Клинические рекомендации системная склеродермия – Системная склеродермия > Клинические протоколы МЗ РК

Содержание

Системная склеродермия. Лечение, прогноз

Лечение

Ранняя диагностика и адекватная терапия в значительной степени определяют эффективность лечения и прогноз, особенно при быстропрогрессирующей диффузной ССД. Лечение всегда назначают индивидуально, в зависимости от клинической формы и течения заболевания, характера и степени выраженности ишемических и висцеральных поражений.

Обучение пациентов • убедить пациента в необходимости длительного лечения, строгого соблюдения рекомендаций, ознакомить с возможными побочными эффектами ЛС • обратить внимание пациента на необходимость постоянного врачебного наблюдения и регулярного обследования с целью раннего выявления признаков прогрессирования болезни и возможной коррекции терапии. Цели лечения • профилактика и лечение сосудистых осложнений • подавление прогрессирования фиброза • профилактика и лечение поражений внутренних органов.

Немедикаментозное лечение

Общие рекомендации
• Избегать психоэмоциональных нагрузок, длительного воздействия холода и вибрации, уменьшить пребывание на солнце.

• Для уменьшения частоты и интенсивности приступов вазоспазма рекомендовать ношение тёплой одежды, в том числе сохраняющее тепло нижнее бельё, головные уборы, шерстяные носки и варежки вместо перчаток. С этой же целью рекомендовать больному прекращение курения, отказ от потребления кофе и содержащих кофеин напитков, избегать приёма симпатомиметиков(эфедрин, амфетамин, эрготамин), в-адреноблокаторов.

Медикаментозное лечение

Основными направлениями медикаментозного лечения являются сосудистая, противовоспалительная и антифиброзная терапия, а также лечение висцеральных проявлений ССД. Сосудистая терапия направлена в первую очередь на лечение феномена Рейно. Кроме того, при ССД применяют следующие ЛС:
• Силденафил — ингибитор фосфодиэстеразы, в дозе 50 мг в день способствует заживлению дигитальных язв у больных ССД, у которых не наблюдалось эффекта при применении блокаторов кальциевых каналов.

• Бозентан (в РФ не зарегистрирован) -неселективный антагонист рецепторов эндотелина-1, применяется для лечения лёгочной гипертензии; в дозе 125 мг/сут в 2 раза снижает вероятность появления новых дигитальных язв.

Противовоспалительные и цитотоксические препараты применяют на ранней (воспалительной) стадии ССД и быстро-прогрессирующем течении заболевания:
• НПВП в стандартных терапевтических дозах показаны для лечения мышечно-суставных проявлений ССД, стойкой субфебрильной лихорадки (высокая лихорадка нехарактерна для ССД).

• Глюкокортикоиды показаны при прогрессирующем диффузном поражении кожи и явных клинических признаках воспалительной активности (миозит, альвеолит, серозит, рефрактерный артрит, тендосиновит) в небольших (не более 15-20 мг/сут) дозах. Приём более высоких доз увеличивает риск развития нормотензивного склеродермического почечного криза.

• Циклофосфамид в комбинации с ГК применяется для лечения ИЗЛ (см. далее Поражение лёгких).

• Метотрексат способен уменьшить распространённость и выраженность уплотнения кожи, но не влияет на висцеральную патологию. Показанием для метотрексата является сочетание ССД с РА или полимиозитом.

• Циклоспорин положительно влияет на динамику кожных изменений, однако нефротоксичность и высокая вероятность развития острого почечного криза на фоне лечения серьёзно ограничивает применение препарата при ССД.
Антифиброзная терапия показана на ранней стадии диффузной формы ССД.

• D-пеницилламин — основной препарат, подавляющий развитие фиброза. Эффективная доза препарата 250-500 мг/сут. Лечение D-пенициллами-ном приводит к достоверно большему уменьшению выраженности и распространённости уплотнения кожи и повышает 5-летнюю выживаемость по сравнению с больными, которым это лечение не проводилось.

Приём высоких доз препарата (750—1000 мг/сут) не ведёт к существенному увеличению эффективности терапии, но значительно чаще вызывает побочные эффекты, требующие прерывания лечения.

Лечение висцеральных проявлений ССД

Поражение пищевода и желудка
Лечение направлено на уменьшение проявлений, связанных с желудочно-пищеводным рефлюксом и нарушением перистальтики. С этой целью больным рекомендуются частое дробное питание, не ложиться в течение 3 ч после приёма пищи, спать на кровати с приподнятым головным концом, отказаться от курения и алкоголя.

Следует иметь в виду, что блокаторы кальциевых каналов могут усилить проявления рефлюкс-эзофагита. Лекарственная терапия включает назначение антисекреторных препаратов и прокинетиков.

• Омепразол — ингибитор протонной помпы, является наиболее эффективным антисекреторным препаратом для лечения желудочно-кишечного рефлюкса. В большинстве случаев однократный приём 20 мг купирует проявления эзофагита в течение суток, при необходимости доза препарата повышается до 40 мг в день.

• Ранитидин — блокатор Н2-рецепторов гистамина, уменьшает проявления гастроэзофагеального рефлюкса, но уступает по эффективности ингибиторам протонной помпы.

• Метоклопрамид — прокинетик; длительное назначение метоклопрамида недопустимо, так как возможно развитие неврологических нарушений (паркинсонизм), вызванных воздействием на дофаминергические структуры головного мозга.

• Широко применявшийся в 1990-е годы прокинетик цизаприд(агонист серотониновых 5-НТ4-рецепторов) запрещён для применения из-за кардиотоксических эффектов (аритмия).

Выраженная стриктура пищевода является показанием для эндоскопической дилатации. При нарушении эвакуатор-ной функции желудка рекомендуется приём полужидкой пищи.

Поражение кишечника
• Нарушения кишечной перистальтики способствуют избыточному росту микрофлоры и развитию синдрома мальабсорбции, для лечения которого применяют следующие антибактериальные препараты: тетрациклин — 250 мг в день, амоксициллин + клавулановая кислота 500 мг в день, ципрофлоксацин 250 мг в день, цефалоспорины.

Антибиотики следует чередовать для предупреждения развития устойчивости микрофлоры. Длительность приёма антибиотиков зависит от выраженности диареи и стеатореи (обычно 7 — 10 дней в месяц). Если диарея появляется на фоне приёма антибиотиков, дополнительно назначают метронидазол (7—10 дней) для подавления анаэробной флоры. Назначение прокинетиков (метоклопрамид) нецелесообразно, так как они не оказывают ожидаемого эффекта.

• Улучшение перистальтики при интестинальной псевдообструкции наблюдается при применении длительно действующего аналога соматостатина — октреотида 50 мг в день подкожно.

Поражение лёгких
• Интерстициальное заболевание лёгких. Наиболее эффективна комбинированная терапия ГК и циклофосфамидом. Эффективность D-пеницилламина не доказана

♦ Преднизолон назначают в дозе 20— 30 мг в день в течение 1 мес с постепенным снижением до поддерживающей дозы 10—15 мг в день; следует избегать назначения больших доз ГК из-за риска развития склеродермического почечного криза.

♦ Циклофосфамид назначают в/в в дозе 800—1000 мг 1 раз в месяц или per os 2 мг/кг в день. В/в введение считается предпочтительным, так как наблюдается меньшая частота побочных эффектов (в том числе геморрагического цистита) по сравнению с пероральным приёмом. Пульс-терапию циклофосфамидом продолжают в этой дозе по меньшей мере в течение 6 мес (при отсутствии побочных эффектов). При положительной динамике лёгочных функциональных тестов и рентгенологических изменений интервал между пульс-терапией циклофосфамидом увеличивают до 2 мес, а при сохранении положительной динамики — до 3 мес. Пульс-терапию циклофосфамидом необходимо проводить по меньшей мере в течение 2 лет.

♦ Об эффективности терапии свидетельствует стабилизация форсированной жизненной ёмкости лёгких, так как улучшение функции внешнего дыхания на стадии ретикулярных изменений в лёгких маловероятно.

♦ В случае неэффективности лекарственной терапии и прогрессирующей дыхательной недостаточности показана трансплантация одного лёгкого (эффективность сопоставима с трансплантацией обоих лёгких).

• Лёгочная гипертензия. Лечение лёгочной гипертензии следует начинать как можно раньше (на стадии латентного течения) из-за высокой смертности больных (3-летняя выживаемость менее 50%). Для лечения лёгочной гипертензии применяются вазодилататоры (блокаторы кальциевых каналов, синтетические аналоги простациклина или антагонисты рецепторов эндотелина) и антикоагулянты.

♦ Нифедипин. До назначения длительной терапии лёгочной гипертензии нифедипином необходимо проведение катетеризации правого желудочка с тест-пробой (измерение давления в лёгочной артерии до и после однократного приёма нифедипина), так как нифедипин вызывает снижение давления в лёгочной артерии только у 25% больных и не влияет на резистентность лёгочных сосудов у остальных больных. Блокаторы кальциевых каналов не оказывают влияния на выживаемость больных.

♦ Варфарин. Длительный приём препарата улучшает выживаемость больных с первичной лёгочной гипертен-зией. Суточная доза определяется величиной MHO, которую следует удерживать в пределах 2—3.

♦ Илопрост и эпопростенол (в РФ не зарегистрирован) — синтетические аналоги простациклина, применяются для инфузионной терапии, эффективно снижают давление в лёгочной артерии. Разработаны также препараты простациклина для подкожного и ингаляционного введения.

♦ Бозентан (в РФ не зарегистрирован) — начальная доза препарата составляет 62,5 мг/сут, которая через 1 мес повышается до 125 мг/сут. Ежедневный приём 125 мг препарата в течение 12 нед приводит к существенному снижению давления в лёгочной артерии, повышению толерантности к физическим нагрузкам. Длительный приём препарата приводит к улучшению выживаемости больных.

♦ Силденафил снижает резистентность лёгочных сосудов, улучшает вентиляционно-перфузионное соотношение, повышает оксигенацию артериальной крови. Гемодинамические эффекты препарата в дозе 50 мг в день сопоставимы с аналогичными эффектами эпопростенола.

Поражение почек
Адекватный контроль АД занимает основное место в лечении склеродермического почечного криза. Агрессивное лечение артериальной гипертензии может стабилизировать или даже улучшить функцию почек при своевременном начале терапии, до развития необратимых изменений почечных сосудов.

Препаратами выбора являются:
• Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл и др.). Дозу Л С подбирают таким образом, чтобы сохранять диастолическое давление на уровне 85-90 мм рт.ст. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) также могут улучшить исход нормотензивного склеродермического почечного криза. Следует избегать чрезмерного снижения АД и гиповолемии, которые могут привести к снижению почечной перфузии и острому некрозу канальцев. Эффективность антагонистов рецепторов ангиотензина-Н в лечении острого почечного криза не доказана.

• При недостаточном гипотензивном эффекте монотерапии ингибиторами АПФ к лечению могут быть добавлены блокаторы кальциевых каналов (нифедипин).

Приблизительно у 20 — 50% больных, несмотря на лечение ингибиторами АПФ, развивается почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа.

Поражение сердца
Проявлениями первичного склеродермического поражения сердца (т.е. поражений, которые не являются следствием системной или лёгочной гипертензии) могут быть перикардит, аритмия, миокардит, фиброз миокарда.

• Лечение перикардита проводится при клинически манифестных формах и включает применение НПВП и ГК (15 — 30 мг/сут). При значительном выпоте проводят перикардиоцентез или перикардиотомию.

• Миокардит обычно наблюдается у больных с воспалительным поражением скелетных мышц; лечение ГК часто приводит к увеличению фракции выброса левого желудочка.

• Нарушение ритма обычно не требует лечения. При выраженных аритмиях (групповые и политопные экстрасистолы, желудочковая тахикардия и др.) препаратом выбора является амиодарон. Приём (в-адреноблокаторов может усилить проявления феномена Рейно.

• ССД и беременность. У большинства больных ССД в анамнезе имеется одна и более беременностей и родов.

Лимитированная форма и хроническое течение ССД не являются противопоказанием для беременности. Однако во время беременности может развиться органная патология, что требует регулярного обследования.

Противопоказания к беременности: диффузная форма ССД, выраженные нарушения функций внутренних органов (сердца, лёгких и почек). В случаях выявления ССД во время беременности необходим тщательный мониторинг функций почек и сердца.

Ведение больных ССД

Все больные ССД подлежат диспансерному наблюдению с целью оценки текущей активности болезни, своевременного выявления органной патологии и, при показаниях, коррекции терапии. Врачебный осмотр осуществляется каждые 3—6 мес в зависимости от течения болезни, наличия и выраженности висцеральных поражений. Одновременно с этим проводятся общие и биохимические анализы крови и мочи.

При повторных визитах к врачу необходимо проводить активный расспрос больного с целью оценки динамики феномена Рейно, усиления проявлений пищеводного рефлюкса, одышки, аритмии сердца и др. При осмотре больного следует обращать внимание на распространённость и выраженность уплотнения кожи, базальной крепитации лёгких, на повышение АД, наличие дигитальных язв и отёков.

Рекомендуются исследование функции внешнего дыхания и эхокардиография. У больных, принимающих варфарин, следует контролировать протромбиновый индекс и MHO, а при лечении циклофосфаном — исследовать общие анализы крови и мочи раз в 1—3 месяца.

Прогноз

Прогноз при ССД неблагоприятный и в значительной степени зависит от клинической формы и течения заболевания. По результатам мета-анализа 11 исследований выживаемости 2000 больных ССД 5-летняя выживаемость колеблется от 34 до 73% и в среднем составляет 68%. Риск смерти при ССД в 4,7 раза выше, чем в популяции.

Предикторами неблагоприятного прогноза являются:
❖ диффузная форма
❖ возраст начала болезни старше 45 лет
❖ мужской пол
❖ фиброз лёгких, лёгочная гипертензия, аритмия, поражение почек в первые 3 года болезни
❖ анемия, высокая СОЭ, протеинурия в начале болезни.

Насонов Е.Л.

medbe.ru

Системная склеродермия сквозь призму новых диагностических критериев.

Понятие о системной склеродермии (ССД)

Системная склеродермия, или прогрессирующий системный склероз (М34.0), – хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся генерализованной микроангиопатией, иммунной дисрегуляцией и активацией процессов фиброзообразования. Начальным звеном патогенеза считают васкулопатию – спастическое повышение сосудистого тонуса и повреждение эндотелия. В результате развивается хроническая ишемия окружающих тканей, инициирующая избыточное отложение коллагена и других компонентов экстрацеллюлярного матрикса в коже и внутренних органах.

Диагностические критерии АКР 1980г

Большой критерий – это проксимальная склеродерма, т. е. уплотнение и утолщение, наблюдающиеся проксимально по отношению к пястно-фаланговым и плюснефаланговым суставам.

Малые критерии – склеродактилия, ишемические дигитальные рубчики и двусторонний базальный легочный фиброз.

Долгожданность новых диагностических критериев для раннего определения системной склеродермии..

Имеется прямая связь между прогнозом и сроками установления диагноза ССД и/или органных поражений. Нередко ССД диагностируется на стадии выраженных клинических проявлений, когда изменения в органах приобрели необратимый характер и терапия неэффективна. Так, по данным канадского регистра, диагноз ССД был установлен в среднем через 6 лет после развития синдрома Рейно и через 2,7 года после появления первых ≪не-Рейно≫ симптомов

Новые классификационные критерии (АКР 2013).

Параметры (Items) Варианты признаков (Subitems)          Баллы
Утолщение кожи обеих рук
выше пястно-фаланговых суставов 9
Утолщение кожи пальцев (только больший счет) Отек пальцев 2
Все пальцы дистальнее 4
пястно-фаланговых суставов
Дигитальная ишемия (только больший счет) Язвочки 2
Рубчики 3
Телеангиоэктазии
Капилляроскопические изменения 2
ЛАГ и/или интерстициальное поражение легких 2
Феномен Рейно 2
Специфичные аутоантитела (анти-Scl-70, АЦА, к РНК-полимеразе III) 3

 

Алгоритм ранней диагностики ССД

1-й этап: подозрение на ССД    

Больные с предполагаемым диагнозом системного склероза имеют:

– феномен Рейно

– отек кистей/склеродактилию

– позитивны по АНФ

2-й этап: диагностика     

Осмотр пациента ревматологом:

– капилляроскопия

– выявление Scl-70, АЦА

Если негативны:

Дифференциальная диагностика

Осмотр другим специалистом

Если позитивен хотя бы один признак, устанавливается диагноз ранней склеродермии. Назначается обследование: КТ грудной клетки, функциональные легочные тесты, манометрия пищевода, ЭКГ и ЭхоКГ

Патологии нет – наблюдение                                                   Патология есть – лечение согласно клиническим рекомендациям

Все многообразие клинических вариантов ССД сведено к нескольким основным формам:

  1. Диффузная склеродермия.
  2. Лимитированная склеродермия, включая так называемый CREST-синдром (кальциноз, феномен Рейно, гипотония пищевода, склеродактилия, телеангиэктазии).
  3. Склеродермия без склеродермы (поражение только висцеральных органов) – редкая форма болезни, которая диагностируется примерно в 2% случаев.
  4. Перекрестные формы, когда ССД сочетается с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, воспалительными миопатиями и др. Таким образом, распространенный за рубежом термин ≪Overlaр-синдром≫ означает сочетание у больного нозологически самостоятельных заболеваний, удовлетворяющих существующим критериям их диагноза.

Ранняя склеродермия

По мнению авторов, диагноз ≪пресклеродермы≫ правомочен, если у больного имеется феномен Рейно (при осмотре или по медицинским документам) и плюс как минимум один из двух признаков:

1) капилляроскопические изменения, характерные для ССД, и/или

2) аутоантитела, специфичные для склеродермии.

Диагностика: капилляроскопия

Еще в 1977 г. было показано, что капилляроскопия ногтевого ложа – полезный неинвазивный метод визуализации микроангиопатических процессов при ССД . Оказалось, что при ССД капилляроскопическая картина имеет своеобразный и типичный вид. Для ≪склеродермического≫ типа характерны появление расширенных капилляров и уменьшение их числа .

Более того, описанный ≪склеродермический≫ профиль капилляроскопии у больных с феноменом Рейно имеет прогностическое значение в плане эволюции в системный склероз.

Диагностика: антитела

К специфичным для ССД относят антитела к топоизомеразе I (Scl-70), антицентромерные (АЦА), антитела к РНК-полимеразе III, Th/To, U11/U12РНП, U1РНП, U3РНП, PM-Scl (PM/Scl-100, PM/Scl-75, hRrp4p), к гистону и др. Как правило, у конкретного больного ССД обнаруживается только один тип антител, который не меняется на протяжении болезни.

Рекомендации EULAR по лечению ССД:

I. Склеродермическая васкулопатия (синдром Рейно, дигитальные язвы).

  1. Нифедипин и внутривенный илопрост уменьшают частоту и выраженность синдрома Рейно при ССД.
  2. Внутривенные простаноиды (илопрост) должны быть использованы для лечения активных язв у пациентов с ССД.

Внутривенное введение илопроста (0,5—2 нг/кг в мин в течение 3—5 дней) достоверно уменьшало количество дигитальных язв по сравнению с плацебо и улучшало их заживление.

  1. Бозентан может быть использован для профилактики развития новых дигитальных язв у пациентов с ССД.

Два обстоятельства ограничивают использование бозентана для лечения дигитальных язв: гепатотоксичность и тератогенность. При приеме бозентана противопоказана гормональная контрацепция из-за увеличения риска побочных эффектов вследствие конкурентного воздействия на систему цитохрома Р450.

II. ЛАГ, ассоциированная с ССД.

Бозентан должен быть использован для лечения ЛАГ у пациентов с ССД.    

Ситаксентан также может быть использован для лечения ЛАГ, ассоциированной с ССД.

Силденафил может применяться для лечения ЛАГ, ассоциированной с ССД.

Внутривенное введение эпопростенола может быть использовано при тяжелой ЛАГ, ассоциированной с ССД. Внезапная отмена препарата может быть жизнеугрожающей.

III. Кожные проявления.

Метотрексат может быть использован для лечения поражения кожи у пациентов с ранней ССД.

В 2 РКИ показано, что метотрексат уменьшает кожный счет у больных с ранней диффузной ССД, не влияя при этом на другие симптомы и выживаемость пациентов.

IV. Интерстициальные заболевания легких, ассоциируемые с ССД.

ЦФ может быть рекомендован для лечения интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), обусловленного ССД.

Нет общепринятых рекомендаций, касающихся дозы и длительности терапии ЦФ. Основываясь на мнении экспертов и собственном опыте, можно сказать, что они зависят от индивидуальной переносимости и потенциального риска развития побочных эффектов.

V. Склеродермический почечный кризис.

Ингибиторы АПФ должны использоваться для лечения СПК.

Проспективный анализ 108 случаев СПК (≪склеродермической почки≫ в отечественном варианте), при котором применяли каптоприл или эналаприл, показал существенное улучшение годичной (76% против 15%) и 5-летней (66% против 10%) выживаемости.

Применение ГК ассоциируется с риском развития СПК.

Применение ГК у больных ССД требует постоянного мониторинга АД и функции почек. Анализ ≪случай-контроль≫ у 544 больных ССД показал, что 36% пациентов с СПК принимали преднизолон в дозе 15 мг/сут или более в течение 6 мес до начала развития СПК по сравнению с 12% в контроле (OР4,4; ДИ 2,1 — 9,4, p<0,001).

VI. Поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Ингибиторы протонной помпы должны применяться при желудочно-пищеводном рефлюксе, язвах и стриктурах пищевода, обусловленных ССД.

Прокинетики должны быть назначены больным ССД с нарушением моторики ЖКТ.

Мальабсорбция, обусловленная бактериальным ростом, требует проведения антибиотикотерапии.

Поскольку отсутствуют убедительные доказательства эффективности Д-пенициламина при каких-либо проявлениях ССД (в том числе по результатам рандомизированных исследований), эксперты не сочли логичным включить его в эти рекомендации. По той же причине не рекомендуется применение низких доз ГК у пациентов без поражения легких.

Провал в поисках новых препаратов для лечения ССД…

1) Многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование моноклонального рекомбинантного антитела против трансформирующего ростового  фактора бета в лечении системной склеродермии завершилось в фазе  I/II, исследуемый препарат CAT-192 в дозе 10 мг/кг не показало никакой эффективности.

2) Исследование по применению хлорамбуцила не показало эффективности.

3) Исследование по иматинибу 400мг/д на протяжении 6 месяцев не показало эффективности в лечении фиброза при диффузной склеродермии.

4) Другое исследование по иматинибу завершилось преждевременнно из-за побочных действий и непереносимости.

5) Исследование по препарату Потаба, по препарату Релаксин не показало эффективности.

6) Исследование по комбинированному приему силденафила и исследуемому препарату Riociguat (BAY63-2521) завершилось преждевременно в связи с 3 летальными случаями из 12 участников в группе препарата.

 

Источники:

  1. Новые классификационные критерии системной склеродермии (лекция), Л.П. Ананьева, 2013
  2. Avouac J, Fransen J, Walker UA et al. Preliminary criteria for the very early diagnosis of systemic sclerosis: results of Delphi Consensus Study from EULAR Scleroderma Trails and Research Group. Ann Rheum Dis. 2011;70(3):476–81. DOI:1136/ard.2010.136929. Epub 2010 Nov 15.
  3. Recombinant human anti-transforming growth factor beta1 antibody therapy in systemic sclerosis: a multicenter, randomized, placebo-controlled phase I/II trial of CAT-192. Denton CP1, Merkel PA, Furst DE, Khanna D, Emery P, Hsu VM, Silliman N, Streisand J, Powell J, Akesson A, Coppock J, Hoogen Fv, Herrick A, Mayes MD, Veale D, Haas J, Ledbetter S, Korn JH, Black CM, Seibold JR; Cat-192 Study Group; Scleroderma Clinical Trials Consortium. Arthritis Rheum. 2007 Jan;56(1):323-33.
  4. Imatinib mesylate in scleroderma-associated diffuse skin fibrosis: a phase II multicentre randomized double-blinded controlled trial. Prey S1, Ezzedine K, Doussau A, Grandoulier AS, Barcat D, Chatelus E, Diot E, Durant C, Hachulla E, de Korwin-Krokowski JD, Kostrzewa E, Quemeneur T, Paul C, Schaeverbeke T, Seneschal J, Solanilla A, Sparsa A, Bouchet S, Lepreux S, Mahon FX, Chene G, Taïeb A. Br J Dermatol. 2012 Nov;167(5):1138-44. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.11186.x. Epub 2012 Oct 5.
  5. Proof of Concept Trial of Gleevec (Imatinib) in Active Diffuse SclerodermaSponsor:Lawson Health Research Institute Collaborator: Novartis Pharmaceuticals, 2012
  6. Evaluation of the Pharmacodynamic Effect of the Combination of Sildenafil and Riociguat on Blood Pressure and Other Safety Parameters. (PATENT PLUS) Sponsor: Bayer Information provided by (Responsible Party): Bayer, 2014

Мирослава Кулик

Врач-терапевт, ревматолог

 

rheumo.com

— ГБУ «КОКБ» Курганская областная клиническая больница — Официальный сайт

20 тысяч пациентов

ежегодно доверяют нам заботу о своем здоровье и проходят лечение в стационаре

10 тысяч операций

ежегодно выполняется в КОКБ, многие из которых уникальны

600 пациентов в день

обращаются в областную консультативную поликлинику, прием
проводится по 25 специальностям

1275 сотрудников

сегодня работает в КОКБ, в том числе 189 врачей и 558 средних медицинских работников

6 докторов
медицинских наук

18 кандидатов медицинских наук, 8 заслуженных врачей РФ трудятся сегодня к КОКБ

72% врачей

имеют высшую и первую категорию

6 корпусов

больничный городок состоит из 6 корпусов, хозяйственных служб

19 специализированных
отделений

в состав больницы входят 19 отделений на 520 коек

4 сертифицированные
лаборатории

Все виды анализов с использованием современного оборудования

1713 электронных
листков нетрудоспособности

выдано с начала 2018 года

7 врачей

ГБУ «КОКБ» в 2018 году удостоились награды «Лучший врач года»

24 врача

ГБУ «КОКБ» являются главными внештатными специалистами Департамента здравоохранения Курганской области

kokb45.ru

Системная склеродермия. Эпидемиология, варианты течения

Системная склеродермия — аутоиммунное заболевание соединительной ткани, основные клинические признаки которого обусловлены распространёнными нарушениями микроциркуляции, фиброзом кожи и внутренних органов.

Системная склеродермия — важнейший представитель склеродермической группы болезней, к которым также относятся ограниченная (очаговая) склеродермия, диффузный эозинофильный фасциит, склередема Бушке, мультифокаль-ный фиброз, индуцированные формы склеродермии и псевдосклеродермические синдромы.
МКБ-10: М34 Системный склероз; М34.0 Прогрессирующий системный склероз; М34.1 Синдром CREST; М34.2 Системный склероз, вызванный лекарственными средствами и химическими соединениями; М34.8 Другие формы системного склероза.

Аббревиатуры: ССД — системная склеродермия; ИЗЛ — интерстициальное заболевание лёгких.

Эпидемиология

• Распространённость ССД различается между отдельными географическими зонами и этническими группами, в том числе проживающими в одном регионе.
• Первичная заболеваемость колеблется от 3,7 до 19,0 на 1 млн населения в год.
• ССД чаще встречается у женщин (соотношение 5—7 к 1) в возрасте 30— 60 лет.

Профилактика не проводится. Скрининг не проводится.

Классификация

В зависимости от распространённости поражения кожи (индурация) и основного симптомокомплекса выделяют несколько клинических форм.

Клинические формы

• Диффузная форма
♦ Генерализованное поражение кожи конечностей, лица и туловища в течение года; синдром Рейно появляется одновременно или после поражения кожи.
♦ Раннее развитие висцеральной патологии (интерстициального поражения лёгких, поражения ЖКТ, миокарда, почек).
♦ Значительная редукция капилляров ногтевого ложа с формированием аваскулярных участков (по данным капилляроскопии ногтевого ложа).
♦ Выявление AT к топоизомеразе-1 (Scl-70).

• Лимитированная форма
♦ Длительный период изолированного феномена Рейно.
♦ Поражение кожи ограничено областью лица и кистей/стоп.
♦ Позднее развитие лёгочной гипертензии, поражение ЖКТ, телангиэктазии, кальциноз (CREST-синдром: аббревиатура от Calcinosis, Raynaud phenomenon, Esophageal dismotility, Sclerodactyly, Telangiectasia).
♦ Выявление антицентромерных AT
♦ Расширение капилляров ногтевого ложа без выраженных аваскулярных участков.

• Склеродермия без склеродермы Для склеродермии без склеродермы (scleroderma sine scleroderma) характерно:
♦ Нет уплотнения кожи.
♦ Феномен Рейно.
♦ Признаки лёгочного фиброза, острой склеродермической почки, поражения сердца и ЖКТ.
♦ Выявление антинуклеарных AT (Scl-70, АСА, нуклеолярных).

• Перекрёстные формы. Для перекрестных форм (overlap-syndromes) характерно сочетание клинических признаков ССД и одного или нескольких системных заболеваний соединительной ткани.

• Ювенильная склеродермия
♦ Начало болезни до 16 лет.
♦ Поражение кожи нередко по типу очаговой или линейной (гемиформа) склеродермии.
♦ Склонность к образованию контрактур. Возможны аномалии развития конечностей.
♦ Умеренная висцеральная патология (выявляется главным образом при инструментальном исследовании).

• Пресклеродермия. Выделяют также так называемую пресклеродермию, к ней относят больных с изолированным феноменом Рейно в сочетании с капилляроскопическими изменениями или иммунологическими нарушениями, характерными для ССД.

Варианты течения и стадии развития

В отечественную классификацию (Н.Г. Гусева, 1975) включены также варианты течения и стадии развития ССД.

• Варианты течения
♦ Острое, быстропрогрессирующее течение характеризуется развитием генерализованного фиброза кожи (диффузная форма) и внутренних органов (сердца, лёгких, почек) в первые 2 года от начала заболевания; ранее нередко заканчивалось летальным исходом; современная адекватная терапия улучшила прогноз этой категории больных.

♦ При подостром, умеренно прогрессирующем течении клинически и лабораторно отмечается преобладание признаков иммунного воспаления (плотный отёк кожи, артрит, миозит), нередки overlap-синдромы.

♦ Хроническое, медленно прогрессирующее течение отличается преобладанием сосудистой патологии: в начале заболевания — многолетний синдром Рейно с постепенным развитием умеренных кожных изменений (лимитированная форма), нарастанием сосудистых ишемических расстройств, висцеральной патологии (поражение ЖКТ, лёгочная гипертензия). Прогностические различия вариантов течения иллюстрирует 5- и 10-летняя выживаемость, которая при остром течении составляет 4 и 0%, при подостром 75 и 61%, а при хроническом — 88 и 84% соответственно. В настоящее время при более ранней диагностике и современной терапии прогноз больных ССД улучшился, но различия в дебюте, основных клинических проявлениях и эволюции сохраняются.

• Стадии ССД
I — начальная, когда выявляются 1—3 локализации болезни.
II — стадия генерализации, отражающая системный, полисиндромный характер процесса.
III — поздняя (терминальная), когда имеется уже недостаточность одного или более органов (сердца, лёгких, почек).

Все 3 параметра классификации ССД рекомендуется использовать при постановке диагноза, определении прогноза и выборе адекватной терапии.

Диагноз

Диагноз ССД основывается главным образом на характерных клинических проявлениях заболевания. Клиническая картина ССД полиморфна и широко варьирует в зависимости от характера течения, клинической формы и преобладающей патологии.

Клинические проявления

Конституциональные симптомы — слабость, утомляемость, потеря веса, субфебрильная лихорадка и др. наблюдаются в дебюте болезни (в основном у больных диффузной формой) и представляют диагностические затруднения до появления характерных кожных и висцеральных признаков ССД.

Поражение сосудов

• Феномен Рейно — симметричный пароксизмальный спазм дигитальных артерий, кожных артериол и артериовенозных шунтов, индуцированный холодом или эмоциональным стрессом, характеризуется последовательным изменением окраски кожи пальцев (поведение, цианоз, покраснение). Вазоспазм часто сопровождается онемением пальцев и болью. У многих больных ССД атаки Рейно имеют пролонгированный характер вследствие структурных изменений сосудов и перманентно сниженного кровотока.

• Телангиэктазии — расширенные капилляры и венулы с характерной локализацией на пальцах кистей, ладонях и лице, в том числе на губах, являются поздним признаком болезни.

Поражение кожи

• Уплотнение кожи (склеродерма) -всегда начинается с пальцев кистей (склеродактилия). Выраженность уплотнения кожи оценивается пальпаторно по 4-балльной системе: 0 — уплотнения нет; 1 — незначительное уплотнение; 2 — умеренное уплотнение; 3 — выраженное уплотнение (невозможно собрать в складку). Для объективизации поражения кожи определяется кожный счёт, который представляет сумму балльной оценки выраженности уплотнения кожи в 17 анатомических областях: на лице, груди, животе и на симметричных отделах конечностей — пальцах, кистях, предплечьях, плечах, бёдрах, голенях и стопах.

При ССД отмечается стадийность поражения кожи: отёк, индурация, атрофия. Выраженность уплотнения кожи различается между отдельными больными и достигает максимума в первые 3-4 года болезни. Кожный счёт коррелирует с висцеральной патологией и является одним из предикторов неблагоприятного исхода ССД.

• Симптом «кисета» — уменьшение ротовой апертуры, истончение красной каймы губ, вокруг которых формируются радиальные складки.

• Дигитальные язвы — характерный признак ССД (включён в классификационные критерии), развивается на дистальных фалангах пальцев кистей; могут быть резко болезненными, отличаются торпидностью к лечению и рецидивирующим течением.

• Язвенные поражения кожи наблюдаются и на участках, подвергающихся механическим воздействиям, — над локтевыми и коленными суставами, в области лодыжек и пяток.

• Сухая гангрена — некроз кожи и подкожных мягких тканей начинается с дистальных фаланг пальцев и может распространяться на средние фаланги с последующей демаркацией и самоампутацией.

• Гиперпигментация — ограниченная или диффузная, с участками гипо- или депигментации («соль с перцем»).
•Дигитальные рубчики — точечные участки атрофии кожи дистальных фаланг пальцев кистей («крысиный укус»).
• Вследствие атрофии волосяных фолликулов, потовых и сальных желёз, кожа в местах уплотнения становится сухой и шершавой, исчезает волосяной покров.

• Кальцинаты — небольших размеров подкожные отложения солей кальция, обычно появляются на пальцах кистей и на участках, часто подвергающихся травмам. Кальцинаты могут вскрываться с выделением творожистой массы.

Поражение слизистых оболочек: характерным признаком ССД является утолщение и укорочение уздечки языка.

Поражение суставов и костей

• Полиартралгии и утренняя скованность являются частым проявлением ССД, особенно на ранних стадиях болезни.
• Артриты нехарактерны для ССД, в то же время у 20% больных выявляется эрозивная артропатия.
• Акроостеолиз — резорбция концевых отделов дистальных фаланг кистей вследствие длительной ишемии, проявляется укорочением и деформацией пальцев. В некоторых случаях наблюдается рассасывание дистального отдела лучевых костей и отростков нижней челюсти.

• Симптом трения сухожилий — крепитация, определяемая пальпаторно у больных диффузной формой ССД при активных сгибательных и разгибательных движениях пальцев и кистей; является предиктором последующего диффузного поражения кожи.

• Сгибательные контрактуры, преимущественно суставов кистей, являются следствием локального уплотнения кожи с вовлечением сухожилий и их оболочек. Встречаются чаще у больных с диффузной формой ССД, при которой могут выявляться контрактуры и крупных суставов конечностей. Усиление контрактур ассоциируется с активностью и прогрессирующим течением заболевания.

Поражение мышц

• Вовлечение мышц проявляется двумя различными формами миопатии:
♦ Невоспалительная непрогрессирующая фиброзная миопатия — является более частой формой поражения мышц при ССД, характеризуется незначительной слабостью проксимальных групп мышц и минимальным повышением уровня КФК.
♦ Воспалительная миопатия — проявляется миалгиями, проксимальной мышечной слабостью, значительным (в 2 и более раза) повышением КФК, воспалительными изменениями ЭМГ и биоптатов.

• При диффузной форме ССД может развиваться атрофия мышц, связанная с нарушением подвижности и контрактурами.

Поражение желудочно-кишечного тракта

• Гипотония пищевода — наиболее частая форма поражения пищевода и ЖКТ в целом; проявляется дисфагией, чувством кома за грудиной после еды, стойкой изжогой, усиливающейся в горизонтальном положении.
• Стриктура — сужение просвета нижней трети пищевода, вследствие чего становится невозможным приём твердой пищи. Формирование стриктур приводит к значительному уменьшению выраженности изжоги.

• Эрозии и язвы пищевода появляются вследствие гастроэзофагеального рефлюкса, сопровождаются выраженной изжогой и болью за грудиной.
• Гипотония желудка — боль в эпигастрии и быстро наступающее чувство насыщения вследствие нарушения эвакуации содержимого желудка.

• Желудочное кровотечение — редкое, но серьёзное осложнение, может появиться при множественных телангиэктазиях слизистой желудка.
• Синдром мальабсорбции — проявляется метеоризмом, стеатореей, чередованием запоров и диареи, потерей веса.

• Интестинальная псевдообструкция — редкое осложнение, проявляется симптоматикой паралитического илеуса.
• Поражение толстой кишки приводит к запорам (менее 2 спонтанных дефекаций в неделю) и недержанию кала; встречается с такой же частотой, как и гипотония пищевода.

Насонов Е.Л.

medbe.ru

Федеральные клинические рекомендации по дерматовенерологии 2015

ным маслом или гелем) и проводят озвучивание с частотой колебаний 880 кГц, интенсивностью 0,5—1,2Вт/см2, экспозицией3—10минут на поле по лабильной методике в непрерывном режиме;

■■электрофорез гиалуронидазы — 64 УЕ гиалуронидазы растворяют в 30 мл дистиллированной воды, для подкисления среды до pH 5,2 добавляют 4—6капель 0,1 н. раствора хлористоводородной кислоты, вводят в очаги склеродер-

мии при силе тока не более 0,05 мА/см2, экспозиции12—20минут. Процедуры ультрафонофореза или электрофореза гиалуронидазы прово-

дят ежедневно или через день, на курс назначают 8—12процедур. Возможно проведение2—3повторных курсов с интервалом3—4месяца.

4. Пеницилламин (C)

В нескольких исследованиях установлен положительный эффект при лечении больных локализованной склеродермией пеницилламином [15—17].Однако имеются данные и об отсутствиикакого-либоулучшения кожного процесса при использовании данного препарата [18]:

■■пеницилламин 125—500мг перорально ежедневно или через день в течение6—12месяцев и более.

Учитывая довольно большое количество побочных эффектов и возможность токсического действия даже при лечении низкими дозами, пеницилламин в последние годы назначают реже, в основном в случаях отсутствия эффекта от других терапевтических средств.

5. Пенициллин (С)

В клинической практике пенициллин применяется для лечения локализованной склеродермии в течение нескольких десятилетий, хотя публикации по эффективности его применения немногочисленны [19, 20]:

■■бензилпенициллина натриевая соль 300 000—500000 ЕД3—4раза в сутки или 1 млн ЕД 2 раза в сутки внутримышечно, на курс15—40млн — 4 месяца.

Примечание. В инструкции по медицинскому применению пенициллина локализованная склеродермия не включена в показания к медицинскому применению препарата.

6. Вазоактивные препараты (D)

Имеются данные об эффективности применения в комплексном лечении больных локализованной склеродермией вазоактивных препаратов [21, 22]:

■■пентоксифиллин 100—200мг перорально 3 раза в сутки или 400 мг перорально1—2раза в сутки в течение4—6недель, или

■■ксантинола никотинат 75—150мг перорально2—3раза в сутки в течение4—6недель, или

■■ксантинола никотинат, раствор для инъекций 15% (300 мг) 2 мл внутримышечно 1 раз в сутки ежедневно, на курс 15—20инъекций.

Терапию вазоактивными препаратами рекомендуется проводить повтор-

ными курсами с интервалом 3—4месяца, всего2—3курса в год.

studfiles.net

Системная склеродермия. Классификация, этиология, патогенез

Системная склеродермия (ССД) — системное заболевание соединительной ткани, характеризующееся воспалением и прогрессирующим фиброзом кожи и висцеральных органов.

ССД является важнейшим представителем так называемой «склеродермической» группы болезней, к которым также относятся перекрестные синдромы ССД и других системных заболеваний соединительной ткани (СЗСТ), ограниченные формы склеродермии, диффузный эозинофильный фасциит, склеродермия Бушке, мультифокальный фиброз, индуцированные формы склеродермии и псевдослеродермические заболевания и синдромы.

Эпидемиология

Частота ССД колеблется от 0,6 до 19,0 на 1 млн. населения в год Заболевание чаще встречается у женщин (соотношение 3:1) в возрасте 30—60 лет.

Классификация

Выделяют следующие основные формы ССД:
■ Пресклеродермия.
■ Диффузная кожная склеродермия.
■ Лимитированная кожная склеродермия.
■ Склеродермия без склеродермы.
■ Перекрестный синдром.

Этиология

В этиологии заболевания могут иметь значение:
■ вирусы,
■ токсины,
■ факторы окружающей среды (длительный контакт с поливинилхлоридом, кремниевой пылью),
■ ЛС (блеомицин, L-триптофан) и продукты питания («испанское токсическое масло»).

Патогенез

В основе патогенеза ССД лежит нарушение процесса взаимодействия различных клеток (эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудистой стенки, фибробласты, Т и В лимфоциты, моноциты, макрофаги, тучные клетки, эозинофиты) друг с другом и с компонентами соединительнотканного матрикса.

Основные этапы патогенеза:


■ Активация/повреждение сосудистого эндотелия
■ Инфильтрация пораженной кожи активированными (зкспрессирующими DR антиген) Т-лимфоцитами.
■ Синтезцитокинов(ИЛ-1,ИЛ-4,ИЛ-6идр.)
■ Пролиферация фибробластов и синтез коллагена типа I и III
■ Высвобождение из тромбоцитов тромбоцитарного фактора роста и трансформирующего фактора роста — в
■ Селекция популяции фибробластов, устойчивых к апоптозу и функционирующих в автономном режиме максимальной синтетической активности.
■ Активация тучных клеток, синтезирующих триптазу (активирует трансформирующий фактор роста-бега), выделение гистамина (стимулирует пролиферацию фибробластов и синтез компонентов матрикса) и эозинофильного катионного белка.

Не исключено, что в некоторых случаях развитие ССД является своеобразным проявлением хронической реакции трансплантата против хозяина, что подтверждается:
■ развитием «склеродермоподобных» проявлений у некоторых пациентов после пересадки костного мозга,
■ длительная персистенция после рождения ребенка в организме женщин, у которых в последующем развивалась ССД, клеток плода («фетальный микрохимеризм»).

Развитие феномена Рейно определяется сложным иммунологически обусловленным взаимодействием:
■ эндотелиальных медиаторов (оксид азота, эндотелин-1, проста гландины),
■ тромбоцитарных медиаторов (серотонин, бета -тромбоглобулин),
■ нейропептидов (пептид, связанный с геном кальцитонина; вазоактивный интестинальный полипептид).

Ю.Б. Белоусов

medbe.ru

Системная склеродермия. Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Для диагностики ССД применяют критерии Американской ревматологической ассоциации (1980), которые позволяют исключить пациентов с локальными формами склеродермии, эозинофильным фасции-том, и различными типами псевдосклеродермы:

А. «Большие» критерии
Проксимальная склеродерма — симметричное утолщение, уплотнение и индурация кожи пальцев проксимально от пястно-фаланговых и плюстнефаланговых суставов. Изменения могут локализоваться на лице, шее, грудной клетке и

Б. «Малые» критерии
1. Склеродактилия — перечисленные выше изменения, локализованные на пальцах
2. Рубцы на кончиках пальцев или потеря вещества подушек пальцев
3. Двухсторонний базальный легочный фиброз — при стандартном рентгенологическом  исследовании определяются

Двухсторонние сетчатые или линейнонодулярные тени, наиболее выраженные в базальных участках легких, или проявления по типу «сотового легкого» (изменения не должны быть связаны с первичным поражением легких). При наличии одного большого или двух малых критериев чувствительность составляет 97%, а специфичность 98%.

При лабораторном исследовании может наблюдаться:
■ гипохромная анемия,
■ умеренное повышение СОЭ,
■ лейкоцитоз или лейкопения,
■ при поражении почек — микрогематурия, протеинурия, цилиндрурия, лейкоцитурия.

При иммунологическом исследовании:
■ РФ — обнаруживается главным образом у пациентов с синдромом Шегрена;
■ АНФ — выявляют в 80% случаев.
■ «слеродермические» аутоантитела.

Антитела Scl 70 чаще выявляются при диффузной, форме ССД, обнаружение антител Scl-70 у пациентов с изолированным феноменом Рейно коррелирует с последующим развитием ССД. Антитела к центромера обнаруживают у 20% пациентов ССД, большинство из которых Имеют признаки CREST-синдрома, рассматривают в качестве прогностического  маркера развития ССД.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальную диагностику ССД проводят с другими СЗСТ и заболеваниями склеродермической группы. Подавляющее большинство заболеваний «склеродермической» группы отличаются от ССД в первую очередь отсутствием феномена Рейно (а также других сосудистых и висцеральных проявлений).

Выделяют 2 основные формы феномена Гейно — первичный и вторичный.

Наличие вторичного феномена Рейно диктует необходимость проводить дифференциальную диагностику ССД с другими СЗСТ (в % указана частота встречаемости вторичного феномена Рейно):
■ СКВ — 20—40% случаев, нередко в сочетании с АФС и синдромом Шегрена,
■ первичный синдром Шегрена — до 80%
■ антисинтетазный синдром в рамках ПМ/ ДМ — 20—30%,
■ смешанные заболевания соединительной ткани (перекрестный синдром с клиническими признаками СКВ, ССД и ПМ) — более 80%. Однако в настоящее время существование смешанного заболевания соединительной ткани подвергается сомнению, предполагают, что это заболевание является вариантом дебюта лимитированной формы ССД,
■ РА —около 5%,
■ болезни сосудов (облитерирующий тромбангиит. артерит Такаясу, атеросклероз),
■ заболевания, сопровождающиеся повышением вязкости крови (криоглобулинемия, полицитемия, макроглобулинемия Вальденстрёма),
■ туннельные синдромы,
■ эндокринная патология,
■ последствия лечения некоторыми ЛС (бета-адреноблокаторы, блеомицин, винбластин, клофелин, эрготамин и др.). При отсутствии вышеперечисленных заболеваний и факторов феномен Рейно рассматривают как первичный (встречается у 4—15% населения, преимущественно женщин). Первичный феномен Рейно отличается от вторичного:
■ более ранним возрастом дебюта болезни;
■ более высокой частотой приступов (провоцируются охлаждением и эмоциональным стрессом),
■ более мягким течением без признаков развития стойкой дигитальной ишемии и трофических нарушений,
■ отсутствием изменений при капилляроскопии, АНФ и «склеродермических» антител

Клинические рекомендации

Основные направления фармакотерапии при ССД:
■ профилактика и лечение сосудистых осложнений
■ подавление прогрессирования фиброза
■ воздействие на иммуновоспалителъные механизмы ССД,
■ профилактика и лечение поражения внутренних органов.

Ю.Б. Белоусов

medbe.ru

Leave a Reply

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *