonaka
  • Hisato Tokumaru
  • Sayoko Haba
  • Hironori Motooka
  • Ryuichi Saito
  • Grass Chao
  • Kuro Ye
  • Chiling Chen
  • Moffie Chang
  • Liu Yi Hung
  • Yuchin Ho
  • Liu Yang
  • Jasper Yu
  • Gen Ito
  • Kensuke Kusamoto
  • Yutaka Takabayashi
  • Tasuku Karakita
  • Ryo Tsunoda
  • Ken Lee
  • Toru Matsumoto
  • Hitomi Umehara
  • Tomoya Fukuda
  • Yu Imai
  • Reiya Hashimoto
  • Yoshiharu Komiya
  • Wei Siong Tan
  • Hae Chung Thin
  • Ayami Tomio
  • Kazutake Saito
  • Tasuku Onodera
  • Harunori Murao
  • Toshinori Matsuoka
  • Masanori Ikeda
  • HyunKi Cho
  • Eriko Iwase
  • Yusuke Tani
  • Haruka Ishida
  • Ryo Tomomura
  • Saya Nomura
  • Yuto Koike
  • HyoJoon Ban
  • Yutaka Inoue
  • Minami Ichikawa
  • Hideaki Maegawa
  • Shohei Tahara
  • Kohki Koshita
  • Ami Kurita
  • Yuta Imoto
  • Ami Masuda
  • Tatsuya Saito
  • Masanori Mimoto
  • Kazuki Tsujimoto
  • Kiyoshi Okuyama
  • Daisuke Furuzono
  • Noko Jitsufuchi
  • Toshio Ishida
  • Atsushi Morimoto
  • Takatoshi Ono
  • Tomomichi Ichikawa
  • Shota Funayama
  • Ko Hoshina
  • Masahiro Ohmomo
  • Shoichi Kanbara
  • Hiraku Fukuda
  • Hiromu Saito
  • Kazuki Tanabe
  • Keisuke Tsuji
  • Susumu Fujihara
  • Minami Sano
  • Yuka Mouri
  • Chen Ju Chi
  • Misuzu Tanaka
  • Hiroyuki Yoshii
  • Takao Muraoka
  • Yumiko Kano
  • Wataru Senzaki
  • Sake Li
  • MirngLour Chueh
  • Shun Funahashi
  • Hitomi Urabayashi
  • Miho Saneto

Griot Groove inc.LiNDA team[edit]

  • Kiyonobu Kitada
  • Takashi Shinozuka
  • Masaki Kimura
  • Junya Kimura

Transistor Studio Co.,Ltd.[edit]

  • Junichi Akimoto
  • Toyokazu Hirai
  • Shin Mikita
  • Akito Kato

flystudio SDN. BHD.[edit]

  • Meng Hee Wee
  • Chau Julnn Chong
  • Jun Boon Yong
  • Shi Yi Pek
  • Weng Liek Wan
  • Stark Sam
  • Chuan Yun Pang

Cheer Digiart Inc.[edit]

  • Chung Hsiung Wang
  • Mei Cing Huang
  • Sheng Kai You
  • Yi Shiang Chen
  • Ching Chen Tien
  • Shin Yu Hsieh
  • Jia Ling Yang
  • Jia Hua Feng
  • Hsiao Ting Yang
  • Bing Cheng Hong
  • Cheng Wei Tang
  • Mu Yun Liu

Forcewick Sound Design Co.,Ltd.[edit]

  • Masayuki Endou
  • Ryo Inakura
  • Masayoshi Umezu

Movie Support[edit]

  • Kentaro Ikegami
  • Yamato Sekiguchi
  • Hiromitsu Morikawa
  • Yohei Hamamo
  • Kei Tsuzura

Technical Support[edit]

  • Hiroyuki Kato
  • Tsuyoshi Achira
  • Sumio Ito
  • Kana Ishikawa
  • Kentaro Kawamoto
  • Masayuki Suzuki
  • Kengo Miyakuni
  • Kenju Ozeki
  • Kazuhiro Watanabe
  • Soichi Yamamoto
  • Shuhei Furukawa
  • Kyohei Minato
  • Hiroaki Gohara
  • Satoru Miyahara
  • Toru Inage
  • Masahiro Takeguchi
  • Tsuyoshi Masada
  • Kazuki Tsukuda

Network System Development[edit]

  • Kazuto Shimizu
  • Kojiro Taguchi
  • Noritaka Otsuka
  • Takeshi Kawasaki
  • Mizuki Fujisawa
  • Takamitsu Akita

SRD[edit]

  • Shuhei Oshita
  • Yuta Yoshimoto
  • Tomoaki Toyama

Hatena Co.,Ltd.[edit]

  • Kiyoshi Yoshida
  • Atsushi Kawakami
  • Yohei Fushii
  • Hiroki Kato
  • Takumi Akiyama
  • Takuya Asano
  • Masahiro Furukawa

Network Support[edit]

  • Hideki Ujiie
  • Masayasu Morimoto
  • Taichi Nakamura
  • Naoya Takahashi

Development Coorperation[edit]

  • BANDAI NAMCO Studios Singapore Pte., Ltd.
  • BANDAI NAMCO Studios Malaysia Sdn. д.
  • 24Рама
  • ООО «Анимагент».
  • АРАКИ Инк.
  • Brushup Co., Ltd.
  • Уверенность Inc.
  • D.H Inc.
  • Digital Media Lab., Inc.
  • КОРПОРАЦИЯ МЕЧТЫ
  • ЭКСТРЕМАЛЬНАЯ КО., ЛТД.
  • ФРУКТОВАЯ ПЕЧАТЬ
  • geechs Inc.
  • Global Technology Design, INC.
  • ГОТОРОН Инк.
  • Griot Groove Inc.
  • IMAGICA DIGITALSCAPE Co.,ООО/БАУХАУС РАЗВЛЕЧЕНИЯ
  • JMS-United Co., Ltd.
  • ЛАНКАРС Лтд.
  • Мокс Ко., Лтд.
  • NENET Corp.
  • ОПУС СТУДИО ИНК.
  • StudioOops
  • ТРИ-КРЕСКЕНДО Инк.
  • Адекко Лтд.
  • КРИК И РИВЕР Ко., Лтд.
  • ООО «ДИДЖИТАЛ ХАРТС»
  • FELLOWS Inc.
  • IMAGICA DIGITALSCAPE Co., Ltd.
  • КИНША КО., ЛТД.
  • Левтех Ко., Лтд.
  • Pole To Win Co., ООО
  • Silicon Studio Corp.

Сотрудничество в области музыки и голоса[править]

  • Древняя корп.
  • Cygames, Inc.
  • Design Wave Co., Ltd.
  • ООО «ФИЛЬМ СКОР».
  • ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ
  • INSPION Inc.
  • Кирккофони ООО
  • мидиплекс
  • MIYABI GAME AUDIO INC.
  • МОНАКА
  • Нару2 Ко, ООО
  • Noisycroak Co., Ltd.
  • PlatinumGames Inc.
  • SEGA Games Co., Ltd.
  • SEGA Interactive Co., Ltd.
  • SEKAI WALKER Producers LLC.
  • Sound Prestige LLC.
  • TAITO SOUND TEAM / ZUNTATA
  • TARGET ENTERTAINMENT INC.
  • Unique Note Co., Ltd.
  • AONI PRODUCTION Co., Ltd.
  • Shogakukan-Shueisha Productions Co., Ltd.
  • Kenproduction Co., Ltd.
  • Face Music

Illustration[edit]

Illustration Support[edit]

  • Chiharu Sakiyama
  • Takumi Wada
  • Yu Yamamoto
  • Itteki Nakama
  • Yuri Adachi
  • Shigehisa Nakaue

Package Design / Promotional Materials[edit]

Mode Guide Creation[edit]

  • Aki Sakurai
  • Hayato Iwasako
  • Kiyomi Itani
  • Tatsuya Kodera

NOA Localization Management[edit]

  • Nate Bihldorff
  • Reiko Ninomiya
  • Rich Amtower
  • Ann Lin
  • Scot Ritchey
  • Tim O’Leary

NOA Localization[edit]

  • Sam AbouHarb
  • Michael Benedetto
  • Billy Carroll
  • Kris Copeland
  • Alain Dautricourt
  • Raymond Elliget
  • Nicko Gonzalez de Santiago
  • Paloma Hernandez
  • Sara Hoad
  • Ryan N.Келли
  • Жозе Лабо-Бедар
  • Анн-Мари Лаперьер
  • Йорико Марусич
  • Карина Мора
  • Аяка Осакабе
  • Эрин Петерсон
  • Сесар Перес
  • Каролина Кесада
  • Эрик Смит
  • Людовик Тьенчеу
  • Марсия Толедо
  • Роб Танстолл
  • Скотт Уилсон
  • Тадди Визер
  • Alex Zarza

NOE Производители локализации[править]

  • Палома Санчес де Мойя Родригес
  • Даниэль Бьорнстрем
  • Рёко Савабе
  • Сара Келли
  • Барбара Уоллес
  • Стефан Дикхардт
  • Марк Илиас Куртоглу

Координация локализации NOE[править]

  • Марко Гуаско
  • Daniele Braglia

Поддержка перевода на английский язык[править]

  • Мэтью Фосбрук
  • Эрен Байкал

Французский перевод[править]

  • Энтони Фуиллен
  • Жан-Поль Османн
  • Клэр Сталтер
  • Абделькадер Бельджилали

Немецкий перевод[править]

  • Майкл Хассинджер
  • Себастьян Брюк
  • Томас Ито
  • Саша Вейнард
  • Фритьоф Кепп

Итальянский перевод[править]

  • Анна Тарантини
  • Джованна Канта
  • Марко Морбин
  • Мирко Капочелли

Испанский перевод[править]

  • Джонатан Маркос Миллан
  • Бланка Уэсо Таулес
  • Белен Уоллес Пуэнте
  • Айноа Бернад Уртадо
  • Алекс Эрнандес-Пуэртас

Голландский перевод[править]

  • Сюзанна Терджен
  • Кристиан Бутер
  • Патрик Кудстал
  • Карстен Харманс
  • Томас ден Хаан
  • Marijke Pustjens

Русский перевод[править]

  • Антон Иванчиков
  • Эльза Йодике
  • Татьяна Дорнбуш
  • Алексей Никитин
  • Маргарита Ябнер

норвежских крон Управление локализацией[править]

Корейский перевод
  • Сунил Ким
  • Донён Ким
  • Джихьюэн Ю
  • Юнсок Чхве
  • Песня Инсона
  • Сиён Ан

Управление локализацией iQue[править]

Локализация iQue[править]

Упрощенный китайский перевод
  • Си Чжан
  • Июнь Юань
  • Сяочунь Цю
  • Яюн Линг

Управление локализацией НХЛ[править]

  • Масаси Гото
  • Клаудия Чан

Перевод НХЛ[править]

Традиционный китайский перевод
  • Эйдзю Умемура
  • Ивен Лин
  • Ван Чжун Лун

Поддержка локализации[править]

Компания покемонов
  • Минью Хсу
  • Чунгте Хуан
  • Юна Ву
  • Sin Hang Yeung
The Pokémon Company International[править]
  • Кенджи Окубо
  • Гаку Сусай
  • Ясухиро Усуи
  • Тадасу Хасэгава
  • Микико Рю
  • Юрико Ивасаки
  • Байан Олссон
  • Дэниел Анскомб
  • Тошифуми Ёсида
  • Джей Блейк
SEGA Europe Ltd.[edit]
  • Teppei Otsuka
  • Miguel Lerma García
  • Marta Lois González
SQUARE ENIX CO.,LTD.[edit]
Microsoft[edit]
Rare Ltd.[edit]

Communication Coordination[edit]

  • Izzati Nora M. Hatta
  • Mik Shazwan N. Nasim

Testing & Quality Assurance[edit]

  • Takeyuki Tsurumaki
  • Tomoyasu Yamakawa
  • Ryuto Hayashi
  • Yuya Araki
  • Yuma Saito
  • Masaya Chikamoto
  • Shota Ishikawa
  • Etsuro Tajino
  • Roto Miyahara
  • Junki Hirano
  • Yoshiki Hosokawa
  • Yuji Shine
  • Shuta Murakami
  • Yusuke Goto
  • Masanobu Tomoe
  • Keigo Suzuki
  • Hidetaka Yuki
  • Katsunori Niwa
  • Genki Nakai
  • Daisuke Yamabayashi
  • Daisuke Kawakami
  • Shuichi Shirataki

Mario Club Co., ООО

  • Ясунори Сибаяма
  • Джун Сугияма
  • Такааки Уэно
  • Ацуши Такеда
  • Рётаро Хаяси
  • Сейтаро Торигоэ
  • Такеши Кирияма
  • Харуна Итикава
  • Масахиро Хара

Тестирование продукта NOA

  • Кентаро Нисимура
  • Кирк Бьюкенен
  • Q Декина
  • Томоко Миками
  • Роберт Ян
  • Себастьян Галлоуэй
  • Гордон Браун
  • Генный карандаш
  • Том Герцог
  • Джош Яги-Стэнтон
  • Эван Райт
  • Дэвид Фиглар
  • Фрэнк Караан
  • Джесси Олагес
  • Дуг Линн
  • Дэнни Моррис
  • Майро Малый
  • Кэтрин Хоффман
  • Эндрю фон Аркс
  • Родриго Бристоль
  • Майкл Салин
  • Пабло Рейес
  • Джейк Лохолм
  • Крейг Со
  • Пол Гарднер
  • Трейс Гордон
  • Крис Кюнбергер
  • Дэниел Расси
  • Стивен Айяла
  • Гатлин Браун
  • Антон Цао
  • Кейси Коли
  • Коди Дежай
  • Лин Фокс
  • Джордон Гилл-Экуихуа
  • Кэмерон Хамад
  • Джон Харт
  • Гаррет Хиггинс
  • Хокон Якобсон
  • Шон Кеннеди
  • Джон Кульм
  • Ян Лонгоски
  • Джозеф Мелдрам
  • Джеффри С.Миллер
  • Саймон Миллер
  • Эшли Майнор
  • Гэри Нг
  • Калеб Поли
  • Джулия Райер
  • Шака Савана
  • Анна Семенец
  • Мишель Стилуэлл
  • Джамари Суазо-Вест
  • Шон Тейлор
  • Джессика Тай
  • Хейзел Юнтс

Специалисты по тестированию продукции[править]

Обеспечение качества NOE[править]

  • Олли Мюллер
  • Анхель Морено Кольмена
  • Мэтью Дэвид Джонс
  • Бен Ховард-Хейл
  • Ахмед Бунуар
  • Оливье Жакмен-Гийом
  • Матьё Ламуру
  • Лоран Сидди
  • Матье Спрингинсфельд
  • Лоуренс Улен
  • Даниэле Альбрито
  • Фабио Бриньоли
  • Вероника Каси
  • Алессандро Кроза
  • Рита Ди Лашио
  • Андреа Марино
  • Свен Хардер
  • Эдвин Киршенманн
  • Саша Михалке
  • Лутц Оль
  • Мануэль Тантс
  • Мигель Анхель Карнеро Кальдерон
  • Ибон Диез Маэсту
  • Хорхе Эрас Гарсия
  • Хесус Гордо Мартин
  • Хулио Мансанеда Медина
  • Лаура Сото Торал
  • Рик Боэрма
  • Стейн Лебон
  • Иоахим Луст
  • Алан Али Салам
  • Суфиан Яхьяуи
  • Игорь Хавенко
  • Ирина Каффка
  • Инна Талалай
  • Алла Зиневич

Корейское тестирование[править]

Тестирование на упрощенном китайском языке[править]

  • Хуймин Ху
  • Дэгуан Ян
  • Ган Ян

Дополнительный перевод и тестирование[править]

  • DIGITAL HEARTS Co., Ltd.
  • DIGITAL HEARTS (Shanghai) Co., Ltd.
  • Pole To Win Co., Ltd.
  • Pole To Win UK Ltd. (London Studio)
  • Pole To Win Korea Co., Ltd.

Original Game Supervisors[edit]

Nintendo[edit]
  • Shigeru Miyamoto
  • Eiji Aonuma
  • Satoru Takizawa
  • Hidemaro Fujibayashi
  • Yoshiyuki Oyama
  • Daiki Iwamoto
  • Makoto Miyanaga
  • Yoshiki Haruhana
  • Ryuji Kobayashi
  • Yoshio Sakamoto
  • Takayasu Morisawa
  • Kensuke Tanabe
  • Risa Tabata
  • Takaya Imamura
  • Hisashi Nogami
  • Koji Takahashi
  • Aya Kyogoku
  • Jun Takamura
  • Makoto Wada
  • Seita Inoue
  • Shintaro Sato
  • Yusuke Amano
  • Keisuke Nishimori
  • Hiroshi Ueda
  • Yoshiaki Koizumi
  • Goro Abe
  • Ko Takeuchi
  • Katsuya Yamano
  • Kosuke Yabuki
  • Yoshihisa Morimoto
  • Yasuyuki Oyagi
  • Daisuke Kageyama
  • Kenta Motokura
  • Koichi Hayashida
  • Daisuke Watanabe
  • Rikuto Yoshida
  • Makoto Yonezu
  • Masaaki Ishikawa
  • Masanao Arimoto
  • Takashi Tezuka
  • Yosuke Oshino
  • Yoshikazu Yamashita
  • Yuji Kando
  • Shigefumi Hino
  • Yutaka Hiramuki
  • Taku Matoba
  • Toru Osawa
  • Kouichi Kawamoto
  • Ryusuke Niitani
  • Ryutaro Takahashi
  • Satoshi Furukawa
  • Tomoaki Kuroume
  • Hiro Yamada
  • Hitoshi Yamagami
  • Kaori Ando
  • Genki Yokota
  • Makoto Okazaki
  • Tomoyoshi Yamane
  • Shohei Mizutani
  • Atsuto Yagi
  • Hiromi Sugimoto
  • Koji Sonoyama
  • Katsuhiko Kanno
  • Kenta Kubo
  • Yuji Ichijo
  • Ryo Hamada
  • Tsubasa Sakaguchi
  • Hirohito Shinoda
  • Yosuke Tamori
  • Kenichi Sugino
  • Yoshihito Ikebata
  • Takahiro Takiguchi
  • Norio Asakura
  • Ilho Kim
  • Kenko Kawahara
  • Atsuko Asahi
  • Taro Bando
  • Shiho Fujii
  • Minako Hamano
  • Asuka Hayazaki
  • Megumi Inoue
  • Manaka Kataoka
  • Kenta Nagata
  • Shinobu Nagata
  • Daisuke Matsuoka
  • Toru Minegishi
  • Masaru Tajima
  • Kenji Yamamoto
  • Masami Yone
  • Ryoji Yoshitomi
  • Hajime Wakai
  • Takahiro Watanabe
HAL Laboratory, Inc.[edit]
  • Masayoshi Tanimura
  • Masanobu Yamamoto
  • Shogo Sakai
  • Tadashi Ikegami
  • Hirokazu Ando
  • Jun Ishikawa
  • Shinya Kumazaki
  • Kenichiro Kita
  • Riki Fuhrmann
  • Rieko Kawahara
  • Tetsuya Abe
  • Tomohiro Minemura
  • Satoshi Ishida
GAME FREAK inc.[edit]
Creatures Inc.[edit]
  • Hirokazu Tanaka
  • Hiroyuki Jinnai
  • Atsuko Ujiie
  • Masamichi Anazawa
The Pokémon Company[edit]
  • Tsunekazu Ishihara
  • Takato Utsunomiya
  • Shunsuke Kohori
  • Madoka Nishizawa
  • Yasuko Takahashi
  • Misuzu Kanayama
  • Emiko Yoshino
  • Rieko Kuji
  • Yuki Nakagawa
Hobonichi Co., Ltd. / APE inc.[edit]
INTELLIGENT SYSTEMS[edit]
  • Toshiyuki Nakamura
  • Toshio Sengoku
  • Toru Narihiro
  • Masahiro Higuchi
  • Tsutomu Kitanishi
  • Kenichi Nishimaki
  • Kenji Yamada
  • Kohei Maeda
  • Daisuke Nakajima
  • Toshiyuki Kusakihara
  • Masanobu Matsunaga
  • Toshitaka Muramatsu
  • Takako Sakai
  • Paul Patrashcu
  • Mai Kusakihara
  • Tsubasa Hamano
  • Yuji Mitani
Konami Digital Entertainment[edit]
  • Hirotaka Ishikawa
  • Yuji Korekado
  • Mineshi Kimura
  • Akihiro Teruta
  • Masaaki Koike
  • Shogo Takahashi
  • Noriaki Yamamoto
  • Noriko Ikeura
  • Noriaki Okamura
  • Yasushi Ishihara
SEGA[edit]
  • Kenji Matsubara
  • Takashi Iizuka
  • Yuji Uekawa
  • Sachiko Kawamura
  • Kenichi Tokoi
  • Hiro
  • Hidenori Shoji
  • Kagasei Shimomura
CAPCOM CO., LTD.[edit]
  • Yoshinori Ono
  • Tomoaki Ayano
  • Takayuki Nakayama
  • Yukinori Kanda
  • Koutarou Hosaka
  • Kensaku Watanabe
  • Ryuji Higurashi
  • Shoei Okano
  • Kazuhiro Tsuchiya
  • Ryozo Tsujimoto
  • KANAME
  • Shuhei Kurose
  • Miguel Corti
  • Kaori Funakoshi
BANDAI NAMCO Entertainment Inc.[edit]
  • Satoshi Oshita
  • Yasuo Miyakawa
  • Daisuke Masui
  • Kazutoki Kono
  • Shohei Ito
  • Katsuhiro Harada
  • Michael Murray
  • Naoya Yasuda
  • Chika Akashi
BANDAI NAMCO Studios Inc.[edit]
  • Kohei Ikeda
  • Jun Yasuda
  • Kosuke Waki
  • Takao Yamagishi
MONOLITHSOFT[edit]
  • Tetsuya Takahashi
  • Hirohide Sugiura
  • Tomohiro Hagiwara
  • Koh Kojima
  • Takako Shijo
  • Eji Takahashi
  • Takafumi Hori
  • Takashi Miyata
  • Kouhei Toda
  • Yurina Moriya
SQUARE ENIX CO., LTD.[edit]
  • Yoshinori Kitase
  • Tetsuya Nomura
  • Tomohiko Hirano
  • Ichiro Hazama
  • Rie Nishi
  • Tai Yasue
  • Tatsuya Kando
  • Eiji Saito
  • Tooru Yamazaki
  • Naomi Sanada
  • Masaru Oka
  • Asako Suga
  • Yuki Hirose
  • Keiji Kawamori
  • Ikuko Tsuruta
  • Noriko Ueda
  • Kakuko Obinata
  • Akiko Wada
  • Rei Kawano
  • Tatsuya Nonaka
  • Noriyoshi Fujimoto
  • Ryutaro Ichimura
  • Hokuto Okamoto
  • Kosuke Okatani
  • Narito Takabatake
PlatinumGames Inc.[edit]
  • Atsushi Inaba
  • Hideki Kamiya
  • Yusuke Hashimoto
  • Yasutaka Maeki
  • Shohei Kameoka
  • Takuo Yamamoto
  • Eiji Funahashi
  • Tsuyoshi Takahashi
  • Hitomi Kurokawa
  • Yukari Suita
  • Misaki Shindo
ATLUS[edit]
  • Naoto Hiraoka
  • Kazuhisa Wada
  • Shinegori Soejima
  • Shoji Meguro
  • Naoya Maeda
  • Toshihiro Takashima
  • Hitoshi Sakadata
Microsoft[edit]
  • Phil Spencer
  • Sebastian Tasserie
Rare Ltd.[edit]
  • Craig Duncan
  • Andrew Wensley
  • Gregg Mayles
  • Paul Cunningham
  • Adam Park
  • Peter Hentze
  • Robin Beanland
  • Stuart Holland
  • Tiaman McNulty
  • Ciaran Tuohy
  • Stuart Brown
SNK CORPORATION.[edit]
  • Yasuyuki Oda
  • Naoto Abe
  • Masato Horiuchi
  • Yoshikazu Takahashi
  • Kenji Arai
  • Kenichiro Tarimoto
  • Makoto Ito
Mojang Studios[edit]
  • Jens Bergensten
  • Patrick Liu
  • Markus Toivonen
  • Johan Aronsson
  • Samuel Åberg
  • Peter Hont
  • Shauny Jang
  • Jeremy Snook
  • Yutaka Noma
  • Egil Gloersen
  • Jasper Boerstra
The Walt Disney Company (Japan) Ltd.[edit]
  • Taichi Takeno
  • Tomomi Endo
  • Adam Evanko
  • Keiichiro Segawa
  • Yuka Kubonoya
Other/Freelance[edit]
  • Yuji Horii
  • Akira Toriyama
  • Koichi Sugiyama
  • Toshio Iwai
  • Keiichi Suzuki
  • Masato Nakamura
  • Tee Lopes
  • Rei Kondoh
  • Gareth Coker
  • Johan Johnson
  • Toby Fox
  • Hideyuki Takenami
  • Masatsugu Saito
Companies[edit]
  • KAI GRAPHIC INC.
  • SHUEISHA INC.
  • CAMELOT Co., Ltd.
  • KOEI TECMO GAMES CO., LTD.
  • ТОСЕ КО., ЛТД.
  • ВАНПУЛ, ИНК.
  • Яхт-клуб Игры, ООО
  • ООО «Бетесда Софтворкс»
  • Производство кузнечиков, Inc.
  • ШУМ Инк.
  • StudioMDHR Entertainment, Inc.
  • СОКРОВИЩЕ Co., Ltd.
  • 1-UP STUDIO Inc.
  • КОРПОРАЦИЯ АЛЬФАДРИМ
  • Avex Entertainment Inc.
  • БАНДАЙ Ко., ООО
  • ВОСЕМЬ ООО
  • ГАНБАРЬОН Ко., Лтд.
  • ГРЕЦЗО Ко., Лтд.
  • Корпорация INISJ
  • Marvelous Inc.
  • КОРПОРАЦИЯ МИТЧЕЛЛ
  • КОРПОРАЦИЯ ПУТЕШЕСТВИЙ ПО ТУМАНАМ
  • Муумуу Ко, ООО
  • Омия Софт.
  • Опенбук вкл.
  • PAON DP Inc.
  • ПаритиБит Ко., Лтд.
  • Феникс Планирование
  • PROCYON STUDIO CO., LTD.
  • Красная развлекательная корпорация
  • САНДРОТ
  • Сарубруней Ко., Ltd.
  • Shift Inc.
  • SKIP Inc.
  • syn Sophia, Inc.
  • TAITO CORPORATION
  • Ubisoft Entertainment SA
  • WayForward/BOZON
  • All Original Games’ Staff

Special Thanks[edit]

  • Masanori Kato
  • Tsuyoshi Kobayashi
  • Jun Omura
  • Jin Okubo
  • Yoshiaki Okano
  • Makoto Ishii
  • Manabu Okano
  • Naomiki Yanagisawa
  • Shinichi Ikeda
  • Hiroki Minami
  • Kazuhiro Koizumi
  • Hideo Yoshie
  • Tetsukazu Nakanishi
  • Masaya Ishizuka
  • Taizo Inukai
  • Hiroshi Okubo
  • Kanako Kakino
  • Takashi Saito
  • Kenichi Ogura
  • Nozomu Matsui
  • Hideyuki Kuga
  • Susumu Tanaka
  • Takao Yamane
  • Etsushi Iizuka
  • Atsushi Kurachi
  • Kozo Kimura
  • Kazuyuki Gofuku
  • Kazunori Hashimoto
  • Sho Murata
  • Takashi Ito
  • Yuka Kotaki
  • Takumi Kawagoe
  • Keijiro Inoue
  • Tomoe Aratani
  • Daisuke Nakamura
  • Yasuyuki Ikeda
  • Hirokazu Shimaoka
  • Shinnosuke Miki
  • Yu Nishikawa
  • Tsutomu Araki
  • Eiichi Shirakawa
  • Ryota Oiwa
  • Yutaka Takehisa
  • Mikihiro Ishikawa
  • Masaki Shikata
  • Yukiko Furuta
  • Ayako Adachi
  • Yuki Okamoto
  • Yusuke Masuoka
  • Shiro Murai
  • Masatoshi Okuno
  • Jeff Miller
  • All Nintendo

Character Coordination[edit]

Coordination[edit]

  • Kaori Miyachi
  • Masahiro Shiotani
  • Kodai Matsumoto
  • Tomoki Fukushima
  • Paul Logue
  • Yuta Ogawa
  • Makoto Okazaki

Progress Management[edit]

  • Fumihiro Suzuki
  • Kenji Anabuki
  • Masamichi Yamazaki
  • Takeshi Yokoyama
  • Mitsuko Okabe
  • Naotake Kanda

Project Management[edit]

  • Toshiharu Izuno
  • Toyokazu Nonaka
  • Keisuke Terasaki
  • Masaya Kobayashi

Producers[edit]

  • Shinya Saito
  • Yoshito Higuchi

General Producers[edit]

  • Shinya Takahashi
  • Hajime Nakatani
  • Shigeru Yokoyama

Executive Producer[edit]

Copyrights[edit]

Nintendo, Sora Ltd.и BANDAI NAMCO Studios Inc. являются авторами этого программного обеспечения в целях защиты авторских прав. Все права защищены.

http://www.smashbros.com

© Нинтендо, 2018 г. Оригинальная игра: © Nintendo / HAL Laboratory, Inc. Персонажи: © Nintendo / HAL Laboratory, Inc. / Покемон. / Creatures Inc. / GAME FREAK Inc. / СИГЕСАТО ИТОИ / APE Inc. / ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ / Konami Digital Entertainment / SEGA / CAPCOM CO., LTD. / BANDAI NAMCO Entertainment Inc. / МОНОЛИТСОФТ / CAPCOM США, INC.

  • 0 70 C D E В то время как этот голосовой актер не указан в кредитах, они перечислены в Звуковой тест в японской версии игры.
  • Пушистый — BlazBlue Wiki

    «Соберись… О Смерть, что спит здесь…» [1]

    Пушистики (ファジー) были серией искусственных отрядов-полувампиров, находившихся в рабстве у Мейфан Лапислазули, и были остатками Черного Зверя.Садистские и игривые, они упивались сражением с противниками сильнее их самих, наслаждаясь каждым моментом битвы.

    Появившись в виде единственного Пушистика, они были представлены для BlazBlue Alternative: Dark War 26 марта 2021 года.

    Пушистики — молодые андрогинные вампиры с бледной кожей, темно-красными глазами и черными волосами, постриженными под каре. Они носят рубашки без рукавов, которые не доходят до пупка, но с небольшими фалдами по бокам. Они также носят узкие шорты, которые заканчиваются высоко на бедрах, длинные носки и простую обувь.На их руках черные рукава, а на воротнике они носят большую королевскую пурпурную ленту. Пушистики могут превращать свой черный плащ в крылья.

    В отличие от вампиров Алукарда, Пушистики действительно садисты и извращены. Они наслаждаются тем, что причиняют другим боль, и не хотят ничего, кроме борьбы с опасными и могущественными противниками. Во время боя Пушистик проявляет детское ликование и без моральных угрызений совести воскрешает мертвых, чтобы сражаться за них. Они верны Мэйфан, проявляют ее привязанность и извиняются за невыполнение своих миссий.Они известны тем, что не смотрят брифинги миссии.

    В бою Пушистик может превращать свой плащ в пару крыльев летучей мыши как в наступательных, так и в оборонительных целях, а также создавать неизбежные атаки и блокировать атаки даже Рагны. Способность Пушистика восстанавливать любые нанесенные ему раны — черта, которая, по словам Рагны, затрудняет борьбу с вампирами. 16-й Пушистик продемонстрировал несколько ранее невиданных способностей и был способен создавать гулей и призывать Костяных Драконов, не прилагая особых усилий.

    Пушистики имеют опыт обращения с устаревшим оружием и знают, чего от него ожидать. Они также хорошо осведомлены о свойствах Лазурного Гримуара, и, в частности, 16-й смог призвать Костяного Дракона в ответ на его иммунитет к Пожирателю душ.

    Пушистики также пьют кровь и могут использовать Ars Magus, которые могут передавать информацию между людьми. Они также способны летать, и кажется, что они поглощают кровь через свои крылья.

    BlazBlue 10th Anniversary Официальный сайт Профиль

    Вампиры, действующие вместе с Мейфан. Они обладают властью повелевать мертвыми. Об этом существовании известно немногое, но были новости о том, что их было замечено большое количество. [1]

    Альтернатива BlazBlue: Dark War Официальный профиль

    Полувампир, искусственно выплавленный на темной стороне НОЛ. С андрогинным телом, которое не является ни мужским, ни женским, Фаззи имеет садистскую личность, которая получает удовольствие от причинения боли другим.Помимо использования крыльев на спине в качестве оружия, он также может призывать духов мертвых. [2]

    Идентификация и многомерная оптимизация асимметричного биспецифического антитела IgG, имитирующего функцию активности кофактора фактора VIII

    Abstract

    При гемофилии А рутинная профилактика экзогенным фактором VIII (FVIII) требует частых внутривенных инъекций и может привести к выработке аллоантител к FVIII (ингибиторы FVIII).Чтобы преодолеть эти недостатки, мы провели скрининг асимметричных биспецифических антител IgG к фактору IXa (FIXa) и фактору X (FX), имитирующих функцию кофактора FVIII. Поскольку терапевтический потенциал ведущего биспецифического антитела был незначительным, активность миметика FVIII была улучшена за счет модификации его свойств связывания с FIXa и FX, а фармакокинетика была улучшена за счет изменения свойств заряда вариабельной области. Трудности в производстве биспецифического антитела были преодолены путем идентификации общей легкой цепи для тяжелых цепей анти-FIXa и анти-FX путем перетасовки областей, определяющих каркас/комплементарность, и путем pI-инженерии двух тяжелых цепей для облегчения ионообменной хроматографической очистки биспецифическое антитело из смеси побочных продуктов.Также были выполнены инженерные работы по преодолению низкой растворимости и дезамидирования. Многомерно оптимизированное биспецифическое антитело hBS910 продемонстрировало мощную миметическую активность FVIII в плазме человека с дефицитом FVIII, период полувыведения 3 недели и высокую биодоступность при подкожном введении у яванских макаков. Важно отметить, что на активность hBS910 не влияли ингибиторы FVIII, в то время как антитела к hBS910 не ингибировали активность FVIII, что позволяло использовать hBS910 без учета развития или присутствия ингибиторов FVIII.Кроме того, hBS910 можно очищать в больших производственных масштабах и вводить в состав жидкой композиции для подкожных инъекций для клинического применения. Эти особенности hBS910 позволяют проводить рутинную профилактику путем подкожной доставки с длительным интервалом дозирования без учета развития или присутствия ингибиторов FVIII. Мы ожидаем, что hBS910 (название исследуемого препарата: ACE910) принесет значительную пользу пациентам с тяжелой формой гемофилии А.

    Образец цитирования: Sampei Z, Igawa T, Soeda T, Okuyama-Nishida Y, Moriyama C, Wakabayashi T, et al.(2013) Идентификация и многомерная оптимизация асимметричного биспецифического антитела IgG, имитирующего функцию активности кофактора фактора VIII. ПЛОС ОДИН 8(2): е57479. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0057479

    Редактор: Питер Дж. Лентинг, Национальный институт здоровья и медицинских исследований, Франция

    Поступила в редакцию: 24 октября 2012 г.; Принято: 21 января 2013 г.; Опубликовано: 28 февраля 2013 г.

    Авторское право: © 2013 Sampei et al.Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

    Финансирование: Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. поддержала и профинансировала исследование, описанное в этом отчете. Спонсоры одобрили наше решение о публикации, но не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных или подготовке рукописи.

    Конкурирующие интересы: Все авторы являются сотрудниками компании Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., которая проводит клиническое исследование hBS910 (ACE910). TS, T. Kojima и KH являются изобретателями патентов и заявок на патенты, в которых заявлены биспецифические антитела к FIXa и FX, миметические FVIII. ZS, TI, TS, YON, CM, AM, T. Kojima, T. Kitazawa и KY являются изобретателями заявки на патент, в которой заявлено hBS910, исследуемый препарат. Это не меняет приверженности авторов всем политикам PLOS ONE в отношении обмена данными и материалами.

    Введение

    Гемофилия А вызывается Х-сцепленной наследственной дисфункцией фактора свертывания крови VIII (FVIII). Пациенты с тяжелой формой гемофилии А, у которых уровень FVIII в плазме крови составляет менее 1% от нормы, обычно испытывают кровотечения несколько раз в месяц [1]. Регулярное добавление экзогенного FVIII человека для поддержания уровня FVIII на уровне 1% от нормы или выше эффективно для снижения случаев кровотечений в суставы и улучшения состояния суставов и качества жизни, связанного со здоровьем, у пациентов с гемофилией А [2].Однако у такого профилактического использования экзогенного FVIII есть два основных недостатка. Первым недостатком является необходимость частого внутривенного введения: необходимы три внутривенные инъекции фактора VIII в неделю из-за его низкой подкожной биодоступности и короткого периода полувыведения из плазмы [3], [4], [5]. Вторым недостатком является разработка ингибирующих аллоантител к FVIII, известных как «ингибиторы» [6]. Как только ингибиторы FVIII будут разработаны, рутинное введение экзогенного FVIII перестанет быть эффективным, а использование экзогенного FVIII для лечения продолжающихся кровотечений будет ограничено.В таких случаях для остановки кровотечения необходимо использовать альтернативные агенты, такие как активированный фактор VII и концентрат активированного протромбинового комплекса, которые являются более дорогими и обладают менее стабильным гемостатическим действием [7], [8]. Таким образом, в области профилактики кровотечений при тяжелой гемофилии А ожидается новый агент, устраняющий эти недостатки экзогенного FVIII.

    Моноклональные антитела стали важным терапевтическим средством при многих заболеваниях, и ожидается, что они будут играть более важную роль в лечении болезней в будущем [9], [10].Были созданы различные моноклональные антитела [11]; к ним относятся не только вещества с антагонистической активностью, но также и вещества с агонистической активностью [12], каталитической активностью [13] и аллостерической активностью [14]. Технологии инженерии антител для получения биспецифических антител широко изучались в связи с огромным потенциалом этих антител для терапевтического применения [15]. Биспецифические антитела можно применять для одновременного нацеливания на два связанных с заболеванием антигена, перенацеливания эффекторных клеток на клетку-мишень [16] и совместного лигирования двух разных антигенов на одной и той же клетке [17].

    FVIII расщепляется тромбином или фактором Xa (FXa), и образующийся фактор VIIIa (FVIIIa) представляет собой гетеротримерную структуру, состоящую из субъединицы A1, субъединицы A2 и легкой цепи [18]. Одновременное связывание FVIIIa с FIXa и FX легкой цепью и субъединицей A2 и субъединицей A1, соответственно, способствует кофакторной активности FVIII, которая сближает FIXa и FX, а также аллостерически увеличивает каталитическую константу скорости FIXa [19]. ], [20], [21], [22], [23] (рис.1А).

    Рисунок 1. Схематическое изображение действия кофактора FVIIIa и биспецифического антитела, способствующего взаимодействию между FIXa и FX.

    (A) FVIIIa образует комплекс с FIXa и поддерживает взаимодействие между FIXa и FX благодаря своей способности связываться с обоими факторами на фосфолипидной мембране. (B) Биспецифическое антитело, связывающееся с FIXa и FX, должно способствовать взаимодействию между FIXa и FX и оказывать FVIII-миметическую активность на фосфолипидной мембране.

    https://дои.org/10.1371/journal.pone.0057479.g001

    Принимая во внимание эту функцию FVIII и универсальность антител, мы предположили, что биспецифическое антитело, распознающее FIXa одним плечом и FX другим плечом, может имитировать активность кофактора FVIII, помещая FIXa и FX в соответствующих пространственных положениях, а также путем аллостерического усиления каталитической активности FIXa (Fig. 1B) [23]. Недавно мы сообщили о рекомбинантном гуманизированном биспецифическом антителе к FIXa и FX, названном hBS23, которое проявляло коагулянтную активность в FVIII-дефицитной плазме даже в присутствии ингибиторов FVIII и проявляло в vivo гемостатическую активность на модели яванского макака. приобретенной гемофилии А, обладал высокой подкожной биодоступностью и 2-недельным периодом полураспада у яванских макаков [23].Хотя фармакологическая концепция FVIII-миметического биспецифического антитела была четко продемонстрирована в этом отчете, детали идентификации этого асимметричного биспецифического антитела IgG против FIXa/FX не были описаны, и, кроме того, перед клиническим применением его потребовалась дальнейшая оптимизация несколькими способами. такого агента у людей.

    Для терапевтической разработки потребуется оптимизация биспецифического антитела с помощью молекулярной инженерии, чтобы обеспечить крупномасштабное производство биспецифического антитела клинического уровня.Хотя были изучены различные молекулярные форматы для биспецифических антител, включая одноцепочечные диатела, тандемные scFv, IgG-scFv, DVD-Ig, CrossMab и Fab с двойным связыванием [24], мы выбрали асимметричный биспецифический формат IgG, поскольку он является единственным форматом, который может распознавать FIXa и FX на каждом плече, имеет длительный период полувыведения и нативную структуру IgG. Однако рекомбинантное производство этого формата является сложной задачей по сравнению с другими форматами, поскольку он состоит из двух разных тяжелых цепей и двух разных легких цепей, что может привести к секреции смеси из десяти различных комбинаций тяжелых и легких цепей [25].Очистка одного желаемого биспецифического антитела из смеси, включающей девять побочных продуктов с неправильной парой, практически невозможна. Ранее сообщалось о инженерных технологиях для решения такой проблемы. Во-первых, идентификация общей легкой цепи с помощью фагового дисплея в качестве партнера двух тяжелых цепей может уменьшить количество комбинаций тяжелых и легких цепей до трех: одно гетеродимерное биспецифическое антитело и два гомодимерных моноспецифических антитела [26]. Однако выбор общей легкой цепи с высокой активностью миметика FVIII на основе аффинности связывания с помощью фагового дисплея был невозможен для нашего биспецифического антитела, поскольку считалось, что более высокая аффинность связывания не приводит к более высокой активности.До настоящего времени не сообщалось об альтернативном подходе к получению общей легкой цепи. Во-вторых, конструирование домена C H 3 для облегчения гетеродимеризации Fc может минимизировать количество гомодимерных побочных продуктов [25], [26]. Тем не менее эффективность гетеродимеризации не является полной; поэтому образуется небольшое количество гомодимерного побочного продукта, который необходимо удалить в последующем процессе очистки. Однако, поскольку биофизические свойства гомодимерных побочных продуктов часто аналогичны свойствам целевого биспецифического антитела, очистка целевого биспецифического антитела в больших масштабах для клинического применения все еще остается сложной задачей.На сегодняшний день о технологиях для решения этой проблемы не сообщалось. Таким образом, для терапевтического применения требуется повышение технологичности производства этого типа FVIII-миметического антитела с помощью молекулярной инженерии.

    Кроме того, для максимизации терапевтического потенциала биспецифического антитела, миметического к FVIII, оптимизация для увеличения активности биспецифического антитела, миметического к FVIII, продления периода полужизни, улучшения физико-химических свойств антитела и снижения иммуногенности гуманизированного антитела. быть обязательным.Это позволило бы проводить более эффективную и долгосрочную профилактику с более сильным гемостатическим эффектом для пациентов с гемофилией А путем подкожного введения препарата с более длительным интервалом дозирования.

    В этой статье мы сообщаем о молекулярной идентификации и многомерной оптимизации FVIII-миметического биспецифического антитела, которое можно использовать для клинического применения. В начале этого исследования мы изучили биспецифические комбинации большого количества моноклональных антител против FIXa и FX и идентифицировали ведущее биспецифическое антитело IgG против FIXa/FX, обладающее FVIII-миметической активностью.Затем это ведущее биспецифическое антитело было подвергнуто процессам многомерной оптимизации [27] для улучшения как его терапевтического потенциала, так и технологичности. Мы успешно создали гуманизированное биспецифическое антитело IgG, обладающее достаточной FVIII-миметической активностью для профилактического использования даже в присутствии ингибиторов FVIII, высокой подкожной биодоступностью с приблизительно 3-недельным периодом полувыведения из плазмы у яванских макак и минимальным риском иммуногенности. Кроме того, молекулярная инженерия позволила провести очистку в больших производственных масштабах и приготовить жидкий состав 150 мг/мл для подкожного введения.Мы ожидаем, что это биспецифическое антитело против FIXa/FX, имитирующее активность кофактора FVIII, принесет значительные преимущества в лечении кровотечений у пациентов с тяжелой формой гемофилии А.

    Результаты

    Процесс исследования идентификации и многомерной оптимизации ведущего FVIII-миметического биспецифического антитела против FIXa/FX

    На рис. 2 показан процесс скрининга для идентификации ведущего биспецифического антитела с общей легкой цепью (BS15). BS15 был создан путем комбинаторного скрининга биспецифических антител, состоящих из антител против FIXa и анти-FX, полученных в результате иммунизации, с последующим скринингом общих легких цепей и затем перетасовкой каркасной/определяющей комплементарность области (FR/CDR).

    Рис. 2. Схема процесса идентификации ведущего биспецифического антитела (BS15).

    BS15 идентифицировали путем комбинаторного скрининга биспецифических антител с последующим скринингом общих легких цепей и затем перетасовкой FR/CDR.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0057479.g002

    На рис. 3 представлена ​​схема многомерной оптимизации для создания биспецифического антитела с наиболее подходящими свойствами для клинического применения (hBS910) из ведущего биспецифического антитела (BS15). .BS15 был сначала гуманизирован для получения hBS1, после чего была проведена инженерия для улучшения активности миметика FVIII (hBS106), улучшения фармакокинетики (hBS128 и hBS228), обеспечения возможности очистки целевого биспецифического антитела (hBS366 и hBS376), улучшения растворимости (hBS560), удаления сайта дезамидирования. (hBS660) и снизить риск иммуногенности (деиммунизация) для создания многомерно оптимизированного биспецифического антитела (hBS910). Благодаря этому процессу многомерной оптимизации количество вариантов вариабельных областей, которые мы создали для тяжелой цепи анти-FIXa, тяжелой цепи анти-FX и общей легкой цепи, составило приблизительно 500, 300 и 400 соответственно, а также количество биспецифических антител IgG, которые мы подготовили и оценили примерно 2400.В дополнительной таблице S1 представлено количество мутаций, которые были введены в hBS1 для получения биспецифических антител, описанных в этом отчете.

    Рис. 3. Процесс многомерной оптимизации для создания биспецифического антитела с наиболее подходящими свойствами (hBS910).

    hBS910 был создан путем многомерной оптимизации с использованием различных технологий создания антител.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0057479.g003

    Идентификация ведущего биспецифического антитела против FIXa/FX с FVIII-миметической активностью

    Приблизительно 200 моноклональных антител против FIXa или FX было получено от животных, иммунизированных человеческим FIXa или FX.Было экспрессировано приблизительно 40 000 биспецифических антител IgG, которые включали различные комбинации антител против FIXa и против FX в каждом плече. Хотя продукт экспрессии двух разных генов тяжелой цепи и двух разных генов легкой цепи состоит из смеси десяти различных видов с различными комбинациями тяжелых и легких цепей, включая одно желаемое биспецифическое антитело и девять антител с неполной парой (антитело с несопряженной парой включает два гомодимерных антитела с правильной парой тяжелых и легких цепей), мутации гетеродимеризации Fc теоретически могут обеспечить экспрессию смеси антител, содержащей по меньшей мере приблизительно 20% биспецифического антитела-мишени (подробности см. в методах) [25].Всего с помощью ферментативного анализа было успешно идентифицировано 94 биспецифических антитела или комбинации тяжелой цепи против FIXa и тяжелой цепи против FX, которые обладали FVIII-миметической активностью. Комбинации тяжелых цепей были выбраны с точки зрения высокой миметической активности FVIII, а не с точки зрения сходства родственных легких цепей.

    Затем, чтобы идентифицировать общую легкую цепь для различных тяжелых цепей для FIXa и FX, выбранные комбинации тяжелых цепей экспрессировали с любой из родственных легких цепей.Из 188 распространенных биспецифических антител легкой цепи наиболее сильное антитело, названное c1, состоит из крысиного анти-FIXa V H и мышиного анти-FX V H , химеризированных с человеческим IgG 4 и крысиным анти-FIXa V L , химеризированный с человеческим κ (c1L), был выбран для следующего этапа.

    Наконец, чтобы разработать более эффективную общую легкую цепь, мы выполнили перетасовку FR/CDR. Поскольку родственная легкая цепь для выбранного анти-FX V H (c2L) вообще не была эффективной в качестве общей легкой цепи (данные не показаны), мы попытались найти другую эффективную общую легкую цепь с высокой степенью гомологии с c2L.Из нашего источника антител мы идентифицировали легкую цепь (c3L), чья последовательность CDR имела> 85% гомологии с последовательностью c2L, и обнаружили, что она эффективна в качестве общей легкой цепи для выбранных двух тяжелых цепей. Поэтому мы решили использовать c3L и для перетасовки FR/CDR. Затем CDR c1L, c2L и c3L были перемешаны друг с другом и привиты к FR c1L и c3L для создания двадцати четырех вариантов легкой цепи (дополнительный рисунок S2A). Двадцать четыре варианта легкой цепи были экспрессированы с двумя тяжелыми цепями, и была идентифицирована наиболее мощная общая легкая цепь, BS15L, гибрид мыши и крысы V L , химеризированный с κ человека (дополнительная рис.С2Б). Таким образом, биспецифическое антитело, соединенное легкой цепью с BS15L, было выбрано в качестве ведущего химерного биспецифического антитела IgG (названного BS15).

    Гуманизация ведущего химерного биспецифического антитела

    Ведущее химерное биспецифическое антитело IgG, BS15, подвергли гуманизации. CDR тяжелой цепи анти-FIXa, тяжелой цепи анти-FX и общей легкой цепи были привиты к гомологичным FR антитела человека, которые представляли собой FR V H 3, V H 1 и V κ 1 подсемейства, соответственно, с использованием обычного подхода прививки CDR [28].Было успешно создано гуманизированное биспецифическое антитело IgG 4 , названное hBS1, при сохранении миметической активности FVIII (дополнительная рис. S3).

    Улучшение FVIII-миметической активности биспецифического антитела

    Хотя гуманизированное биспецифическое антитело hBS1 усиливало активацию FX в зависимости от дозы, демонстрируя активность миметика FVIII, его терапевтический потенциал был незначительным, и его активность миметика FVIII необходимо было улучшить для терапевтического применения. Поэтому мы исследовали мутации в CDR hBS1 для улучшения активности миметика FVIII и выявили несколько эффективных мутаций в CDR трех цепей.После обширных исследований по выявлению эффективных комбинаций мутаций, которые аддитивно или синергически улучшали миметическую активность FVIII, мы успешно создали hBS106. hBS106 продемонстрировал заметное улучшение активности миметика FVIII по сравнению с hBS1, включая максимальную активность, в ферментативном анализе (фиг. 4А).

    Рисунок 4. Улучшение терапевтического потенциала биспецифического антитела.

    (A) Повышение FVIII-миметической активности биспецифического антитела. Показано влияние hBS1 (кружки), hBS106 (квадраты) и hBS910 (ромбы) на активацию FX в присутствии FIXa, FX и синтетического фосфолипида.Ось Y указывает поглощение при 405 нм анализа хромогенного субстрата (во многих случаях столбцы, обозначающие стандартное отклонение, короче, чем высота символов). (B) Улучшение фармакокинетики биспецифического антитела. Показаны временные профили концентрации hBS106 (кружки), hBS128 (квадраты) и hBS228 (ромбы) в плазме крови мышей после подкожной инъекции в дозе 1 мг/кг. Все данные были собраны в трех повторностях и выражены как среднее значение ± стандартное отклонение.

    https://дои.org/10.1371/journal.pone.0057479.g004

    В ходе последующей оптимизации hBS106 с точки зрения других аспектов FVIII-миметическую активность контролировали для каждой мутации, чтобы мутация не нарушала активность. Более того, дальнейший скрининг мутаций для дальнейшего улучшения активности проводили параллельно с другими оптимизациями. Наконец, мы успешно создали hBS910, активность которого была даже выше, чем у hBS106 (рис. 4А).

    Улучшение фармакокинетики биспецифического антитела

    Для оценки фармакокинетики hBS106, варианта с улучшенной активностью миметика FVIII, изменение концентрации этого антитела в плазме во времени (рис.4B) и его фармакокинетические параметры (дополнительная таблица S2) определяли на мышах. Клиренс hBS106 (67 мл/день/кг) был неожиданно больше, чем клиренс человеческого антитела IgG 4 , зарегистрированный у мышей после подкожной инъекции (3–20 мл/день/кг) [29].

    Гомологическую модель hBS106 использовали для изучения молекулярных особенностей, ответственных за плохую фармакокинетику, и на поверхности Fv плеча анти-FIXa был идентифицирован кластер положительного заряда (дополнительная рис.С4). Чтобы удалить этот кластер, мы сначала попытались подвергнуть остатки лизина и аргинина в кластере мутагенезу. Однако было обнаружено, что эти остатки незаменимы для миметической активности FVIII (данные не показаны). Поэтому мы исследовали введение отрицательно заряженных остатков вблизи кластера для нейтрализации положительного заряда и идентифицировали мутацию Tyr30Glu в общей легкой цепи, которая достигала этого без какого-либо снижения активности миметика FVIII. При использовании hBS128, варианта hBS106 с единственной мутацией Tyr30Glu, мы наблюдали повышение концентрации в плазме и примерно 4-кратное улучшение клиренса по сравнению с hBS106.Кроме того, изоэлектрическая точка (pI) hBS128 была снижена за счет введения множественных мутаций в вариабельные области. hBS228, вариант hBS128 с пониженным pI, продемонстрировал дальнейшее повышение концентрации в плазме и примерно двукратное улучшение клиренса по сравнению с hBS128 (рис. 4B, дополнительная таблица S2). В ходе последующей оптимизации hBS228 мы постоянно прилагали усилия для дальнейшего улучшения фармакокинетики биспецифического антитела.

    Разработка изоэлектрической точки для облегчения очистки целевого биспецифического антитела

    Наличие общей легкой цепи снижает количество пар тяжелых и легких цепей до трех, а разработка домена C H 3 обеспечивает преимущественную секрецию гетеродимеризованных тяжелых цепей.Тем не менее, все еще трудно полностью предотвратить гомодимеризацию неправильной пары в крупномасштабном производстве. Следовательно, для разработки фармацевтических препаратов необходим последующий процесс очистки для удаления гомодимерных побочных продуктов. Ионообменная хроматография (IEC) является основным процессом очистки, с помощью которого удаляются примеси после очистки белка A. Удержание IgG-антител с помощью IEC определяется электростатическим зарядом молекулы антитела, который можно измерить как его pI. Таким образом, pIs hBS128 и hBS228, варианты с улучшенной фармакокинетикой, и pIs их гомодимерных побочных продуктов были определены с помощью cIEF (фиг.5А). Как для hBS128, так и для hBS228 pI биспецифического антитела и гомодимерных побочных продуктов были очень близки друг к другу, что указывает на невозможность очистки биспецифического антитела hBS128 или hBS228 от смеси гомодимерных побочных продуктов.

    Рисунок 5. Изоэлектрическая точечная инженерия для облегчения очистки целевого биспецифического антитела.

    (A) Изоэлектрические точки целевых биспецифических (квадраты) антител и гомодимерных побочных продуктов (моноспецифические антитела к FIXa (кружки) и моноспецифические антитела к FX (ромбы)) определены cIEF.(B) Хроматограмма катионообменной очистки целевого биспецифического антитела hBS560 от его гомодимерных побочных продуктов с пошаговым элюированием различными концентрациями NaCl. Пик 1, гомодимерное антитело против FX; Пик 2, целевое биспецифическое антитело; Пик 3, гомодимерное антитело против FIXa. Площадь каждого пика пика 1, пика 2 и пика 3 составляла 9,9%, 85,7% и 4,4% соответственно.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0057479.g005

    Чтобы облегчить очистку биспецифического антитела, мы внедрили разработку pI в любую из вариабельных областей тяжелой цепи, чтобы увеличить разницу pI между биспецифическим антителом. и гомодимерные побочные продукты.Мы успешно создали два варианта, hBS366 (снижен pI тяжелой цепи анти-FX) и hBS376 (снижен pI тяжелой цепи анти-FIXa), в которых сохранялась миметическая активность FVIII. Разница в pI между биспецифическим антителом и гомодимерными побочными продуктами заметно увеличилась (фиг. 5А).

    hBS366 был дополнительно оптимизирован с точки зрения растворимости (подробности в следующем абзаце) для получения hBS560. Целевая молекулярная форма hBS560 (гетеродимерное биспецифическое антитело) была хорошо отделена от двух гомодимерных побочных продуктов с помощью катионообменной хроматографии с поэтапной элюцией (фиг.5Б). В ходе последующей оптимизации hBS560 тщательно сохраняли разницу pI между двумя тяжелыми цепями. Многомерно оптимизированный вариант hBS910 можно было очищать в больших производственных масштабах (ферментация на 2500 литров).

    Улучшение свойств растворимости биспецифического антитела

    hBS106, вариант с улучшенной активностью миметика FVIII, имел неожиданно низкую растворимость, демонстрируя либо осаждение, либо разделение фаз жидкость-жидкость [30] (дополнительный рис.С5). Это отсутствие растворимости было частично связано с кластером положительного заряда, поскольку описанная выше мутация Tyr30Glu заметно улучшала растворимость. Однако для hBS376, варианта, pI тяжелой цепи которого против FIXa был снижен, при концентрациях 4 и 40 мг/мл преципитация и разделение фаз по-прежнему происходили в фосфатном буфере с рН от 5,5 до 7,0 и NaCl 100 мМ или менее (рис. 6А).

    Рисунок 6. Улучшение фармацевтических свойств биспецифических антител.

    (A) Профили растворов антител hBS376 и hBS560 при различных концентрациях антител, pH и концентрациях NaCl.Раствор антител в каждом состоянии фотографировали и определяли состояние (P, преципитация; L, разделение фаз жидкость-жидкость; -, прозрачная жидкость). (B) Катионообменная хроматография hBS560 и hBS660 до (черный) и после инкубации при 40°C в течение 2 недель (красный). Кислотный пик, указывающий на дезамидирование HCDR3, увеличился после инкубации при 40°C в течение 2 недель для hBS560. Для hBS660 заметного увеличения кислотного пика не наблюдалось.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0057479.g006

    Для улучшения растворимости hBS376 исследовали мутации в вариабельных областях hBS376. Было идентифицировано несколько эффективных мутаций, включая замены гидрофобных остатков на гидрофильные, и их комбинации успешно генерировали hBS560. Осаждение и фазовое разделение hBS560, варианта с улучшенной растворимостью, были заметно подавлены и происходили только при концентрации NaCl ниже 40 мМ (рис. 6А). Растворимость hBS560 составляла более 100 мг/мл. В ходе последующей оптимизации hBS560 постоянно отслеживали влияние мутаций на растворимость, и мы предпринимали дальнейшие усилия по улучшению растворимости.Мы успешно создали hBS910, многомерно оптимизированный вариант, который не демонстрировал преципитации или фазового разделения в испытанных условиях (рис. 6А). Кроме того, hBS910 можно было концентрировать по меньшей мере до 200 мг/мл.

    Удаление сайта дезамидирования в CDR биспецифического антитела

    Ускоренное исследование стабильности показало, что hBS560 демонстрировал дезамидирование аспарагина в третьей определяющей комплементарность области тяжелой цепи (HCDR3) (Asn99) плеча анти-FIXa после инкубации при 40°C в течение 2 недель, о чем свидетельствует увеличение кислотный пик в катионообменной хроматографии (рис.6B) [31], и наблюдалось снижение активности миметика FVIII (данные не показаны). Единичная мутация Asn99 в другую аминокислоту для удаления этого сайта дезамидирования была невозможна из-за потери миметической активности и растворимости FVIII. Впоследствии была исследована двойная мутация, и было установлено, что hBS660, в котором двойная мутация His98Arg и Asn99Glu была введена в hBS560, сохраняет активность миметика FVIII. hBS660 не показал увеличения кислотного пика после инкубации, что свидетельствует об удалении сайта дезамидирования (фиг.6Б). В ходе последующей оптимизации hBS660 тщательно отслеживали дезамидирование и успешно создали hBS910, многомерно оптимизированный вариант, который не проявлял дезамидирования.

    Деиммунизация гуманизированного биспецифического антитела путем удаления Т-клеточных эпитопов

    В ходе многомерной оптимизации hBS1 влияние каждой мутации на иммуногенность оценивали с помощью Epibase (Lonza), системы предсказания Т-клеточных эпитопов in silico [32].Любую мутацию, которая, по прогнозам, увеличивает потенциальный риск иммуногенности, по возможности избегали. Одновременно для создания биспецифического антитела с минимальным риском иммуногенности подвергали скринингу любую мутацию, которая, по прогнозам, снижает потенциальный риск иммуногенности за счет уменьшения количества Т-клеточных эпитопов.

    Показатель риска иммуногенности hBS910, многомерно оптимизированного варианта, был заметно снижен по сравнению с ведущим химерным антителом (BS15) и его гуманизированной версией (hBS1) и был сопоставим с трастузумабом и паливизумабом, которые не являются иммуногенными в клинических условиях (дополнительный рис. .С6А). Более того, EpiMatrix (EpiVax), еще одна система прогнозирования иммуногенности in silico [33], [34], также предсказала, что последовательность hBS910 была минимально иммуногенной (дополнительная рис. S6B).

    Терапевтический потенциал многомерно оптимизированного биспецифического антитела, hBS910

    Чтобы изучить терапевтический потенциал hBS910, его FVIII-миметическую активность сравнивали с человеческим FVIII с помощью анализа образования тромбина (TGA) [23], [35], [36] в коммерчески доступной человеческой FVIII-дефицитной плазме, полученной из один донор с тяжелой формой гемофилии А без ингибиторов FVIII (рис.7А). hBS910 дозозависимо увеличивал высоту пика (определяемую как пиковая концентрация свободного тромбина) таким же образом, как рекомбинантный FVIII человека (rhFVIII). Активность hBS910 по образованию тромбина также наблюдалась даже в плазме донора с гемофилией А, имеющего ингибиторы FVIII, тогда как 1 МЕ/мл rhFVIII не проявлял никаких эффектов (данные не представлены). С другой стороны, в то время как поликлональные антиидиотипические антитела к Fab-фрагменту FIXa или Fab-фрагменту hBS910 полностью ингибировали активность hBS910, они вообще не влияли на активность rhFVIII (данные не показаны).

    Рисунок 7. Терапевтический потенциал многомерно оптимизированного биспецифического антитела hBS910.

    (A) FVIII-миметическая активность hBS910 в анализе образования тромбина (TGA). Показано влияние hBS910 (кружки) или рекомбинантного FVIII человека (квадраты) на образование тромбина в плазме с дефицитом FVIII. Реакцию запускали с помощью FXIa, синтетического фосфолипида и Ca 2+ . На оси Y указана высота пика, параметр образования тромбина (во многих случаях столбцы, изображающие с.д. короче высоты символов). Данные были собраны в трех повторностях для каждой партии плазмы и выражены как среднее значение ± стандартное отклонение. (B) Фармакокинетика hBS910 у яванских макак. Показаны временные профили концентрации hBS910 в плазме после внутривенной (кружки) или подкожной (квадраты) инъекции.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0057479.g007

    Для оценки возможности подкожной доставки с длительным интервалом дозирования яванским макакам внутривенно и подкожно вводили hBS910, а также динамику плазмы антител во времени. были получены концентрация и фармакокинетические параметры (фиг.7В, дополнительная таблица S3). Подкожная биодоступность была достаточно высокой (86%), а период полувыведения из плазмы крови составлял приблизительно 3 недели. Более того, hBS910 может быть приготовлен в виде жидкого состава с концентрацией 150 мг/мл для подкожной доставки в клинических условиях без какой-либо значительной агрегации или деградации во время хранения.

    Обсуждение

    Ведущее биспецифическое антитело было идентифицировано примерно из 40 000 различных биспецифических антител. Биспецифические антитела, отвечающие критериям активности кофактора FVIII, встречались крайне редко (<0,03%). Это кажется разумным, поскольку такое биспецифическое антитело требует одновременного связывания с соответствующим эпитопом как FIXa, так и FX, чтобы поместить эти два фактора в пространственно подходящее положение и точно приблизить каталитический сайт FIXa к сайту расщепления FX. Требование одновременного связывания с FIXa и FX одним биспецифическим антителом подтверждается тем фактом, что только биспецифическое антитело, а не моноспецифические антитела и их смесь, не проявляет FVIII-миметическую активность (дополнительный рис.С7).

    Как правило, биологическую активность антагонистических антител можно улучшить за счет повышения аффинности связывания с антигеном-мишенью [37], [38]. С другой стороны, сообщается, что биологическая активность агонистических антител обратно коррелирует с аффинностью к антигену, предположительно из-за необходимости диссоциации от антигена для повторной индукции агонистических сигналов к мишени [39]. В случае нашего биспецифического антитела, антитело должно связываться как с FIXa, так и с FX с достаточной аффинностью, чтобы способствовать взаимодействию между факторами, в то время как после активации FX с помощью FIXa, FXa необходимо быстро диссоциировать от антитела, чтобы перейти к последующему реакции коагуляции и дать возможность антителу перевернуться.Поэтому мы предположили, что простое увеличение аффинности связывания как с FIXa, так и с FX не обязательно улучшит активность миметика FVIII. Следовательно, создание вариантов с улучшенной активностью требовало скрининга большого количества вариантов, в которых мутации были введены посредством структурного или случайного мутагенеза. Эти мутации в основном были введены в остатки, которые, как было предсказано, прямо или косвенно контактируют с антигеном с помощью моделирования гомологии ведущего антитела или экспериментально идентифицированы как влияющие на активность миметика FVIII.

    Чтобы получить представление о механизмах, лежащих в основе улучшения активности, с помощью SPR-анализа был проведен кинетический анализ связывания hBS1, hBS106 и hBS910 (биспецифические антитела, каждое из которых обладает различной FVIII-миметической активностью) с FIXa и FX (дополнительные рис. S8A, B). ). Однако, поскольку условия подбора сенсограмм по-разному влияли на кинетические параметры этих антител, мы не смогли получить значимые кинетические параметры, с которыми можно было бы сравнивать эти антитела.Тем не менее связывающие свойства этих антител явно отличались, и эти изменения могли способствовать повышению активности. По-видимому, аффинность связывания hBS910 с FIXa слабее, чем у hBS1 и hBS106, и hBS910 имеет более высокую скорость ассоциации и диссоциации с FX. Хотя эта тенденция может привести к быстрой смене активации FX биспецифическим антителом и объяснить самую высокую FVIII-миметическую активность hBS910, она не объясняет большую разницу в FVIII-миметической активности между hBS1 и hBS106.Так как биспецифическое антитело должно строго помещать каталитический сайт FIXa в сайт расщепления FX и может требовать аллостерического воздействия на FIXa, чтобы имитировать функцию FVIII, можно постулировать, что улучшенная FVIII-миметическая активность hBS106 по сравнению с hBS1 может быть получены не только из изменений в кинетике связывания, но также и из тонких изменений эпитопа связывания, угла связывания или аллостерического эффекта, вызванного введенными мутациями.

    FVIII-миметическая активность 30 нМ hBS910 была эквивалентна активности rhFVIII при 0.01 МЕ/мл (1% от нормального уровня), а активность 300 нМ hBS910 была выше, чем активность rhFVIII при 0,1 МЕ/мл (10% от нормального уровня) в ТГА с использованием человеческой FVIII-дефицитной плазмы. Активность также наблюдалась даже в присутствии ингибиторов FVIII, что вполне объяснимо, учитывая отсутствие гомологии между последовательностями hBS910 и FVIII. Недавно мы продемонстрировали, что FVIII-миметическое биспецифическое антитело, названное hBS23, проявляет гемостатическую активность в в естественных условиях в модели приобретенной гемофилии А с использованием яванского макака, которая считалась достаточной для рутинной профилактики [23].hBS23 представляет собой один из вариантов с улучшенной активностью миметика FVIII, полученных в ходе многомерной оптимизации для создания hBS910, и имеет такую ​​же активность миметика FVIII, что и hBS106. Кинетический анализ [23] hBS23 и hBS910 показал, что hBS910 показал двукратный эффект увеличения k cat /K m по сравнению с hBS23 (неопубликованные данные). В человеческой плазме с дефицитом FVIII hBS910 требуется только две трети концентрации в плазме, чтобы проявить активность, эквивалентную hBS23 в ТГА, что позволяет предположить, что hBS910 имеет 1.5-кратное увеличение активности по продвижению тромбинового взрыва (неопубликованные данные). При сравнении с FVIII этот гемостатический эффект in vivo согласовывался с его активностью в TGA. Таким образом, приведенные выше результаты ясно демонстрируют, что hBS910, который является более мощным, чем hBS23, может проявлять активность миметика FVIII у пациентов с гемофилией А, достаточную для достижения рутинной профилактики независимо от присутствия ингибиторов FVIII. Аминокислотная последовательность hBS23 описана в нашем патенте как название антитела Q153-G4k/J142-G4h/L180-k, а последовательность hBS910 описана в патенте [Igawa T, Sampei Z, Kojima T, Soeda T, Muto А и др.Мультиспецифическая антигенсвязывающая молекула, имеющая функцию, альтернативную функции фактора свертывания крови VIII. WO/2012/067176].

    Крайне желательно, чтобы наше биспецифическое антитело можно было вводить подкожно с длительным интервалом между дозами. Плохая фармакокинетика hBS106 у мышей была частично связана с большим кластером положительного заряда, а единственная мутация Tyr30Glu для нейтрализации этого кластера заряда заметно улучшила фармакокинетику. Такой кластер заряда может усиливать неспецифическое связывание с внеклеточным матриксом, что увеличивает клиренс молекулы.Недавно сообщалось, что антитела с более низким pI обладают лучшей фармакокинетикой, а разработка антител с более низким pI улучшила их фармакокинетику [29]. Этот подход был успешно применен к нашему биспецифическому антителу. Период полувыведения hBS910 из плазмы у яванских макак составлял примерно 3 недели, что больше, чем период полувыведения hBS23 (примерно 2 недели) [23] и других гуманизированных или полностью человеческих антител IgG [40], [41], предположительно благодаря преимуществам инженерной разработки PI.Поскольку период полураспада антител IgG у людей, как правило, больше, чем у яванских макак [42], мы ожидаем, что период полураспада hBS910 у людей будет составлять не менее 3 недель, что в подавляющем большинстве случаев больше, чем у экзогенного FVIII (0,5). дней) [4]. Кроме того, hBS910 продемонстрировал 86% подкожную биодоступность, что соответствует биодоступности других IgG-антител [24], [43], [44], что дает огромное преимущество перед экзогенным FVIII, который требует внутривенного введения [5]. Такая высокая подкожная биодоступность и длительный период полураспада hBS910 убедительно подтверждают целесообразность рутинной профилактики путем подкожного введения с длительным интервалом дозирования.

    Мы использовали систему предсказания Т-клеточных эпитопов in silico , Epibase, чтобы свести к минимуму количество Т-клеточных эпитопов, присутствующих в биспецифическом антителе. Риск иммуногенности hBS910 был предсказан не только Epibase, но и EpiMatrix как сравнимый с риском неиммуногенных антител. Учитывая, что до 30% пациентов вырабатывают ингибиторы экзогенного FVIII [45], иммуногенность является важным вопросом в рутинной профилактике гемофилии А. Хотя истинная иммуногенность hBS910 нуждается в клинической оценке, следует Системы silico предсказали, что hBS910 не является иммуногенным.Однако нельзя исключать возможность того, что у небольшого числа пациентов могут появиться антитела против hBS910. В случае, если hBS910 становится неэффективным из-за образования антител против hBS910, важно, чтобы они не давали перекрестной реакции с FVIII, чтобы в качестве альтернативы оставалось лечение экзогенным FVIII. В дополнение к тому факту, что между аминокислотными последовательностями hBS910 и FVIII нет гомологии, было обнаружено, что риск такой перекрестной реактивности незначителен, поскольку поликлональные антиидиотипические антитела против hBS910 не ингибируют активность образования тромбина FVIII.Это демонстрирует, что разработка антител против hBS910 не поставит под угрозу использование экзогенной терапии FVIII человека.

    Рекомбинантные биспецифические антитела IgG еще не поступили на рынок. Одной из причин является сложность крупномасштабного производства клинического уровня. Идентификация общей легкой цепи является важным шагом для производства асимметричных биспецифических антител IgG. В предыдущем исследовании использовалась библиотека фагового дисплея для идентификации общей легкой цепи для двух тяжелых цепей против разных антигенов [26].Однако, поскольку высокоаффинное связывание с FIXa или FX не обязательно приводит к высокой миметической активности FVIII, выбор общей легкой цепи с высокой активностью на основе аффинности связывания с помощью фагового дисплея был невозможен. Мы успешно идентифицировали эффективную общую легкую цепь с помощью нового подхода к перетасовке FR/CDR. Поскольку мы смогли получить общую легкую цепь (BS15L), которая обладала гораздо большей активностью, чем исходная легкая цепь (c1L), из первоначальных двадцати четырех вариантов легкой цепи, мы не проводили дальнейшую перетасовку FR.Поскольку остатки в FR часто влияют на связывание антитела с антигеном, мы предполагаем, что перетасовка как CDR, так и FR будет эффективным и общим подходом для идентификации мощных общих легких цепей для биспецифических антител. Этот новый подход позволяет включать полезные остатки из каждой CDR и FR в общую легкую цепь. Хотя он может быть непригоден для скрининга общей легкой цепи на фоне больших панелей тяжелых цепей, этот подход может быть в целом применим для идентификации общей легкой цепи для выбранной пары тяжелых цепей без использования системы отображения библиотек.В других наших асимметричных биспецифических антителах с таким же молекулярным форматом с помощью этого подхода можно было успешно идентифицировать общие легкие цепи для двух разных тяжелых цепей. В некоторых случаях можно было напрямую идентифицировать гуманизированную общую легкую цепь путем перетасовки CDR на FR человека. Это может быть более эффективным подходом, поскольку он сокращает следующий процесс гуманизации. Однако, поскольку остатки FR часто важны для свойства связывания антигена, мы применили более осторожный подход к этому биспецифическому антителу, миметическому FVIII, и выполнили перетасовку CDR на его родственных FR, чтобы идентифицировать эффективную общую легкую цепь, с последующей гуманизацией идентифицированной общей легкой цепи. цепь.

    Хотя эффективность гетеродимеризации тяжелой цепи зависела от баланса экспрессии каждой тяжелой цепи, наши мутации гетеродимеризации Fc достигли примерно 85% эффективности для hBS560 в системе неоптимизированного баланса экспрессии (фиг. 5B). Тем не менее экспрессия небольшого количества моноспецифических гомодимерных антител неизбежна даже при мутациях гетеродимеризации Fc. В случае нашего биспецифического антитела побочными продуктами являются бивалентные моноспецифические антитела анти-FIXa и анти-FX.Эти побочные продукты представляют собой не просто неактивные примеси, но они могут конкурентно ингибировать активность биспецифического антитела за счет двухвалентного связывания с факторами. Следовательно, гомодимерные побочные продукты должны быть удалены в максимально возможной степени с помощью последующего процесса. Однако единственное молекулярное различие между гомодимерным побочным продуктом и биспецифическим антителом заключается в вариабельной области тяжелой цепи одного плеча. Поскольку вариабельные области антител обычно имеют сходные последовательности, за исключением CDR, предполагалось, что отделение таких побочных продуктов от биспецифического антитела с помощью IEC будет затруднено.Таким образом, мы воспользовались преимуществом pI-инженерии и сконструировали вариабельную область тяжелой цепи, чтобы увеличить разницу pI между биспецифическим антителом и побочными продуктами, тем самым улучшив разделение с помощью IEC. hBS910, сконструированный pI, можно было фактически очистить в результате ферментации 2500 литров с помощью протеина A и IEC с использованием обычных процессов очистки антител. Такой новый подход к инженерии pI обычно применим для облегчения очистки биспецифических антител IgG.

    Для осуществления подкожной доставки в клинических условиях биспецифические антитела необходимо приготовить в высокой концентрации (т.е. >100 мг/мл), так как объем, который можно вводить подкожно, обычно не превышает 1,5 мл [46]. Однако hBS376 демонстрировал фазовое разделение даже при концентрации 4 мг/мл. Фазовое разделение растворов антител на верхнюю фазу с низкой концентрацией антител и нижнюю фазу с высокой концентрацией антител не только исключает создание высококонцентрированных составов, но и затрудняет дальнейшие процессы очистки [30]. Недавно сообщалось, что низкая растворимость антител была преодолена путем введения специфических мутаций в молекулярную поверхность [47], но мутаций, предотвращающих разделение фаз, не сообщалось.Мы продемонстрировали, что фазовое разделение hBS376 также может быть устранено путем введения множественных мутаций в молекулярную поверхность. hBS910 не демонстрировал фазового разделения в испытанных условиях и мог без проблем концентрироваться по меньшей мере до 200 мг/мл.

    Поскольку FVIII нестабилен в жидкой форме, все продаваемые агенты FVIII распространяются в виде лиофилизированной формы и, следовательно, требуют восстановления перед инъекцией. Жидкая форма позволяет проводить инъекцию без этого процесса, что делает ее более удобной для пациентов.Однако моноклональные антитела, хранящиеся в водном растворе, часто подвергаются дезамидированию остатков аспарагина в CDR, что приводит к снижению биологической активности антитела, как это было в случае с hBS560 [31]. Хотя общая стратегия заключается в удалении сайта дезамидирования путем мутации самого остатка аспарагина на другую аминокислоту, эта стратегия не осуществима в случае hBS560. Подход с одновременной двойной мутацией позволил хранить hBS910 при 40°C в течение 2 недель без снижения активности.Следовательно, hBS910 может стабильно храниться в удобной для пациента жидкой форме с концентрацией 150 мг/мл, что позволяет подкожно доставлять человеку примерно 3 мг/кг (инъекция 1,5 мл для пациента с массой тела 75 кг). Принимая во внимание FVIII-миметическую активность, определяемую с помощью ТГА, и фармакокинетику у яванских макак, такой состав может обеспечить эффективную профилактику путем подкожной доставки с длительным интервалом дозирования.

    В заключение, мы создали новое гуманизированное биспецифическое IgG-антитело против FIXa/FX, hBS910, посредством процесса идентификации ведущего кандидата из примерно 40 000 биспецифических комбинаций с последующим многомерным процессом оптимизации для улучшения как терапевтического потенциала, так и технологичности. .hBS910 преодолевает два основных недостатка рутинной профилактики с помощью экзогенного FVIII. Во-первых, в то время как экзогенный FVIII требует частого внутривенного введения, hBS910 можно вводить подкожно с длительным интервалом дозирования. Во-вторых, хотя разработка ингибиторов FVIII является критической проблемой для экзогенного FVIII, наше исследование предполагает, что hBS910 можно использовать, не опасаясь развития ингибиторов FVIII, и его можно использовать у пациентов, у которых уже выработались ингибиторы FVIII. Мы считаем, что hBS910 с его многомерно оптимизированным профилем обеспечит значительное улучшение качества жизни больных гемофилией А за счет снижения не только кровотечения, но и нагрузки на самих пациентов, их родителей и весь медицинский персонал.Потенциал hBS910 (название исследуемого препарата; ACE910) при гемофилии Пациент в настоящее время проходит клиническое исследование.

    Материалы и методы

    Заявление об этике

    Исследования на животных проводились в соответствии с Руководством по уходу и использованию лабораторных животных компании Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. с одобрения Институционального комитета компании по уходу и использованию животных. Компания полностью аккредитована Международной ассоциацией по оценке и аккредитации по уходу за лабораторными животными (http://www.aaalac.org). Подробная информация об уходе и содержании обезьян cynomolgus, включая убежище и наличие пищи, воды и обогащение окружающей среды, приведена ниже. Идентификация физических лиц; отдельных животных идентифицировали по номеру микрочипа. Каждая клетка была идентифицирована по номеру клетки, указанному на стойке для клеток, типу клетки; клетка из нержавеющей стали, плотность корпуса; 1 животное/клетка, температура; от 18°C ​​до 28°C, относительная влажность; от 35% до 75%, частота воздухообмена; не менее 10 раз в час, время освещения; 12 часов в день, с 7:00 до 19:00, питание; яванским макакам ежедневно давали примерно 100 г твердого корма (сертифицированный рацион приматов 5048, Japan SLC) и дополнительные продукты (1/2 очищенного банана или 50 г сладкого картофеля) и питьевую воду; Водопроводная вода в животноводческом помещении, предоставляемая вволю с использованием автоматической системы водоснабжения.Исследования включали инъекции агентов и сбор образцов крови, которые не требовали процедур, которые могли бы вызвать у животных более чем легкую или кратковременную боль или дискомфорт. Все инъекции и сбор крови проводились обученным и квалифицированным персоналом компании Chugai Pharmaceutical, занимающимся лечением приматов. В утвержденном протоколе были предусмотрены ветеринарные вмешательства в случае каких-либо дистрессов или заболеваний, вызванных инъекционным агентом; однако никаких нежелательных явлений во время исследований или в период восстановления не возникало.Поэтому скарификацию животных не проводили.

    Поколение биспецифических антител против FIXa/FX

    Приблизительно 200 моноклональных антител к FIXa или FX было получено от мышей, крыс и кроликов, иммунизированных FIXa или FX. Затем V H и V L этих антител объединяли со сконструированными человеческими IgG 2 или IgG 4 , которые включали мутации для облегчения гетеродимеризации Fc. Эти сконструированные человеческие IgG 2 или IgG 4 , которые включали мутации «выступы в отверстия» [26], были получены путем введения тех же замен, что и в IgG 1 «выступы в отверстия», в соответствующие положения IgG 2 и IgG 4 тяжелых цепей, и их использовали при скрининге для идентификации лидерства.Биспецифические анти-FIXa/FX были созданы клетками HEK293, котрансфицированными смесью четырех плазмид, кодирующих тяжелую и легкую цепь анти-FIXa и тяжелую и легкую цепь анти-FX (дополнительный рисунок S1). На этапе скрининга для идентификации ведущих мы использовали мутации «выступы в отверстия», которые могли обеспечить по меньшей мере 90% эффективность гетеродимеризации двух тяжелых цепей. Если сборка тяжелой цепи с двумя легкими цепями происходит с равной вероятностью, 25% гетеродимерных антител тяжелой цепи будут иметь правильную пару тяжелой и легкой цепей [25].Теоретически, в супернатанте трансфицированных клеток это должно было бы привести к тому, что по крайней мере приблизительно 20% (90%×25% = 22,5%) антител будут целевыми биспецифическими антителами и менее 3% (10%×25% = 2,5 %). %) антител должны быть гомодимерными антителами с правильной парой тяжелых и легких цепей. Трансфицированные клетки культивировали в 96-луночных культуральных планшетах, и для оценки использовали либо отфильтрованные культуральные супернатанты, либо антитела, очищенные от белка А. Мы также получили биспецифические антитела с общей легкой цепью, моноспецифический IgG против FIXa, состоящий из тяжелой цепи против FIXa и общей легкой цепи, и моноспецифический IgG против FX, состоящий из тяжелой цепи против FX и общей легкой цепи, с помощью метода описано выше.Сконструированный человеческий IgG 4 , включая мутации «выступы в отверстия», использовали на ранней стадии многомерной оптимизации, а другой сконструированный IgG 4 , включая мутации электростатического управления [25], использовали на поздней стадии оптимизации. При использовании сконструированного IgG 4 приблизительно 85–95% очищенного белка А антитела будут целевыми биспецифическими антителами, а остальные будут гомодимерными антителами. Для детальной характеристики hBS910 гомодимерные антитела удаляли с помощью ионообменной хроматографии.

    Скрининг биспецифических антител на FVIII-миметическую активность (ферментативный анализ)

    Способность каждого антитела усиливать катализируемое FIXa образование FXa оценивали в ферментативном анализе с очищенными факторами свертывания крови человека (Enzyme Research Laboratories). Реакцию генерации FXa проводили в присутствии 1 нМ человеческого FIXa, 140 нМ человеческого FX, 20 мкМ синтетического фосфолипида (10 % фосфатидилсерина, 60 % фосфатидилхолина и 30 % фосфатидилэтаноламина; Avanti Polar Lipids), приготовленного, как описано ранее [48], и антитела при комнатной температуре в течение 2 мин в TBS, содержащем 5 мМ CaCl 2, 1 мМ MgCl 2 и 0.1% (масса/объем) БСА (pH 7,6). Реакцию останавливали добавлением ЭДТА в соответствующие моменты времени. Активность образовавшегося FXa определяли по поглощению при 405 нм после добавления хромогенного субстрата S-2222 (Chromogenix). Данные были собраны в трехкратной повторности.

    FR/CDR Перетасовка легких цепей

    CDR трех легких цепей (c1L, c2L и c3L) были перемешаны друг с другом, а затем привиты к FR либо c1L, либо c3L для создания вариантов легкой цепи (дополнительная рис.С2А). Поскольку c2L и c3L имели идентичные последовательности CDR1 и CDR2, мы создали двадцать четыре легкие цепи (двенадцать комбинаций CDR в двух FR), включая исходные c1L и c3L. Гены вариантов легкой цепи были созданы с помощью ПЦР сборки, и двадцать четыре биспецифических антитела с этими легкими цепями были получены, как описано выше. FVIII-миметическую активность каждого антитела оценивали в анализе АЧТВ стандартными методами с использованием реагента АЧТВ (Sysmex) и плазмы с дефицитом FVIII (Sysmex).

    Фармакокинетическое исследование биспецифических антител на мышах

    1 мг/кг дозы каждого биспецифического антитела вводили нормальным мышам C57BL/6J (Charles River) путем однократной подкожной инъекции ( n  = 3 для каждой группы).Образцы крови собирали в соответствующее время после каждого введения. Концентрацию биспецифических антител в плазме определяли с помощью ELISA, специфичного к IgG человека. Фармакокинетические параметры рассчитывали с помощью программного обеспечения WinNonlin Professional (Pharsight).

    Определение изоэлектрической точки (pI) методом капиллярной изоэлектрической фокусировки (cIEF)

    cIEF-анализов антител выполняли с помощью PA800 plus Pharmaceutical Analysis System и программного обеспечения 32 Karat (Beckman Coulter), как описано в руководстве по применению cIEF (PN A78788AA).Вкратце, растворы антител (примерно 1 мг/мл в PBS) разбавляли 1:25 раствором основной смеси cIEF, содержащим гель cIEF, мочевину, Pharmalyte 3–10, аргинин, иминодиуксусную кислоту и маркеры pI. Нейтральный капилляр предварительно кондиционировали промыванием раствором мочевины, вводили и фокусировали образцы. pI каждого из антител определяли по маркерам pI.

    Разделение биспецифических антител с помощью катионообменной хроматографии

    С помощью AKTAexplorer 10S (GE Healthcare) две колонки HiTrap SP FF 1 мл (GE Healthcare) соединяли последовательно и уравновешивали 20 мМ фосфатом натрия, pH 6.0. Буфер для элюирования содержал соответствующую концентрацию NaCl в этом уравновешивающем буфере. Нагрузочный образец сначала готовили из культурального супернатанта с использованием MabSelect Sure (GE Healthcare), а затем подвергали диализу с уравновешивающим буфером. Образец раствора антител наносили на колонку HiTrap SP FF при концентрации смолы 1,5 мг/мл. После промывания уравновешивающим буфером антитела элюировали 10 колоночными объемами (CV) уравновешивающего буфера, содержащего 150 мМ NaCl, затем 15 CV 220 мМ буфера NaCl поэтапно и, наконец, 15 CV буфера NaCl в линейном градиенте. до 450 мМ.

    Анализ растворимости биспецифических антител

    Исходные растворы биспецифических антител готовили диализом против воды или 50 мМ растворов NaCl с последующим концентрированием ультрафильтрацией. Образцы готовили путем добавления исходного раствора состава к исходному раствору антител с использованием робота для работы с жидкостями Hydra II Plus One (Matrix). После центрифугирования 1 мкл каждого образца хранили в Intelli-Plate 96-2 (Art Robbins) при 20°C в течение 1 дня, а затем с помощью Rock Imager 54 (Formulatrix) делали снимки каждой лунки.Состояние каждого раствора антител определяли как прозрачный раствор, преципитат или фазовое разделение жидкость-жидкость.

    Ускоренное исследование стабильности биспецифических антител

    Растворы биспецифических антител диализовали против PBS, pH 7,4 (Sigma). 1 мг/мл раствора каждого антитела хранили при 40°C в течение 2 недель, а затем анализировали с помощью катионообменной хроматографии (IEC) с использованием колонок BioPro SP (YMC) при комнатной температуре. Подвижная фаза (А) представляла собой 20 мМ фосфата натрия, рН 5.8, а подвижная фаза (В) представляла собой 20 мМ фосфата натрия и 500 мМ NaCl, рН 5,8.

    In silico Оценка иммуногенности вариабельной области биспецифических антител

    предсказаний Т-клеточного эпитопа вариантов биспецифического антитела и оценки риска иммуногенности антител были предоставлены компанией Epibase (Lonza). Шкалы иммуногенности антител были предоставлены компанией EpiMatrix (EpiVax).

    Анализ образования тромбина (ТГА)

    Калиброванную автоматическую тромбографию [35] использовали с использованием 96-луночного планшетного флуориметра (Thermo Fisher Scientific), оснащенного набором фильтров 390/460, дозатором и программным обеспечением для анализа (программное обеспечение Thrombinoscope, версия 3.0,0,29; тромбиноскоп) для измерения тромбограмм. Вкратце, каждую концентрацию биспецифического антитела или rhFVIII (Bayer Healthcare) добавляли к FVIII-дефицитной плазме (активность FVIII <1%) либо без ингибиторов, либо с ингибиторами против FVIII (George King Bio-Medical). Каждую концентрацию биспецифического антитела или rhFVIII также добавляли к плазме, содержащей поликлональные кроличьи антиидиотипические антитела против FIXa Fab или Fab против FX (по 300 мкг/мл каждого). В каждую лунку вносили по 80 мкл плазмы, к которой затем добавляли 20 мкл триггерного раствора, содержащего О.47 нМ FXIa человека (Enzyme Research Laboratories) и 20 мкМ синтетического фосфолипида, но без Ca 2+ . Для калибровки вместо триггерного раствора добавляли 20 мкл калибратора тромбина (тромбиноскопа). 20 мкл FluCa-реагента, приготовленного из набора FluCa (тромбиноскоп), распределяли для инициирования реакции. Тромбограммы и высоту пика анализировали с помощью программного обеспечения. Данные были собраны в трехкратной повторности.

    Фармакокинетическое исследование hBS910 у яванских обезьян

    Однократная доза 0.3 мг/кг hBS910 вводили внутривенно или подкожно самцам яванских макаков ( n  = 3 для каждой группы). Образцы крови собирали в соответствующее время после каждого введения. Концентрацию биспецифических антител в плазме определяли с помощью ELISA, специфичного к IgG человека. Фармакокинетические параметры рассчитывали с помощью программного обеспечения WinNonlin Professional (Pharsight).

    Кинетический анализ связывания биспецифических антител с FIXa и FX с использованием поверхностного плазмонного резонанса

    Кинетический анализ биспецифических антител проводили методом поверхностного плазмонного резонанса (ППР) с использованием системы Biacore T200 (GE Healthcare).Лиганд MabSelect SuRe (рекомбинантный белок А; GE Healthcare) иммобилизовали на сенсорном чипе CM4 (GE Healthcare). Затем в проточную ячейку 2 вводили моноспецифические антитела против FIXa или против FX для захвата. Натализумаб (Biogen-Idec Inc.) в качестве контрольного человеческого антитела IgG 4 также вводили в проточную кювету 1 для захвата. Затем вводили 0, 80, 160, 320, 640 или 1280 нМ человеческого FIXa или FX, растворенного в рабочем буфере (10 мМ HEPES [pH 7,4], 150 мМ NaCl, 0,05% поверхностно-активного вещества P20, 2,5 мМ CaCl 2 ). при скорости потока 30 мкл/мин для мониторинга фазы ассоциации в течение 120 с и фазы диссоциации в течение 30 с.

    Дополнительная информация

    Рисунок S1.

    Получение биспецифических антител против FIXa/FX. Вариабельные области тяжелой цепи (V H ) анти-FIXa или анти-FX антител сливали со сконструированными константными областями IgG 2 или IgG 4 человека, имеющими мутации для облегчения гетеродимеризации Fc. Вариабельные области легкой цепи (V L ) сливали с константной областью κ или λ человека. Биспецифические антитела были получены путем экспрессии с двумя парами генов, генами тяжелой цепи и легкой цепи анти-FIXa и анти-FX (или общим геном легкой цепи).

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0057479.s001

    (PDF)

    Рисунок S2.

    Перетасовка FR/CDR легкой цепи. (A) CDR трех легких цепей (c1L, c2L и c3L) перетасовывали друг с другом и прививали к FR c1L и c3L. Каждый вариант легкой цепи экспрессировали с выбранными тяжелыми цепями анти-FIXa и анти-FX. (B) Показаны эффекты биспецифических антител (67 нМ) с вариантами легкой цепи на анализ АЧТВ в плазме с дефицитом FVIII.Ось Y указывает АЧТВ (с). Все данные были собраны в двух повторностях и выражены как среднее значение.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0057479.s002

    (PDF)

    Рисунок S3.

    Влияние гуманизации ведущего химерного антитела (BS15) на активность миметика FVIII. Влияние химерного антитела BS15 (кружки) или гуманизированного антитела hBS1 (квадраты) на активацию FX в присутствии FIXa, FX и синтетического фосфолипида. Ось Y указывает поглощение при 405 нм на 120 мин хромогенного развития в анализе хромогенного субстрата.Все данные были собраны в трех повторностях и выражены как среднее значение ± стандартное отклонение (во многих случаях столбцы, изображающие стандартное отклонение, короче высоты символов).

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0057479.s003

    (PDF)

    Рисунок S4.

    Кластер положительного заряда и мутация Tyr30Glu на анти-FIXa Fv hBS106. Кластер с положительным зарядом состоит из остатков аргинина или лизина в положениях Kabat 60, 61 и 95 в тяжелой цепи и положениях Kabat 24, 27, 31, 53, 54, 61 и 66 в легкой цепи hBS106.Тирозин, расположенный в положении Kabat 30 в легкой цепи, был заменен на глутаминовую кислоту, чтобы нейтрализовать положительный кластер заряда. Синяя, красная и серая поверхность указывает на положительно заряженную, отрицательно заряженную и нейтральную поверхность белка соответственно. Красная и зеленая линии обозначают тяжелую и легкую цепь соответственно.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0057479.s004

    (PDF)

    Рисунок S6.

    In silico Предсказание иммуногенности биспецифических антител. (A) Оценка риска иммуногенности BS15, hBS1, hBS910, трастузумаба и паливизумаба, предсказанная Epibase. (B) Шкала иммуногенности hBS910 и других имеющихся в продаже моноклональных антител от EpiMatrix. В обеих системах прогнозирования более высокий балл указывает на более высокий риск иммуногенности у человека.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0057479.s006

    (PDF)

    Рисунок S7.

    Необходимость биспецифического связывания с FIXa и FX для миметической активности FVIII. Влияние биспецифического антитела (hBS910) (кружки), моноспецифического антитела к FIXa (квадраты), моноспецифического антитела к FX (треугольники) или смеси двух моноспецифических антител (ромбы) на активацию FX в присутствии FIXa , FX и синтетический фосфолипид.Ось Y указывает поглощение при 405 нм через 30 минут хромогенного развития в анализе хромогенного субстрата. Все данные были собраны в трех повторностях и выражены как среднее значение ± стандартное отклонение (во многих случаях столбцы, изображающие стандартное отклонение, короче высоты символов). Моноспецифические антитела против антител FIXa или FX или их смеси не проявляли заметной активности даже при 120 мин хромогенного проявления.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0057479.s007

    (PDF)

    Благодарности

    Мы благодарим наших коллег из Научно-исследовательского института медицинских наук Чугай, Инк.и Chugai Pharmaceutical Co. Ltd., K. Nagano, H. Sano, T. Sakamoto, T. Matsuura, R. Takemoto, M. Hiranuma и H. Kitamura за проведение исследований in vivo ; M. Fujii, Y. Nakata, H. Ishida и F. Isomura для создания антител; С. Оцу за проведение физико-химического исследования; и М. Йошида за проведение анализа cIEF.

    Вклад автора

    Предоставленное направление и руководство: YN. Предложил гипотезу биспецифического антитела, руководил и организовывал программу: К.Хаттори. Задумал и спроектировал эксперименты: TI Т. Кодзима Т. Китадзава. Выполнял опыты: ЗС ТИ Ц ЁН СМ ТВ ЭТ АМ КЫ АХ МФ К. Харая ТТ СС КЭ. Написал статью: ЗС ТИ.

    Каталожные номера

    1. 1. Герати С., Данкли Т., Харрингтон С., Линдвалл К., Маас Дж. и др. (2006) Практика лечения гемофилии А – глобальный прогресс в направлении оптимального лечения. Гемофилия 12: 75–81.
    2. 2. Manco-Johnson MJ, Abshire TC, Shapiro AD, Riske B, Hacker MR, et al.(2007)Профилактика по сравнению с эпизодическим лечением для предотвращения заболеваний суставов у мальчиков с тяжелой формой гемофилии. N Engl J Med 357: 535–544.
    3. 3. Ragni MV, Fogarty PJ, Josephson NC, Neff AT, Raffini LJ, et al. (2012) Обзор текущих методов профилактики и характеристик кровотечения у детей с тяжелой формой гемофилии А в центрах лечения гемофилии в США. Гемофилия 18: 63–68.
    4. 4. Бьоркман С., О М., Споттс Г., Шрот П., Фрич С. и др. (2012)Популяционная фармакокинетика рекомбинантного фактора VIII: связь фармакокинетики с возрастом и массой тела.Кровь 119: 612–618.
    5. 5. Shi Q, Kuether EL, Schroeder JA, Fahs SA, Montgomery RR (2012)Внутрисосудистое восстановление VWF и FVIII после внутрибрюшинной инъекции и отличия от внутривенной и подкожной инъекции у мышей. Гемофилия 18: 639–646.
    6. 6. Бернторп Э., Шапиро А.Д. (2012)Современное лечение гемофилии. Ланцет 379: 1447–1456.
    7. 7. Астермарк Дж., Донфилд С.М., ДиМикеле Д.М., Грингери А., Гилберт С.А. и соавт. (2007) Рандомизированное сравнение обходных агентов при гемофилии, осложненной ингибитором: сравнительное исследование FEIBA NovoSeven (FENOC).Кровь 109: 546–551.
    8. 8. Leissinger C, Gringeri A, Antmen B, Berntorp E, Biasoli C, et al. (2011)Профилактика антиингибиторного коагулянтного комплекса при гемофилии с ингибиторами. N Engl J Med 365: 1684–1692.
    9. 9. Chan AC, Carter PJ (2010)Терапевтические антитела при аутоиммунитете и воспалении. Nat Rev Immunol 10: 301–316.
    10. 10. Weiner LM, Surana R, Wang S (2010)Моноклональные антитела: универсальные платформы для иммунотерапии рака.Nat Rev Immunol 10: 317–327.
    11. 11. Beck A, Wurch T, Bailly C, Corvaia N (2010)Стратегии и задачи для следующего поколения терапевтических антител. Nat Rev Immunol 10: 345–352.
    12. 12. Liu Z, Stoll VS, Devries PJ, Jakob CG, Xie N, et al. (2007) Мощное человеческое антитело, имитирующее эритропоэтин, взаимодействует через новый сайт связывания. Кровь 110: 2408–2413.
    13. 13. Майоров А.В., Амара Н., Чанг Дж.Ю., Мосс Дж.А., Хиксон М.С. и соавт. (2008) Каталитическая деградация грелина антителами увеличивает скорость метаболизма всего тела и уменьшает повторное питание у мышей натощак.Proc Natl Acad Sci USA 105: 17487–17492.
    14. 14. Бхаскар В., Голдфайн И.Д., Бедингер Д.Х., Лау А., Куан Х.Ф. и др. (2012) Полностью человеческое аллостерическое моноклональное антитело, которое активирует рецептор инсулина и улучшает гликемический контроль. Диабет 61: 1263–1271.
    15. 15. Songsivilai S, Lachmann PJ (1990)Биспецифическое антитело: инструмент для диагностики и лечения заболеваний. Clin Exp Immunol 79: 315–321.
    16. 16. Бауэрле П.А., Куфер П., Баргоу Р. (2009)BiTE: Обучение антител задействовать Т-клетки для лечения рака.Curr Opin Mol Ther 11: 22–30.
    17. 17. Джекман Дж., Чен Ю., Хуан А., Моффат Б., Шеер Дж. М. и др. (2010)Разработка стратегии, состоящей из двух частей, для выявления терапевтического человеческого биспецифического антитела, которое ингибирует передачу сигналов рецептора IgE. J Biol Chem 285: 20850–20859.
    18. 18. Fay PJ, Haidaris PJ, Smudzin TM (1991)Структура субъединицы человеческого фактора VIIIa. Реконструкция фактора VIIIa из выделенного димера A1/A3-C1-C2 и субъединицы A2. J Biol Chem 266: 8957–8962.
    19. 19.Fay PJ, Koshibu K (1998) Субъединица A2 фактора VIIIa модулирует активный сайт фактора IXa. J Biol Chem 273: 19049–19054.
    20. 20. Лапан К.А., Фэй П.Дж. (1997)Локализация интерактивного сайта фактора X в субъединице A1 фактора VIIIa. J Biol Chem 272: 2082–2088.
    21. 21. Лапан К.А., Фэй П.Дж. (1998)Взаимодействие субъединицы А1 фактора VIIIa и домена сериновой протеазы фактора X, идентифицированное перекрестным связыванием нулевой длины. Тромб Хемост 80: 418–422.
    22. 22. Lenting PJ, Donath MJ, van Mourik JA, Mertens K (1994)Идентификация сайта связывания фактора свертывания крови IXa на легкой цепи человеческого фактора VIII. J Biol Chem 269: 7150–7155.
    23. 23. Китадзава Т., Игава Т., Сампей З., Муто А., Кодзима Т. и др. (2012) Биспецифическое антитело к факторам IXa и X восстанавливает гемостатическую активность фактора VIII в модели гемофилии А. Nat Med 18: 1570–1574.
    24. 24. Kontermann R (2012)Стратегии двойного нацеливания с биспецифическими антителами.MAbs 4: 182–197.
    25. 25. Кляйн С., Зюстманн С., Томас М., Штубенраух К., Кроасдейл Р. и др. (2012)Прогресс в преодолении проблемы ассоциации цепей в биспецифических гетеродимерных антителах IgG. MAbs 4: 653–663.
    26. 26. Торговец А.М., Чжу З., Юань Дж.К., Годдард А., Адамс К.В. и др. (1998) Эффективный путь к биспецифическому IgG человека. Nat Biotechnol 16: 677–681.
    27. 27. Игава Т., Цунода Х., Курамочи Т., Сампей З., Исии С. и др. (2011)Инженерия вариабельной области терапевтических антител IgG.MAbs 3: 243–252.
    28. 28. Jones PT, Dear PH, Foote J, Neuberger MS, Winter G (1986) Замена областей, определяющих комплементарность, в антителе человека на мышиные. Природа 321: 522–525.
    29. 29. Игава Т., Цунода Х., Тачибана Т., Маэда А., Мимото Ф. и др. (2010) Снижение элиминации антител IgG путем создания вариабельной области. Protein Eng Des Sel 23: 385–392.
    30. 30. Mason BD, Zhang L, Remmele RL Jr, Zhang J (2011)Опалесценция раствора моноклонального антитела IgG2 в связи с разделением фаз жидкость-жидкость.J Pharm Sci 100: 4587–4596.
    31. 31. Власак Дж., Буссат М.С., Ван С., Вагнер-Руссе Э., Шефер М. и др. (2009)Идентификация и характеристика дезамидирования аспарагина в CDR1 легкой цепи гуманизированного антитела IgG1. Анальный биохим 392: 145–154.
    32. 32. Van Walle I, Gansemans Y, Parren PW, Stas P, Lasters I (2007)Скрининг иммуногенности при разработке белковых препаратов. Экспертное заключение Биол Тер 7: 405–418.
    33. 33. De Groot AS, McMurry J, Moise L (2008)Прогнозирование иммуногенности: парадигмы in silico, корреляции ex vivo и in vivo.Curr Opin Pharmacol 8: 620–626.
    34. 34. Вебер К.А., Мехта П.Дж., Ардито М., Мойзе Л., Мартин Б. и др. (2009) Т-клеточный эпитоп: друг или враг? Иммуногенность биопрепаратов в контексте. Adv Drug Deliv Rev 61: 965–976.
    35. 35. Hemker HC, Giesen P, Al Dieri R, Regnault V, de Smedt E, et al. (2003) Калиброванное автоматическое измерение образования тромбина в свертывающей плазме. Pathophysiol Haemost Thromb 33: 4–15.
    36. 36. Shima M, Matsumoto T, Ogiwara K (2008)Новые анализы для мониторинга лечения гемофилии.Гемофилия 14 Приложение 383–92.
    37. 37. Maynard JA, Maassen CB, Leppla SH, Brasky K, Patterson JL, et al. (2002) Защита от токсина сибирской язвы фрагментами рекомбинантных антител коррелирует с антигенной аффинностью. Nat Biotechnol 20: 597–601.
    38. 38. Джонсон С., Гриего С.Д., Пфарр Д.С., Дойл М.Л., Вудс Р. и соавт. (1999) Прямое сравнение активности двух гуманизированных моноклональных антител к респираторно-синцитиальному вирусу: MEDI-493 и RSHZ19. J Infect Dis 180: 35–40.
    39. 39. Lacy SE, DeVries PJ, Xie N, Fung E, Lesniewski RR, et al. (2008) Эффективность антител, имитирующих эритропоэтин, обратно пропорциональна аффинности. Дж. Иммунол 181: 1282–1287.
    40. 40. Лин Ю.С., Нгуен С., Мендоса Дж.Л., Эскандон Э., Фей Д. и др. (1999)Доклиническая фармакокинетика, межвидовое масштабирование и распределение в тканях гуманизированного моноклонального антитела против фактора роста эндотелия сосудов. J Pharmacol Exp Ther 288: 371–378.
    41. 41.Benincosa LJ, Chow FS, Tobia LP, Kwok DC, Davis CB и др. (2000) Фармакокинетика и фармакодинамика гуманизированного моноклонального антитела к фактору IX у яванских макак. J Pharmacol Exp Ther 292: 810–816.
    42. 42. Денг Р., Айер С., Тейл Ф.П., Мортенсен Д.Л., Филдер П.Дж. и др. (2011) Прогнозирование фармакокинетики терапевтических антител у человека на основе неклинических данных: чему мы научились? MAbs 3: 61–66.
    43. 43. Vugmeyster Y, Xu X, Theil FP, Khawli LA, Leach MW (2012) Фармакокинетика и токсикология терапевтических белков: достижения и проблемы.World J Biol Chem 3: 73–92.
    44. 44. Richter WF, Bhansali SG, Morris ME (2012)Механистические детерминанты абсорбции биотерапевтических средств после подкожного введения. AAPS J 14: 559–570.
    45. 45. Фишер К., Левандовски Д., Марийке ван ден Берг Х., Янссен М.П. (2012) Достоверность оценки развития ингибиторов у ПНП гемофилии с использованием данных реестра: проект EUHASS. Гемофилия 18: e241–246.
    46. 46. Шире С.Дж., Шахрох З., Лю Дж. (2004) Проблемы разработки составов с высокой концентрацией белка.J Pharm Sci 93: 1390–1402.
    47. 47. Пепински Р.Б., Сильвиан Л., Берковиц С.А., Фаррингтон Г., Луговской А. и соавт. (2010)Улучшение растворимости моноклонального антитела Li33 против LINGO-1 путем переключения изотипа и направленного мутагенеза. Белковая наука 19: 954–966.
    48. 48. Okuda M, Yamamoto Y (2004)Полезность синтетических фосфолипидов для измерения активированного частичного тромбопластинового времени: новая процедура подготовки для уменьшения различий в партиях. Clin Lab Haematol 26: 215–223.

    Yukiko Motoya az angol Wikipedián · Moly

    >

    Юкико Мотоя (本谷 有希子, Мотоя Юкико , родилась 14 июля 1979 года) — японская писательница, драматург, театральный режиссёр и бывшая актриса озвучивания. Она получила множество японских литературных и драматических наград, в том числе премию Акутагавы, премию Noma Literary New Face, премию Мисима Юкио, премию Кензабуро Оэ, премию Кисида Кунио в области драмы и премию Цуруя Нанбоку в области драмы.Ее работы несколько раз экранизировались.

    Молодость и образование

    Агата Кристи · Артур Конан Дойл · Эдогава Рампо

    Мотоя родился в Хакусане, Исикава. В детстве она читала детективные рассказы Агаты Кристи, Артура Конан Дойля и Эдогавы Ранпо, а также мангу ужасов. После окончания средней школы Мотоя переехала в Токио, чтобы изучать актерское мастерство, и получила роль озвучки в аниме-адаптации Hideaki Anno Kare Kano , но переключила свое внимание на писательство после того, как учитель похвалил короткую пьесу, которую Мотоя написала к выпускному вечеру школы. церемония.В 2000 году она основала собственную театральную труппу под названием Gekidan Motoyo Yukiko (Театральная труппа Мотоя Юкико) и начала писать и ставить собственные пьесы. Она появляется в финальных сценах FLCL во время титров, в которых она указана как модель.

    Карьера

    Карьера

    Nawnist

    Eriko Sato

    в 2002 году, вызванное приглашением редактора журнала, мотоя сделал дебютирование своей фантастики с рассказкой Eriko в Zettai ( Eriko и абсолютно ).Он стал заглавным рассказом сборника 2003 года, опубликованного Kodansha. Ее роман Funuke domo kanashimi no ai o misero ( Funuke Show Some Love, You Losers! ) был опубликован в 2005 году. Он был адаптирован для фильма Дайхати Ёсида 2007 года Funuke Show Some Love, You Losers! «» с Эрико Сато и Хироми Нагасаку в главных ролях, который был показан на Каннском кинофестивале.

    Роман Мотои Ikiteru dake de ai ( Любовь по крайней мере ) , об отношениях безработной и явно подавленной женщины со своим парнем, был опубликован в 2006 году издательством Shinchosha. Ikiteru dake de ai был номинирован на премию Акутагавы, а позже по нему был снят одноименный фильм 2018 года. Роман Мотои 2009 года Ano ko no kangaeru koto wa hen ( У этой девушки есть странные идеи ) был номинирован на 141-ю премию Акутагавы. Она была номинирована в третий раз за свой роман 2011 года Nurui doku ( Warm Poison ) о женщине, состоящей в отношениях с патологическим лжецом, утверждающим, что она бывшая одноклассница.Хотя Нуруи доку не получил премию Акутагавы, он выиграл 33-ю премию Noma Literary New Face Prize. Впоследствии Мотоя выиграла 7-ю премию Кензабуро Оэ за свою коллекцию 2012 года Arashi no pikunikku ( Пикник во время бури ) и 27-ю премию Мисима Юкио за свой роман 2013 года Jibun wo suki ni naru houhou .

    В 2016 году в своей четвертой номинации Мотоя получила 154-ю премию Акутагавы за рассказ « Ируи конин тан » (« Рассказы о браке с другим человеком »), в котором жена обнаруживает, что она и ее муж все больше и больше похожи друг на друга. как они взрослеют вместе.На церемонии награждения пресса прокомментировала ее несоответствие носков, в результате чего Мотоя признала, что она не ожидала победы и поспешила на церемонию награждения без какой-либо специальной подготовки. Отмеченное призом произведение стало заглавным рассказом сборника из четырех рассказов, опубликованного позже в том же году издательством Kodansha.

    Юкико Мотоя: Одинокий культурист

    В 2018 году в США был опубликован сборник рассказов Мотои, переведенный на английский язык Асой Йонедой, под названием Одинокий бодибилдер .Он включал новый перевод Irui konin tan под названием «Экзотический брак». В статье для The New York Times Вейке Ван похвалил рассказы Мотои, отметив, что Мотоя «покоряет свою аудиторию, доводя абсурд до крайности». Ниланджана Рой в своем обзоре для Financial Times пришла к выводу, что «дрожащий, бормочущий голос Юкико Мотоя никогда полностью не покинет вас».

    Драматург и режиссер

    Японский фонд

    Мотоя продолжала писать и ставить пьесы для своей театральной труппы, а также писать рассказы и романы, а в 2006 году она стала самым молодым человеком, получившим Мемориальную премию Цуруя Нанбоку за лучшую пьесу. , который она получила за свою пьесу Sōnan ( Distress ).В том же году она посетила Соединенные Штаты в рамках программы обмена драматургами, спонсируемой Японским фондом. Премьера английской версии ее пьесы «Месть может подождать » в переводе Кёко Ёсида и Энди Брагена состоялась в 2008 году на фестивале Best of Boroughs Festival в Нью-Йорке. В 2009 году ее пьеса « Shiawase saiko arigatō maji de » о женщине, которая входит в дом пары и заявляет, что она любовница мужа, получила 53-ю премию Kishida Kunio Drama Award. В следующем году в Японии состоялась премьера экранизации Ранбо к тайки ( Месть может подождать ) режиссера Масанори Томинага с Таданобу Асано, Минами Хинасе и Эйко Койке в главных ролях.

    Медиа-персона

    Нобуко Танака из The Japan Times назвала Мотою «любимицей японских СМИ» за ее частые публикации в японских журналах, на телевидении и радио. С 2005 по 2006 год Мотоя был пятничным ведущим ночного радиошоу All Night Nippon на Nippon Broadcasting System. Начиная с 2014 года она была постоянной ведущей 4-го сезона радиопрограммы TBS «5 лучших». С 2017 года она является соведущей документального сериала Fuji TV 7 Rules .

    Personal life

    In 2013 Motoya married the poet, lyricist and film director Kite Okachimachi. Her first daughter was born in October 2015.

    Recognition

    • 2006 10th Tsuruya Nanboku Drama Award, Best Play category
    • 2009 53rd Kishida Kunio Drama Award
    • 2011 33rd Noma Literary New Face Prize
    • 2013 7th Kenzaburo Oe Prize
    • 2014 27th Mishima Yukio Prize
    • 2016 154th Akutagawa Prize (2015下)

    Film and other adaptations

    • Funuke domo, kanashimi no ai o misero ( Funuke, Show Some Love you Losers! ), 2007
    • Ranbō to taiki ( Vengeance Can Wait ), 2010
    • Ikiteru dake de, ai ( Love at Least ), 2018

    Bibliography

    Books

    • Eriko to zettai: Motoya yukiko bungaku daizenshū , Kodansha, 2003, ISBN 9784062119276
    • Funuke domo kanashimi no ai o misero ( Funuke, Show Some Love you Losers! ), Kodansha, 2005, ISBN 9784062129985
    • Zetsubo ( Despair ), Kodansha, 2006, ISBN 9784062133241
    • Ikiteru dake de, ai ( Just Living is Love ), Shinchosha, 2006, ISBN 9784103017714
    • Imaman Motoya Yukiko manga-ka intabyū & taidanshū , Komakusa Shuppan, 2007, ISBN 9784
    • 6511
    • Hontanichan , Ōta Shuppan, 2008, ISBN 9784778311162
    • Ano ko no kangaeru koto wa hen ( That Girl’s Got Some Strange Ideas ), Kodansha, 2009, ISBN 9784062156387
    • Nurui doku ( Warm Poison ), Shinchosha, 2011, ISBN 9784103017745
    • Guamu ( Guam ), Shinchosha, 2011, ISBN 9784101371726
    • Arashi no pikunikku ( Picnic in the Storm ), Kodansha, 2012, ISBN 9784062177047
    • Jibun wo suki ni naru houhou , Kodansha, 2013, ISBN 9784062184557
    • Irui konin tan , Kodansha, 2016, ISBN 9784062199001

    Plays

    • Sōnan ( Distress ), Kodansha, 2007, ISBN 9784062140744
    • Henro , Shinchosha, 2008, ISBN 9784103017738
    • Shiawase saiko arigatō maji de! ( I’m Happy, It’s Fantastic, Thank you, Really! ), Kodansha, 2009, ISBN 9784062153638
    • Rai rai rai rai rai , Hakusuisha, 2010, ISBN 9784560080801

    Selected work in English

    Yukiko Motoya: The Lonesome Bodybuilder

    • Vengeance Can Wait , trans.Кёко Ёсида и Энди Браген, Сэмюэл Френч, 2012 г., ISBN 9780573700187
    • «То утро, когда оно», пер. Майкл Стейли, слов без границ , 2012
    • «Собаки», пер. Аса Йонеда, Granta 127, 2014
    • «Почему я больше не могу без смеха смотреть на одеяло для пикника», пер. Аса Йонеда, Granta 129, 2014
    • «Что я почувствовал, обнажая свое тело», журнал Wochi Kochi, 2014 г.
    • «Причина, по которой я ношу печенье, чтобы предложить Янг Бойз», пер.Asa Yoneda, Catapult , 2015
    • «The Lonesome Bodybuilder», trans. Asa Yoneda, Electric Literature , 2018
    • The Lonesome Bodybuilder , trans. Asa Yoneda, Soft Skull Press, 2018, ISBN 97815788

    External links


    Forrás: https://en.wikipedia.org/wiki/Yukiko_Motoya
    Az oldal szövegére a Creative Commons Nevezd meg! – Így add tovább! 3.0 licenc vonatkozik.

    Appare-Ranman! (TV) — Anime News Network:W

    Animation Director :
    Ae Lee Park (DR Movie; ep 7)
    Boo Hee Lee (DR Movie; eps 7, 12)
    Gil Yong Jang (DR Movie; eps 7, 12)
    Hee Jae Kwon (DR Movie; ep 13)
    Hisae Ikezu (ep 4)
    Ikkō Inaguma (eps 12-13)
    Il Jin Hwang (DR Movie; ep 13)
    Jin Woo Woo (DR Movie; eps 12-13)
    Kaori Ishii (eps 4, 8, 11)
    Kayoko Nabeta (eps 4, 9-10, 13)
    Kōdai Wakabayashi (ep 12)
    Masami Gohda (eps 3, 7, 12)
    Mika Sakai (eps 6, 9, 12-13)
    Nana Miura ( 5 episodes

    eps 2, 5, 8, 11, 13

    )

    Natsu Nogami (ep 13)
    Rio Niisato (ep 12)
    Ryō Iwasaki (ep 4)
    Sayo Mizuno (OP; eps 3, 6, 11-13)
    Tetsuya Matsukawa (ep 12)
    Tomomi Noda (eps 7, 9)
    Tsukasa Miyazaki (OP; 5 episodes

    eps 2, 5, 10-11, 13

    )

    Yasuhiro Seo (eps 1, 13)
    Yuki Akiyama (OP; eps 5, 8-9)
    Yuko Sato (ep 8)
    Yurie Oohigashi (OP; 4 episodes

    eps 7, 10, 12-13

    )

    Yūsuke Inoue (OP; eps 5, 8)
    2nd Key Animation :
    Akari Tamagawa (Production FOCH; ep 10)
    Arisa Shiomoto (ep 9)
    Azumi Matsumiya (P.А. Работы; эп. 13)
    Бён Сок Ли (J-Cube; эп. 10)
    Чиаки Йошимура (MSC; эп. 10)
    Тихиро Хаяши (эп. 4, 9)
    Da Yeong 8 эп. 13)
    Пак Ын Чжу (DR Movie; эп. 7, 11-13)
    Hatsune Hoshino (эп. 8)
    Hee Jae Kwon (DR Movie; эп. 12)
    Hee3 Young Kim (DR 94) ; эп. 12)
    Хироаки Мияо (PA Works; эп. 11–12)
    Хе Су Ким (DR Movie; эп. 4, 7, 9–10)
    Хён Ми Ли (DR Movie; эп. 11– 13)
    Чжи Хён Лим (DR Movie; эп. 4, 7)
    Чон Хи Юн (DR Movie; эп. 13)
    Касуми Мотоки (Felix Film; 7 эп.)
    Kwan Woo (DR Kim Woo) Кино; 6 серий

    эп. 4, 7, 9-11, 13

    )

    Масуми Ходзё (эп. 11)
    Мин Ким (эп. 10)
    )
    Ок-Ён Чжу 9468 3 (DR фильм; 7, 12 эп.)
    Рираку Ямадзаки (эп. 4, 9)
    Рёта Года (М.СК; эп.10)
    Саки Фудзита (эп.3-4, 9)
    Саори Киши (MSC; эп.10)
    Сейя Такашима (эп.4)
    Seung Hyun Yun (эп.4) 7 8 DR Movie;
    Сук Хи Ким (J-Cube; эп. 10-12)
    Сун Ён Сон (J-Cube; эп. 10)
    Су Ён Ли (DR Movie; эп. 13)
    Томоко Кикучи
    3 ( 6 эпизоды

    эп. 1, 8-10, 12-13

    )

    Томоя Сиокава (PA Works; эп. 11-12)
    Ён Гук Ким (J-Cube; эп. 10) 8 Ми (Ю3 Ра) эп. 4)

    Ю Ми Шин (J-Cube; эп. 10-12)
    Ю Сон Ким (DR Movie; эп. 7)
    Юн Сон Чо (DR Movie; 7 эп.)
    Цвет : Наоми Накано (Stella Road; конечная карточка для eps.1-4, 6-12; ЭД)
    Промежуточная анимация :
    Ая Такада (эп. 1)
    Чул Хо Чон (DR Movie; эп. 12-13)
    Da Young Lee (DR Movie; эп. 12-13) E Bin Lee 946 (DR Movie; эп. 12–13)
    Eun Ju Choi (DR Movie; эп. 12–13)
    Eun-Ju Yoon (DR Movie; эп. 4–13)
    Haruka Watanabe (DR Movie; эп.7)
    Хи Док Чан (DR Movie; эп. 12-13)
    Хи Ён Ким (DR Movie; OP; эп. 3-12)
    Hiroaki Miyao (P.А. Работы; эп. 8)
    Хон И Мин (DR Movie; эп. 7–13)
    Хе Джин Чжон (DR Movie; ОП; эп. 1, 3–13)
    Хён Чжу Пак (DR Movie; ОП; эп. 3-13)
    Чон-Ин Юн (DR Movie; эп. 7-12)
    Jin Gong (DR Movie; эп. 7-13)
    Jin Ju Go (DR Movie; эп. 4-6, 8) -13)
    Джин-Ки Ким (DR Movie; OP; эп. 4-5)
    Джу Ри Чжон (DR Movie; OP; эп. 12-13)
    Kwan Woo Kim (DR Movie; OP; эп. 1) , 3-12)
    Ми Кён Ан (DR Movie; OP; эп. 3-13)
    Mi Na Choi (DR Movie; эп. 12-13)
    Ми Ок Ли (DR Movie; эп. 4- 13)
    Ми Сон Хван (DR Movie; OP; эп. 3-12)
    Min Jung Kwak (DR Movie; OP; эп. 4-12)
    Min Kyoung Yi (DR Movie; эп. 12-13) )
    Мио Фудзисима (с.А. Работы; ЭД; 5 серий

    эп. 1-2, 5, 8, 13

    )

    Момоко Ширашики (PA Works; эп. 1-2, 5, 8)
    Сакура Чаяма (PA Works; 676 эп. 88) (PA Works; 676 эп. 88) Хе Чан (DR Movie; эп. 12–13)
    Сон Ми Ли (DR Movie; эп. 7–13)
    Сон Хо Мун (DR Movie; OP; 9 серий

    эп. 1, 4–6) , 8-12

    )

    Сон Джин Хо (DR Movie; эп. 1, 3)
    So Young Lee (DR Movie; OP; эп. 4-13)
    Sun Il Kim (DR Movie; эп. 12)
    Томоми Такада (с.А. Работы; спонсорский кредит; ОП; эп. 1–2, 5, 8)
    Томоя Шиокава (PA Works; эп. 8)
    Ён Сок Ли (DR Movie; эп. 7, 10–12)
    Ён Чжу Сон (DR Movie; эп. 12) -13)
    Ён Вон Ким (DR Movie; эп. 12-13)
    Young-Jin Heo (DR Movie; 7 серий

    эп. 4-7, 10-11, 13

    )
    4 Yu J in
    Ли (DR Movie; эп. 12-13)
    Вставить аранжировку песни : Джон Канда («Я понял!»; эп. 5)
    Вставить композицию песни : Джон Канда («Я понял!»; эп. 5)
    Исполнение вставки песни : Mia REGINA («Я понял!»; эп. 5)
    ключевой анимация :
    Aika Kawasaki (EPS 4, 9)
    Aiko ōura (EP 11)
    Aki Kumada (EP 4)
    Akiko Hirata (EP 10)
    Asumi Katō (EP 1 )
    Ацуя Инума (П.A. Works; OP; 4 episodes

    eps 2, 5, 10, 13

    )

    Aya Kawabe (P.A. Works; OP; 4 episodes

    eps 2, 5, 10, 13

    )

    Ayaka Minoshima (ep 9)
    Ayaka Tsuji (P.A. Works; OP; eps 1, 8-9)
    Ayako Kakiuchi (ep 4)
    Azoura (ep 9)
    Azumi Matsumiya (P.A. Works; OP; eps 3, 6, 11-12)
    Chihiro Shimada (ep 8)
    Chūji Nakajima ( 5 episodes

    eps 3, 7, 10, 12-13

    )

    Dai Ōhara (eps 3, 7, 13)
    Eri Yonemoto (P.A. Works; OP; eps 1, 8-9)
    Gil Yong Jang (DR Movie; eps 7, 12)
    Hajime Mitsuda (ep 12)
    Haruka Sakai (end card for ep. 6; ep 1)
    Haruna Shinonome (P.A. Works; eps 2, 5)
    Hideaki Tsukioka (eps 4, 8)
    Hideo Amemiya (ep 8)
    Hidetoshi Ōmori (Production FOCH; ep 10)
    Hiroaki Miyao (P.A. Works; ep 13)
    Hiroki Yomogida (ep 13)
    Hiroko Shigekuni (ep 4)
    Hironobu Dannoura (eps 4, 9)
    Hiroshi Matsumoto (eps 4, 12)
    Hiroshi Oikawa (ep 4)
    Hirotaka Nii (ep 12)
    Hirotaka Ozawa (ep 4)
    Hiroto Yokote (ep 6)
    Hiroyuki Terada (ep 8)
    Hye Jung Jo (DR Movie; ep 13)
    Ikkō Inaguma (ep 1)
    Ji Hyun Lim (DR Movie; eps 7, 12)
    Jie Shan Yao (ep 9)
    João (ep 4)
    Jung Hee Yun (DR Movie; ep 13)
    Junko Matsushita (eps 3, 7, 12-13)
    Kanako Awada (P.A. Works; eps 2, 5)
    Kanami Nakao (ep 9)
    Kaori Ishii (end card for ep. 4)
    Kaoru Nagakawa (eps 8, 12)
    Kayoko Nabeta (P.A. Works; end card for ep. 10)
    Kazuki Ito (ep 3)
    Kazuomi Yamashiro (ep 11)
    Kazuyoshi Yanagihara (P.A. Works; OP; eps 3, 6, 11-12)
    Keiko Saitō (ep 10)
    Keiko Takano (ep 11)
    Kenji Irie (end card for ep.12; eps 10, 12-13)
    Kōichi Takai (eps 5, 11)
    Kousei Kudo (ep 8)
    Kururu Shiozawa (ep 4)
    Mamiko Nakanishi (eps 1, 9)
    Manabu Imura (ep 10)
    Mari Tomita (eps 10-11, 13)
    Maria Ichino (eps 1, 4)
    Masami Gohda (end card for ep. 7; ep 12)
    Masaru Sano (eps 4, 8)
    Miho Matsuura (ep 1)
    Min Kim (eps 10-11, 13)
    Min Gu Lee (DR Movie; 4 episodes

    eps 7, 10, 12-13

    )

    Mirai Tanaka (P.A. Works; OP; eps 1, 8-9)
    Mitsuyo Tsuno (ep 4)
    Miyuki Hanawa (ep 4)
    Miyuki Ito (ep 6)
    Miyuki Nakayama (ep 10)
    Mizuki Kobayashi (P.A. Works; OP; eps 3, 6, 11-12)
    Mizuki Takahashi (ep 1)
    Moon Soo Kim (ep 11)
    Nachi Takahashi (ep 13)
    Nami Arimura (ep 8)
    Noboru Shimohachimai (ep 12)
    Norihiko Tamaki (ep 10)
    Nozomi Ōnuki (ep 8)
    Osamu Honma (ep 4)
    Ryan White (ep 13)
    Ryoko Kawamura (ep 6)
    Sang-Yeob Kim (DR Movie; ep 7)
    Satoru Kurihara (ep 6)
    Satoshi Sakai (ep 4)
    Sayo Mizuno (P.A. Works; end card for ep. 3; OP; ep 11)
    Setsuko Unno (ep 8)
    Shiho Tamai (ep 6)
    Shintaro Tsubota (ep 8)
    Shinya Kameyama (ep 10)
    Shōta Tsutsumi (ep 4)
    Shunsuke Matsuo (ep 10)
    Takashi Nozawa (eps 4, 11)
    Takatsugu Umeda (ep 4)
    Takenori Tsukuma (eps 4, 12)
    Tetsuta Sannomiya (P.A. Works; OP; eps 1, 8-9)
    Tomokazu Shimabukuro (ep 10)
    Tomomi Itō (ep 6)
    Tomomi Noda (P.A. Works; end card for ep. 11)
    Tomoya Shiokawa (P.A. Works; ep 13)
    Tomoyuki Ohshita (eps 3, 7, 13)
    Toshiaki Matsuo (ep 10)
    Tsukasa Miyazaki (P.A. Works; end card for ep. 2; OP; ep 10)
    Yasuhiro Seo (ep 7)
    Yasunori Aoki (ep 4)
    Yong Cheng Kwek (ep 9)
    Yoshiko Saitō (ep 10)
    Yu Seon Kim (DR Movie; eps 7, 12)
    Yūji Miyashita (ep 1)
    Yuji Shibata (ep 1)
    Yuka Miyoshi (P.A. Works; OP; eps 3, 6, 11-12)
    Yuka Nagata (ep 3)
    Yukari Saka (ep 3)
    Yukari Watabe (eps 3, 7)
    Yukari Watanabe (ep 7)
    Yuki Akiyama (P.A. Works; end card for ep. 9; OP; ep 4)
    Yuki Tanabe (P.A. Works; OP; 4 episodes

    eps 2, 5, 10, 13

    )

    Yurie Oohigashi (P.A. Works; sponsor credit; end card for ep. 1; ED)
    Yūsuke Inoue (P.А. Работы; конечная карта для эп. 8; ОП)
    Юта Масаки (эп. 4)
    Местоположение Фотограф : Кен Канадзава (Лас-Вегас; эп. 1-4, 6-12)
    Paint :
    A Jin Kim (DR Movie; эп. 12-13)
    Айка Токио (Anitus Kobe; OP; эп. 1, 8, 10)
    Аканэ Ямазаки (D-COLORS; 96 эп. 8 4)
    Акико Оба (Studio Road; эп. 2-3)
    Асами Эгучи (Stella Road; эп. 1)
    Аяка Насу (D-COLORS; эп. 8)
    Аяка Танума (OP; Анитус Кобес; OP; Анитус Кобес; 1, 8, 10)
    Аюми Хаякава (Studio Road; эп. 1-3)
    Чие Оку (Stella Road; OP; эп. 1-9, 11-13)
    Чихару Хашимото (D-COLORS; эп. 8)
    Эри Йошики (Анитус Кобе; OP; эп. 1, 8, 10)
    Ын Чон Ли (DR Movie; эп. 12-13)
    Ын Сук Ким (J-Cube; эп. 11)
    Хай Ген Яо (J-Cube; эп. 10-13)
    Харука Игараси (Studio Road; эп. 1-8)
    Харука Ниино (Анитус Кобе; эп. 8) 8 Сук39 Хи -Cube; эп. 10-13)

    Хва Рён Ким (J-Cu быть; эп. 10–13)
    Хе Сук Чон (J-Cube; эп. 10–13)
    Джин-Хи Ли (DR Movie; OP; эп. 3–8, 10–13)
    Чон А Лим ( DR Movie; эп. 4-13)
    Кахо Эндо (Stella Road; эп. 1, 6)
    Кумико Соне (Studio Road; эп. 1-7)
    Май Нагай (Stella Road; эп. 1, 3- 6, 8)
    Майна Вада (Studio Road; эп. 1-7)
    Макико Кодзима (Studio Road; эп. 1-4, 6)
    Макико Яманака (Studio Road; эп. 1-6)
    4

    Мин Джу Ким (DR Movie; эп. 12-13)
    Min Kyoung Kwon (DR Movie; эп. 12-13)
    Min One Kim (DR Movie; эп. 12-13)
    Min-Lee Kim (DR Movie; эп. 12-13)
    Минори Нисида (D-COLORS; эп. 8)
    Мива Энджи (D-COLORS; эп. 8)
    Мию Такаянаги (Anitus Kobe; OP; эп. 1, 8) , 10)
    Миюки Такаги (Studio Road; эп. 1-6, 8)
    Мизуэ Кадосита 94 683 (D-ЦВЕТА; эп. 8)

    Мизуки Накатани (Анитус Кобе; эп. 8, 10)
    Наоми Накано (Stella Road; спонсорские кредиты)
    Ок Хи Ким (DR Movie; эп. 4-13) 84674 One Jung (DR Movie; эп. 7-13)

    Reiya Honda (Anitus Kobe; OP; эп. 1, 8, 10)
    Rie Arai (Stella Road; OP; эп. 1-13)
    Сан Сун Бён ( J-Cube; эп. 10–13)
    Сацуки Камой (D-COLORS; эп. 8)
    Се На Парк (DR Movie; OP; эп. 3–13)
    Со Хи Хён (J-Cube; эп. 10–13)
    Со Ри Чой (DR Movie; эп. 12–13)
    Сун Хи Бэк (J-Cube; эп. 10–13)
    Су Ён Чжон (DR Movie; эп. 4–13) )
    Сон Гён Хван (DR Movie; эп. 12-13)
    Сон Су Чан (J-Cube; эп. 10-13)
    Тэ-Хён Ким (J-Cube; эп. 10-13)
    Таэко Мизуно (Studio Road; эп. 1, 4, 6-7)
    Ёсито Кикути ( Стелла Роуд; эп. 1, 3)
    Юхей Нишиваки (Анитус Кобе; ОП; эп. 1, 8, 10)
    Ён Хе Ю (DR Movie; OP; эп. 3-13)
    Ю Джин Джо (DR Movie; эп. 12-13)
    Юика Нагаи (Stella Road; эп. 5)
    Юко Кошида (Stella Road; эп. 1, 5-6)
    Помощник по проверке краски :
    Асами Эгучи (Стелла-роуд; эп. 5, 7-9)
    Чие Оку (Стелла-роуд; эп. 9, 11-12)
    Кахо Эндо (Стелла-роуд; эп. 10, 13) )
    Наоми Накано (Stella Road; эп. 7-11, 13)
    Ёсито Кикучи (Stella Road; эп. 1, 7, 10)
    Юика Нагай (Stella Road; 6 эп. 907 6 серий 907 5, 7-8, 10, 13

    )

    Юки Кадомацу (Stella Road; 4 серии

    эп. 7, 10, 12-13

    )

    Юко Кошида (Stella Road, 5 эп. 8, 51; эп. , 13)


    Хироя Это как
    Прихвостень плохих братьев (эп. 7)
    Гонщик (эп. 5)
    Репортер
    3 (эп. 84) Икуто Kanemasa в
    Плохой братья Бандит (ер 7)
    Закусочная Патрон (ер 4)
    Гила Бандит (ер 13)
    Г.М. инженер (ер 11)
    Заложник (эпизод 12)
    Секретарь зала вечеринок (эпизод 5)
    Гонщик (эпизод 6) Кен Уо как Владелец гоночной команды (эп. 2-5) Кодзи Takeda в
    Back Alley Man (ер 3)
    Парикмахерское Менеджер (ер 9)
    Инженер (ер 4)
    Заложник (ер 12)
    Начальник полиции (эпизод 11)
    Владелец ресторана (эпизод 2) Kōya Nomaki AS
    Diner Patrons (EP 4)
    Gil’s Henchman (EPS 12-13)
    Racer (EP 5)
    Townsperson (EP 7) Кудзира как Владелица бара (эп.8) Takayuki Ishii как
    Back Alley Man (EP 3)
    бар менеджер (EP 9)
    Diner Patron (EP 5)
    доктор (EP 11)
    Инженер (ер 4)
    Бывший боксер (ер 2)
    Гил Бандит (EPS 8, 13)
    Railroad Company Подчиненные (ер 10)
    Reporter (эп.6)
    Горожанин (эп.7) Takuya Nakashima AS
    Back Alley Man (EP 3)
    BAD Brothers Henchman (EP 7)
    BNW Mechanic (EPS 11-12)
    Associent Edison (EP 9)
    Гила Бандит (EPS 8, 13)
    Пистолет (ер 10)
    тюремщик (ер 1)
    гонщик (ер 5)
    репортер (эп. 4, 6)
    Инженер-пароход (эп. 2) Volcano Ōta as
    Менеджер закусочной (эп. 4-5)
    Отец Хотото (эп. 3)
    Персонал железнодорожной компании 94, 81 904 (эп. 94)
    2nd Key Animation :
    Anime R (эп. 12)
    Anitus Kōbe (эп. 5, 9, 12-13)
    Be Loop (эп. 8-9, 12)
    Studio 1, 9)
    C-Station (эп. 7)
    Кизил (эп. 13)
    DR Movie ( 8 эпизодов

    эп. 4-5, 7, 9-13 4 8 FAI International 4 8 (эп. 13)
    Felix Film (эп. 7)
    GAINAX Kyoto (эп. 9-10, 12)
    Getsumen (эп. 4-5, 8-9)
    J-Cube (эп. 5, 7-13)
    Кюсю Анимация (эп.9)
    М.S.C (эп. 10)
    Nakamura Production ( 6 серий

    эп. 4, 8-9, 11-13

    )
    П.А. Works (эп. 11-13)
    Production FOCH (эп. 6, 10)
    Revival (эп. 4, 6)
    Rising Force (эп. 9)
    7 Seven Seas (эп. ) )
    Snow Light Staff (эп. 8, 12)
    Studio Boomerang (эп. 1)
    Studio Giants (эп. 9)
    Studio Gram (эп. 12)

    4 (эп. 8-3s 8-3s
    6 Studio Lings) , 12)

    TNK (EP 6)
    TROYCA (EP 9)
    White Fox (EP 9)
    белый лиса Izukōgen Studio (EP 7)
    студия Wombat (EP 12)
    ксенрон (эп. 12-13)
    ZEXCS (эп. 8)
    Направление анимации : DR Movie (эп. 7, 12-13)
    Background Art :
    Studio Easter (спонсорский кредит; конечная карточка для eps.1-4, 6-12; ОП; ЭД; эп. 1-13)
    Раскраска : Stella Road (конечная карточка для эп. 1-4, 6-12; ED)
    Промежуточный чек : P.A. Произведения ( 8 серий

    эп. 3-4, 6-7, 9-12

    )
    Помощь в производстве : DR Movie (эп. 12–13)
    Создание музыкальной темы : Lantis (OP; ED)

    Эпизод 132 | КонанВики.org | Детектив Конан Вики

    Der mysteriose Scharfschütze (2)
    Allgemeine Informationen
    Дауэр ок.25 минут
    Я манга nicht vorhanden (Наполнитель)
    Осень Наполнитель-Fall 50
    Япония
    Номер эпизода Эпизод 125
    Тител 謎の狙撃者殺人事件 (後編)
    Титул в ромаджи Назо но согекиша сацуджиндзикен (Коэн)
    Übersetzter Тител Der Mordfall um den mysteriösen Scharfschützen (Часть 2)
    Erstausstrahlung 23.Ноябрь 1998 г.
    (Цитата: 16,4%)
    Начало и конец Начало 5 и Концовка 6
    Следующая подсказка Austauschschüler
    Германия
    Номер эпизода Эпизод 132
    Эпизоднитель Загадочный шарфшютце (2)
    Erstausstrahlung 24.Март 2003 г.
    Начало и конец Начало 5 и Концовка 1

    Der mysteriose Scharfschütze (2) ist die 132. Episode des Детектив Конан -Аниме. In der japanischen Zählweise der Episoden entspricht dies der Episode 125.

    Филлер-Эпизод
    Dieser Artikel behandelt eine Filler-Episode, die nicht auf einer Mangavorlage basiert.Die Handlung wurde somit nicht от Gosho Aoyama entworfen.

    Kogoro Mori wurde auf die Promiparty zu Ehren eines Sumoringers eingeladen, Conan Edogawa und Ran Mori sind ebenfalls dabei. Der Anwesende Herr Seiji Ishimoto beauftragte Kogoro während der Party mit einem Fall: Schon seit einem gewissen Zeitraum wird er mit Erpresserbriefen und Morddrohungen belästigt. Bei der Feier sollte der Politiker Tanaka eine Rede halten. Um seinen Auftritt hervorzuheben, wurde der Saal verdunkelt und nur Herr Takada mit einem Scheinwerfer bestrahlt.Als er sich zur Bühne begibt und Herrn Ishimoto vorbei geht, löst sich ein Schuss, streift Ishimoto und tötet den Politiker. Es kommt die Frage auf, ob das eigentliche Opfer Herr Ishimoto war. Conan konnte einen Mann aus der Beleuchterkammer fliehen sehen, der Richtung, aus welcher auch der Schuss kam. Dieser Mann wird später aber tot von der Polizei in einem leer stehenden Gebäude gefunden. Der Fall scheint gelöst, doch Conan ist davon überzeugt, dass der Täter jemand anderes ist und, um von sich abzulenken, eine falsche Fährte gelegt hat.

    Исимото Вирд фон Хираока Эрпресст

    Conan verfolgt unauffällig Megure und Kogoro. Als er den Aufzug nehmen will, bemerkt er den Sekretär des Ermordeten Politikers Takada, Tsuneaki Nikura, der einen Koffer in seiner Hand halt. Megure zeigt derweil dem angeschossenen Direktor Ishimoto ein Bild, auf dem der Schütze Shiro Hiraoka zu sehen ist, Ishimoto erklärt den Täter nicht zu kennen, gibt dann zu, den Mann doch zu kennen, denn dieser erpresste ihn wegen Steuerhinterziehung. Er gibt außerdem zu, dass er schon mit dem Gedanken spielte dem Erpresser nachzugeben, aber als er sich Gedanken über die Folgen machte, wurde IHM Klar, dass er nicht nachgeben könnte.Aus diesem Grund heuerte er Kogoro zu seinem Schutz an, er bedauert es aber, dass wegen ihm der Politiker Takada ermordet wurde. Deshalb besuchte ihn auch der ehemalige Sekretär des Ermordeten. Dieser riet ihm, der Polizei alles zu erzählen. Der Kommissar führt den Politiker ab. Conan macht ihm aber klar, Dass der Politiker noch in Gefahr schweben könnte. Kogoro kommt der Gedanke, dass es einen Komplizen geben könnte und er verlässt das Zimmer um Frau Tanakahinterher zu rennen. Dabei stößt er einen Mann um.Währenddessen durchsucht Conan das Büro des Direktors, bis er Schritte hört. Der Mann, mit dem Kogoro zusammengestoßen ist, betritt den Raum. Es ist der Mann mit dem sich Frau Tanaka nach dem Mord getroffen hat. Er durchsucht дас Zimmer унд findet в einer Schublade eine Fernbedienung унд verlässt daraufhin дас Zimmer. Für Conan steht jetzt fest, dass er herausfinden muss, wer der unbekannte Mann ist. Er schleicht sich в Das Haus indem der Tote Hiraoka gefunden wurde und stellt fest, dass Hiraoka nur eine Marionette war und den falschen erschossen hat.Beim durchsuchen des Hauses findet ein Loch im Boden und findet darin etwas.

    Conan und Kogoro erkennen Shibata wieder Kogoro glaubt, er habe den Fall gelöst

    Wenig später kommt Conan wieder Zuhause an. Kommissar Megure betritt die Detektei und erklärt, dass er etwas Wichtiges mit Kogoro zu besprechen hat. Er möchte wissen, wie Lange die Sekretärin von Tanaka noch im Krankenhaus bei ihrem Chef war. Kogoro erzählt ihm, dass sie noch zusammen gesessen haben und geredet haben. Danach weiß Kogoro nur noch, dass er eingeschlafen ist und am nächsten Morgen vom Direktor geweckt wurde, weil das Telefon geklingelt hat.Zu dieser Zeit war Frau Tanaka aber nicht mehr da. Фрау Танака шляпа также Zeit Herrn Hiraoka umzubringen. Auch erzählt Megure Kogoro, dass Yukiko eine Affäre hat, mit dem mysteriösen Mann mit dem Zopf, Kenichiro Shibata. Dessen Vater beging Selbstmord, nachdem seine Firma durch Direktor Ishimoto in den Bankrott getrieben wurde. Herr Shibata hatte также ein Motiv und Frau Tanaka als seine Freundin hätte ihm helfen können. Конан унд Kogoro erkennen ден Манн auf einem Фото wieder унд Kogoro glaubt ден Fall gelöst цу haben унд bestellt deshalb все в умирают große Halle.Kogoro erklärt, dass Hiraoka von dem eigentlichen Täter benutzt wurde. Kogoro beschuldigt Shibata der Täter zu sein, sein Motiv ist Rache. Kogoro erklärt, dass Shibata den toten Herrn Hiraoka für den Tod engagiert hat, diesen aber umbringen musste, nachdem dieser den falschen umgebracht hat. Herr Shibata gibt zu, dass er im Gebäude war, Herrn Hiraoka aber nicht gekannt hat und auch während der Tat mit seiner Arbeit beschäftigt war.

    Конан Лёст ден Фолл как schlafender Kogoro

    Conan greift ein und betäubt Kogoro, um den Fall zu lösen.Er weist die Anwesenden an, sich auf ihre Plätze des vorherigen Abends zu stellen und Kommissar Megure das Opfer zu spielen. Sein Revers soll Megure ein Mikro befestigen. Das Licht wird ausgemacht und ein Verfolgerspot angemacht. Megure läuft mit dem Sekretär Nikura den Weg zur Bühne, während Conan Takagi sagt, dass er in die Beleuchterkammer gehen soll. Conan geht цу Shibata унд sagt ихм, dass эр auf sein Zeichen hin die Fernbedienung benutzen soll. Der Schuss geht los und das Licht geht wieder an.In der Beleuchterkammer ist Takagi und wird jetzt von Megure gefragt, ob er geschossen hat. Wataru Takagi verneint dies und Conan erklärt, dass der Täter eine Waffe an den Scheinwerfer befestigt hat, die so das Opfer immer anvisiert hat, da dieser immer das Mikrofon trug. Mithilfe einer Fernbedienung und einer Motorkonstruktion wurde die Waffe ausgelöst und das Opfer ermordet. Es sollte jedoch so aussehen, а также Ob der Direktor Ishimoto getroffen werden sollte, das wahre Opfer aber war der Politiker Takada.Der Mörder hat, um seinen Plan perfekt ausführen zu können, Erpresserbriefe an Direktor Ishimoto geschickt, um eine falsche Fährte zu legen. Хираока война нур дазу да, умирают Konstruktion видер цу entfernen. Shibata ist der Meinung, dass dies alles der Plan von Direktor Ishimoto gewesen wäre, Conan aber widespricht ihm, denn dieser konnte nicht wissen, dass das Opfer an Ihm vorbeilaufen würde. Geführt wurde Tanaka schließlich von seinem Sekretär. Dieser beschuldigt Shibata der Mörder zu sein, denn Shibata hat die Fernbedienung aus dem Büro des Direktors gestohlen.Mit dieser Aussage hat sich der Sekretär allerdings selbst verraten, denn Shibata hat nie erwähnt, wo er die Fernbedienung gefunden hat, nur der Täter konnte wissen wo die Fernbedienung ist.

    Sein Motiv war somit die Nachfolge des Politiker anzutreten zu können. Hiraoka sollte die Rolle des Sündenbocks einnehmen, nach dessen Tod aber musste ein anderer herhalten und so kam Nikura auf die Idee Ishimoto als Sündenbock zu verwenden. Nach dem Mord an Hiraoka fand er den Motor, den er bei seinem Trick verwendete, nicht mehr und musste deshalb Hiraoka auch umbringen.Conan liefert auch Beweise, Denn Bei der Feier hat er die Fernbedienung fall lassen und musste die dabei raus gefallenen Batterien wieder einsetzten. Von der Fernbedienung hat er zwar seine Fingerabdrücke entfernt, von den Batterien aber nicht. Nikura sieht ein, dass er überführt ist und gesteht den Mord. Zurück в дер Detektei Мори лежит Kogoro einen Кратко от Юкико Танака, умереть их mitteilt, dass sie und Shibata glücklich sind und vielleicht sogar bald heiraten Wollen. Kogoro ist darüber sehr traurig, als dann aber eine hübsche Frau die Detektei betritt ist Yukiko Vergessen und Kogoro hin und weg von der neuen Frau.

    Аниме-Staffeln в Германии

     

    .
    Leave a Reply

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.